高苯丙氨酸血症家系PAH和PTS基因突变研究

目的 检测湖北省地区26例中国人高苯丙氨酸血症家系基因突变,研究其基因型、表型和遗传学特征。方法 采集2018年3月至2020年12月在武汉儿童医院就诊的26例HPA患儿和父母静脉血样本,并收集其临床资料,提取DNA,应用聚合酶链式反应(PCR)扩增PAH基因和PTS基因编码区及其侧翼序列,并以直接测序法对扩增产物正反测序进行突变分析。同时选取同时段来本院健康体检无明显异常儿童100名为正常对照组,处理方式与患儿相同。结果 患儿中检出PAH基因突变24种,其中c.728G>A(R243Q)最常见,等位基因突变率为15.2%(7/46)。发现一新PTS基因突变IVS3+9A>G。3例BH4缺乏型患儿中检出PTS基因P87S、D96N和A111T突变,其中P87S是最常见致病突变。在正常对照组中,未检出以上患儿中携带的突变,仅检出三种突变Q232Q(c.696A>G)、V245V(c.735G>A)和L385L(c.1155G>C),均为同义突变,不改变编码氨基酸,属于正常DNA多态。结论 PAH基因突变引起患儿PAH缺乏型HPA,而PTS基因突变引起严重型BH4缺乏症。基因检查的结果可为临床诊断和选择合适的治疗方案提供参考,并且可为进一步生育指导提供参考。

高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征一例

高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征(hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome,HHH综合征)是由于编码鸟氨酸转移蛋白-1(ORNT1[1])的SLC25A15基因突变导致线粒体鸟氨酸转移蛋白功能缺陷,致使胞质中鸟氨酸含量升高,肝脏尿素循环障碍,引起的一系列临床症状,其中以神经系统症状较为显著。HHH综合征具有泛种族性分布,主要流行于加拿大、意大利、日本,其余地区存在散在分布[2]。HHH综合征发病率数据仍然缺乏,现有研究[3-5]结果显示,HHH综合征占尿素循环障碍性疾病的1.0%~3.8%。本文分析一例HHH综合征患儿的临床表现、实验室检查、影像学检查及基因检测结果,目的在于提高对该病的认识。

高鸟氨酸血症-高氨血症-高同型瓜氨酸尿症综合征1例报告并文献复习

高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症综合征(HHH综合征)是一种罕见的常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。该院收治了1例HHH综合征患儿,平素挑食严重,厌食高蛋白食物,运动倒退,多次实验室检查示转氨酶、血氨升高及凝血功能异常,全外显子基因检测显示患儿携带SLC25A15基因c.521C>G(p.S174x)纯合变异,患儿父母均携带该基因杂合变异,患儿经肝移植后好转。对于该类患儿建议早期进行血尿遗传代谢及基因检测以挽救患儿生命及提高其生活质量。

新生儿高胆汁酸血症预后的影响因素分析

目的 分析新生儿高胆汁酸血症(HBA)预后的影响因素。方法 选取2020年1月至2023年3月深圳市宝安区松岗人民医院收治的167例HBA新生儿为研究对象,按照预后情况分为预后良好组(150例)与预后不良组(17例),分析影响预后的因素。结果 母孕期HBA、早产、静脉营养≥7d、合并感染及生化指标异常是影响HBA新生儿预后的独立危险因素(P <0.05);出生体重、胎龄是影响HBA新生儿预后的保护因素(P <0.05)。结论 新生儿HBA不良预后与母孕期HBA、早产、静脉营养≥7 d、合并感染及生化指标升高有关,临床应予以重视,并针对低出生体重儿、早产儿做好相应预防工作。

1例高鸟氨酸血症—高氨血症—同型瓜氨酸尿症综合征患儿的护理

总结1例高鸟氨酸血症—高氨血症—同型瓜氨酸尿症综合征患儿的护理经验。护理要点包括:限制蛋白质摄入,促进血氨排泄,做好用药指导,保持大便通畅;早期康复训练,促进生长发育;重视心理护理,缓解患儿及其家长的负性心理;提供个性化出院指导方案,进行延续性护理。患儿经12 d治疗及护理,病情平稳后出院,目前正在随访中,血氨、肝功能等指标恢复正常。

