新的4′-去甲表鬼臼衍生物的合成及其抗癌活性

根据鬼臼毒衍生物和 5 氟尿嘧啶的抗癌机理和构效关系 ,合成了 7个新的 4β 5 氟尿嘧啶取代 4′ 去甲表鬼臼毒衍生物 .在抑制金属基质蛋白酶I和胶原酶I活性测试中 ,化合物 2 .4和 2 .6的抑制活性比鬼臼乙叉甙 (VP 16 )和5 氟尿嘧啶 (5 Fu)强 3倍和 5倍 ,在治疗癌细胞转移方面值得进一步探讨 .

新的4′-去甲表鬼臼衍生物的2D NMR研究

采用1 H 1 HCOSY、NOESY、1 H 1 3CHMQC及HMBC二维NMR技术鉴定了 2个新合成的 4β 5 氟尿嘧啶取代 4′ 去甲表鬼臼毒衍生物 ,并对它们的1 H和1 3CNMR谱峰进行了全归属 .

抗肿瘤药鬼臼毒素衍生物构效关系的研究

目的：探讨鬼臼毒素衍生物的三维定量构效关系 (three- dimensional quantitative structure- activity relationship,3D- QSAR)及活性部位。方法：用比较分子力场分析 (comparative molecular field analysis, CoMFA)方法对鬼臼毒素 23个衍生物进行了三维定量构效关系研究，然后用 AM1(Austin model 1)方法进行计算，讨论它们的 3D- QSAR及活性部位。结果：以 CoMFA方法建立了一个有较强预测能力的 QSAR模型。在对体外 L1210白血病细胞生长的抑制活性上， C4位为改变活性的有效修饰位点；其 B环是药物分子接受电子部分，对保持此类药物的生物活性有重要作用； E环及其含氧取代基是分子的负电中心。结论：所得 CoMFA模型可预测该类化合物的活性，化合物 B环及 E环是重要的活性部位。

4′-去甲表鬼臼毒素衍生物4β-取代结构修饰研究进展

在保留反式内酯环及 C- 4′游离酚羟基的基础上 ,对 C- 4位取代氧原子或其电子等排体同系物 S、N、Se的β-构型取代基的变换修饰是国内外学者近年来主要的研究方向 ,显示出良好的前景。基于 DNA拓扑异构酶结构的 4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的设计和合成将更加有助于寻找高效、低毒的新化合物。

鬼臼毒素衍生物的研究进展

目的对