高苯丙氨酸血症遗传分型与诊治

高苯丙氨酸血症是一组常染色体隐性遗传氨基酸代谢病,由苯丙氨酸羟化酶及其辅酶四氢生物蝶呤缺陷引起,如不及时治疗将出现严重的神经系统损害,治疗以低苯丙氨酸饮食疗法和补充神经递质药物为主。我国于1982年开始进行高苯丙氨酸血症的新生儿筛查,越来越多的患者在新生儿疾病筛查过程中确诊。高苯丙氨酸血症的诊断已经从临床症状的诊断向新生儿期无症状的生化和基因诊断转变。如何对高苯丙氨酸血症患者进行早期识别和诊治,已然成为临床医师面临的新挑战。文章主要对高苯丙氨酸血症的遗传背景、诊断、鉴别诊断与治疗进行阐述,以提高临床医师对此疾病的认识。

自贡市高苯丙氨酸血症患儿表型及基因突变特征分析

目的探讨自贡市高苯丙氨酸血症(HPA)患儿的基因突变特征,构建本地区HPA的基因突变谱。方法根据患儿血苯丙氨酸浓度分为经典型苯丙酮尿症(PKU,3例)、轻度PKU(7例)和HPA(5例),并应用高通量测序技术对15例HPA患儿PAH、PTS、QDPR、SPR、PCBD1和GCH1基因进行突变检测。结果共检出PAH基因突变13例,PTS基因突变2例,无其他基因突变。PAH基因突变20种,经典型PKU的突变类型为Exon6大缺失(1/15,6.6%)、P.Y356X(1/15,6.6%)、P.R176X(1/15,6.6%)、P.Y204C(1/15,6.6%),P.G247R(1/15,6.6%)、P.Y166X(1/15,6.6%),轻度PKU突变频率类型最高为P.R241H(2/15,20.0%),轻度HPA突变频率类型最高为P.R53H(3/15,20.0%)和P.R241C(2/15,13.3%),PTS基因检测出4种突变类型,分别为P.P87S、P.D96N、P.N52S、P.T106M。结论自贡地区HPA患儿以PAH基因突变为主,其中突变频率最高的基因位点是P.R53H、P.R241H及P.R241C,并以错义突变类型为主,进一步验证了患儿基因型与表型存在相关性,有利于HPA患儿早期分型,预后判断及遗传咨询。

浙江省1200万例新生儿先天性甲状腺功能减退症、高苯丙氨酸血症筛查结果分析

目的:了解浙江省新生儿先天性甲状腺功能减退症(CH)及高苯丙氨酸血症(HPA)的筛查及发病情况。方法:收集1999年9月至2022年12月浙江省新生儿疾病筛查中心11 922 318名新生儿血促甲状腺素(TSH)及苯丙氨酸(Phe)检测的资料。其中,血TSH浓度采用荧光法检测,血Phe浓度采用荧光法或串联质谱法检测。TSH在9μIU/mL及以上的新生儿为CH筛查阳性,血Phe浓度超过120μmol/L和(或)血Phe与酪氨酸(Tyr)比值大于2.0为HPA筛查阳性,召回复查。采用高通量测序和MassARRAY技术检测基因变异。结果:1999—2022年共筛查新生儿11 922 318名,总筛查率为89.41%,筛查率由1999年6.46%提升至2022年的100.00%。检出CH患儿8924例,患病率为1/1336,检出HPA患儿563例,患病率为1/21 176,其中508例为经典型苯丙酮尿症(cPKU),55例为四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)。97例CH患儿完善基因检测,检出9种CH相关基因,双氧化酶2(DUOX2)基因检出频率最高(69.0%),其中c. 3329G>A(p. R1110Q)(18.2%)和c.1588A>T(p.K530X)(17.3%)为热点突变。250例cPKU患者中检出81种苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因变异,其中c728G>A(p.R243Q)(24.4%)和c.721C>T(p.R241C)(15.0%)为热点突变,7种为新发变异:c.107C>A(p.S36*)、c.137G>T(p.G46V)、c.148A>G(p.K50E)、c.285C>T(p.I95I)、c.843-10del TTCC、exon4-7del和c.1066-2A>G。36例BH4D患者中检出12种6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTS)基因变异,热点突变为c.259C>T(p.P87S)(31.9%)。结论:浙江省新生儿筛查率逐年升高,CH发病率明显增高,HPA发病率与全国平均水平接近。DUOX2基因变异为CH患儿最常见基因变异,c728G>A(p.R243Q)为cPKU患者的热点突变,c.259C>T(p.P87S)为BH4D患者的热点突变。

两种尿蝶呤谱检测方法的比较及在高苯丙氨酸血症中的应用

目的对碘(I_(2))氧化法和二氧化锰(MnO_(2))氧化法两种前处理方法在尿蝶呤谱检测进行方法学评价,提高尿蝶呤谱在高苯丙氨酸血症(HPA)诊断及分型准确率。方法分别用I_(2)氧化法和MnO_(2)氧化法处理65例尿液样本,通过定量分析尿液中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)含量、比较两种方法的最低检测限、精密度和回收率,以及分析两种方法在HPA的诊断符合率。结果I_(2)氧化法和MnO_(2)氧化法处理苯丙酮尿症(PKU)、四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)和正常儿童尿液样本,诊断符合率均达100%。I_(2)氧化法检测的N和B浓度均高于MnO_(2)氧化法,差异有统计学意义(P<0.05)。两种方法N的检测限[I_(2)氧化法:(0.00063±0.00027)μg/L;MnO_(2)氧化法:(0.00076±0.00032)μg/L];B的检测限[I_(2)氧化法:(0.00084±0.00035)μg/L;MnO_(2)氧化法:(0.00081±0.00033)μg/L],I_(2)氧化法优于MnO_(2)氧化法。两种方法的批内精密度(CV)均较好(I_(2)氧化法和MnO_(2)氧化法N:2.54%、3.51%,B:2.43%、3.26%);批间CV I_(2)氧化法优于MnO_(2)氧化法(I_(2)氧化法和MnO_(2)氧化法N:2.26%、6.25%,B:2.75%、7.32%)。低浓度标准品回收试验,I_(2)氧化法的N回收率较差(I_(2)氧化法和MnO_(2)氧化法N:128.19%、85.7%;B:93.49%、87.55%);中、高浓度标准品回收试验N和B的回收率均良好(中、高浓度回收率分别是I_(2)氧化法N:109.90%、99.59%,B:97.57%、103.29%;MnO_(2)氧化法N:94.71%、98.41%,B:95.43%、100.5%)。两种方法在0.01~2.00μg/L范围内均有良好线性。结论I_(2)氧化法和MnO_(2)氧化法能有效鉴别PKU和BH4D,两者能满足临床检测需求;I_(2)氧化法优于MnO_(2)氧化法。

叶酸联合维生素E治疗缺血性脑卒中合并高同型半胱氨酸血症患者预后的影响分析

目的:探究分析叶酸联合维生素E治疗缺血性脑卒中合并高同型半胱氨酸血症患者预后的影响。方法:从2020年12月至2022年12月我院收治的缺血性脑卒中合并高同型半胱氨酸血症患者中抽选80例进行对比,采取随机数字表法分为两组,实验组患者例数为40例,接受叶酸联合维生素E治疗,对照组患者例数为40例,接受叶酸治疗,对比两组临床治疗效果。结果:治疗前,两组患者Fbg、TT、aPTT、PT等凝血功能指标差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,实验组患者Fbg、TT、aPTT、PT等凝血功能指标分别为(1.46±0.38)g/L、(22.63±3.11)s、(36.88±3.86)s、(14.75±3.33)s,数据表明实验组患者Fbg明显低于对照组,TT、aPTT、PT明显高于对照组,差异存在统计学意义(P<0.05)。治疗前,两组患者神经功能缺损评分、TC、TG差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,实验组患者神经功能缺损评分、TC、TG分别为(5.18±1.11)分、(3.00±0.66)mmol/L、(1.01±0.25)mmol/L,数据表明,实验组患者神经功能缺损评分、TC、TG明显低于对照组,差异存在统计学意义(P<0.05)。结论:在缺血性脑卒中合并高同型半胱氨酸血症患者中采取叶酸联合维生素E治疗可以有效改善患者的临床症状和神经功能,保证患者的早期预后效果,治疗安全性高,值得推广应用。

新生儿高苯丙氨酸血症筛查及PAH基因变异和缺失分析

目的 了解石家庄市新生儿高苯丙氨酸血症(HPA)的发病率、临床分型以及相关基因的变异特征。方法选择2017年3月至2021年5月在石家庄市新生儿疾病筛查中心进行HPA筛查的487 380名新生儿,经免疫荧光法检测其足跟血苯丙氨酸浓度,采用基因测序技术对可疑阳性患儿苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因进行检测,患儿父母采用Sanger法进行目标基因变异验证,进一步将基因测序结果与正常人比对,找出片段缺失区域并进行分析。结果487 380名新生儿中筛查出阳性儿191例,确诊HPA 104例,均为PAH缺乏症,发病率为1/4686。104例患儿中共检测出62种基因变异,包括错义变异37种、剪接变异10种、无义变异7种、同义变异2种、整码变异1种以及杂合缺失5种。PAH基因常见的变异位点有c. 158 G>A(18.7%)、c. 728 G>A(10.5%)、c. 611 A>G(6.7%)、c. 331 C>T(4.8%)和c.721C>T(4.8%),并发现未报道基因片段缺失(外显子6杂合缺失)及基因变异(c.630T>G、c.61-1G>A、c.912+5G>T和c.1055+241C>A)。结论 石家庄市HPA发病率较高,为1/4686;发现了62种PAH基因变异,包括5种片段缺失;此外发现5种未报道的基因变异,丰富了基因数据库。

以婴儿癫痫伴游走性局灶性发作的非酮症性高甘氨酸血症1例报告

报告1例遵义医科大学附属医院确诊的以婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(EIMFS)的非酮症性高甘氨酸血症(NKH)患儿的临床特点。该男性患儿年龄2个月零14 d,出生后3 d起病,临床以癫痫发作、嗜睡、反应差及肌无力起病,头颅影像学提示大脑白质多发异常信号,脑电图示多部位起始的局灶性发作伴游走,加用丙戊酸钠治疗后发作加重。血尿代谢提示甘氨酸增高,患儿及其父母的全外显子测序发现患儿GLDC基因复合杂合变异:c.2528_2530del(p.Arg843del)/c.1969A>G(p.Ser657Gly)。突变基因分别来自父母。该患儿最终确诊为NKH,停用丙戊酸钠改为奥卡西平治疗后发作无减少,但吃奶有所改善。通过对该病例的报告,扩大EIMFS的病因及NKH的表型,提高临床医生对该病的认识。对新生儿起病的肌无力、呼吸衰竭及癫痫发作的患儿需考虑NKH可能,此类患儿应避免使用丙戊酸钠。另外对于KCNT1、SLC12A5等基因阴性的早发EIMFS,有显著脑病者也需警惕NKH可能,血尿代谢筛查及全外显子检测能提供早期诊断,指导合理治疗及优生优育。

针刺血清对高嗜酸粒细胞血症大鼠外周血嗜酸粒细胞数目的影响

目的 :明确肾上腺切除大鼠哮喘模型注射针刺治疗后的血清对高嗜酸粒细胞血症大鼠外周血嗜酸粒细胞数目的影响 ,为证明该种针刺血清中存在影响嗜酸粒细胞数目的非皮质激素类活性因子提供实验依据。方法 :将稀释后的针刺血清以 2 .5mL/kg经尾静脉注入模型大鼠 ,连续3天 ,同时连续 1 0天测定该种针刺血清对高嗜酸粒细胞血症大鼠外周血嗜酸粒细胞计数的影响。结果 :与空白血清和普通哮喘针刺血清相比较 ,该种针刺血清在尾静脉注射后第 3～ 1 0天能明显降低高嗜酸粒细胞血症大鼠的外周血嗜酸粒细胞计数 (P =0 .0 1 2 ,0 .0 0 0 ,0 .0 0 0 ,0 .0 0 0 ,0 .0 0 0 ,0 .0 0 0 ,0 .0 0 0 ,0 .0 0 0 )。结论 :肾上腺切除大鼠哮喘模型注射针刺治疗后的血清能明显降低高嗜酸粒细胞血症大鼠外周血嗜酸粒细胞数目 。

叶酸干预伴高同型半胱氨酸血症的冠心病心力衰竭患者的疗效观察

目的:通过口服叶酸治疗伴高同型半胱氨酸血症(HHcy)的冠心病心力衰竭(心衰)患者,观察血同型半胱氨酸(Hcy)与心衰的关系及血Hcy水平变化对心功能的影响。方法:入选126例血Hcy水平增高(Hcy>15μmol/L)的冠心病心衰患者,随机分为常规治疗组(63例,仅服用抗血小板聚集类药物、他汀类药物、β受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等基础药物)和叶酸治疗组(63例,在服用上述基础药物的同时,加用叶酸5 mg,1次/d)。所有观察对象分别在治疗前及治疗后3个月检测空腹血Hcy水平、B型利钠肽(BNP)水平、左心室舒张末期内径(LVEDD)及左心室射血分数(LVEF)、6 min步行试验(6MWT)。结果(:1)随着心功能分级增加,心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级冠心病心衰患者的血Hcy、BNP水平逐渐升高,LVEDD逐渐增大,LVEF逐渐降低,6MWT逐渐缩短,各级患者之间的差异均有统计学意义(P<0.05)(;2)冠心病心衰患者血Hcy水平与血BNP水平(r=0.733,P<0.001)、LVEDD(r=0.511,P<0.001)呈直线正相关关系,与LVEF(r=-0.382,P<0.001)、6MWT(r=-0.410,P<0.001)呈直线负相关关系(;3)治疗3个月后,叶酸治疗组与常规治疗组患者血Hcy水平分别降低(8.43±1.87)μmol/L和(3.29±1.68)μmol/L,血BNP水平分别降低(891.84±456.10)pg/ml和(682.24±463.79)pg/ml,LVEDD分别缩小(4.33±1.231)mm和(2.06±1.73)mm,LVEF分别增加(6.59±2.28)%和(2.52±2.37)%,6MWT分别增加(142.97±55.15)m和(86.35±59.06)m,组间差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论:血Hcy水平升高是心衰的危险因素,叶酸可治疗HHcy,并且可进一步改善心衰患者的心脏结构及功能。

广西地区高苯丙氨酸血症发病情况分析

目的:了解广西地区高苯丙氨酸血症(HPA)发病情况以及与国内其他省市发病率比较。方法:对2009～2011年在广西新生儿疾病筛查中心进行苯丙酮尿症筛查的424 725例新生儿以及10例确诊HPA患儿资料进行分析,并与国内其他省市报道的HPA发病率进行比较。结果:广西地区HPA发病率为1∶42 472,包括经典型苯丙酮尿症、BH4反应性苯丙酮尿症以及轻度高苯丙氨酸血症,确诊患者中包括汉族、壮族人。结论:广西地区HPA发病率低于国内其他地区,不同民族HPA发病率有待总结分析。

广东省新生儿筛查检出持续性高苯丙氨酸血症的鉴别诊断及管理模式

目的对广东省新生儿筛查检出持续性高苯丙氨酸血症(PHPA)进行诊断和鉴别诊断,探讨可行有效的管理模式。方法建立广东省"一个诊断中心支持多个检测机构"的PHPA转诊协作网络及"转诊申请-诊断报告反馈"管理模式,应用苯丙氨酸(Phe)定量测定、四氢生物蝶呤(BH4)负荷试验、尿蝶呤谱分析、二氢蝶啶还原酶检测和PTPS基因测序分析等方法对PHPA进行诊断和鉴别诊断。结果2002～2007年6年期间广东省新生儿筛查检出PHPA75例,诊断经典型苯丙酮尿症(PKU)22例(29.33)、轻～中度HPA26例(34.66)、BH4反应型(BH4R)-HPA12例(16.00)和BH4缺乏症(BH4D)15例(20.00)。全部病例得到明确诊断和有效治疗。结论PHPA的病因病机和临床类型不同,治疗方法迥异,故筛查检出PHPA治疗干预前必须先行鉴别诊断。可采用"一个诊断中心,多个检测机构"的管理模式,培育诊断中心,建立转诊协作网络,规范管理程序,为区域性新生儿筛查检出的PHPA提供鉴别诊断服务。

有氧运动对蛋氨酸诱导高半胱氨酸血症大鼠抗氧化应激能力的影响

目的:探讨有氧运动对高蛋氨酸饲料饮食大鼠血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平和抗氧化应激能力的影响,为运动预防高半胱氨酸血症(HH)和动脉粥样硬化(AS)发生提供实验参考。方法:雄性健康Wistar大鼠24只,随机分为高蛋氨酸饲料饮食组(M组)、高蛋氨酸饲料饮食+有氧运动组(M+T组)和正常安静对照组(C组);M组和M+T组给予含3%蛋氨酸的高蛋氨酸饲料,C组喂普通颗粒饲料,M+T组同时每日进行90分钟无负重游泳运动。8周实验结束后,检测各组大鼠血浆Hcy水平、血浆超氧化物歧化酶(SOD)活性、脂质过氧化物(MDA)及还原型谷胱甘肽(GSH)含量。结果:与C组相比:M组血浆Hcy水平显著升高(P<0.01),MDA含量、SOD活性显著升高(P<0.05),GSH含量无显著改变(P>0.05);M+T组血浆Hcy水平轻微升高,MDA含量略有增加,但无显著性差异(P>0.05),SOD活性和GSH含量显著升高(P<0.05)。与M组相比,M+T组血浆Hcy水平显著下降(P<0.01),GSH含量显著升高(P<0.05),MDA含量及SOD活性略有下降,但无显著性差异(P>0.05)。结论:高蛋氨酸饲料饮食可诱导大鼠HH形成和体内高氧化应激状态,适宜的有氧运动可以预防蛋氨酸诱导HH的形成,增强机体抗氧化应激能力,从而有助于预防血管内皮损伤和AS的形成。

高同型半胱氨酸血症与血管内皮细胞凋亡

高同型半胱氨酸血症（HHcy）是指血浆同型半胱氨酸（Hcy）浓度〉15μmol／L。由于多种因素，如遗传或环境因素导致的胱硫醚缩合酶或^5N，^10N甲烯四氢叶酸还原酶的基因突变引起酶活性下降，饮食中VitB、叶酸缺乏，肝肾功能不全等，均可引起血浆Hcy浓度升高。

高血压患者伴高同型半胱氨酸血症与脑动脉狭窄程度的相关性

目的探讨高血压患者伴高同型半胱氨酸(Hcy)血症与脑大动脉狭窄程度的相关性。方法选择行全脑数字减影血管造影术(DSA)检查的急性缺血性脑卒中患者269例。根据DSA显示动脉狭窄是否≥50%为依据,分为2组:狭窄组150例,患者颅内、外脑大动脉至少1支血管狭窄率≥50%;对照组119例,患者无狭窄或狭窄<50%。检测2组血浆Hcy水平及血压变化,并将所有入选的患者分为Hcy和血压均正常者(1组)、单纯Hcy升高者(2组)、单纯高血压者(3组)、高血压伴高同型半胱氨酸血症者(4组),观察血管狭窄≥50%的发生率。结果狭窄组Hcy和收缩压水平明显高于对照组[(15.5±4.9)μmol/L vs(14.2±4.0)μmol/L,(154.1±22.9)mm Hg vs(145.6±25.6)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]。4组脑动脉狭窄≥50%的发生率最高(P<0.05);3组和4组脑动脉狭窄≥50%的发生率比1组和2组明显增高(P<0.05);2组与1组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 Hcy升高及高血压均与脑动脉狭窄程度密切相关,二者共同存在时脑动脉狭窄≥50%的发生率显著增加,其协同作用以高血压为主要因素。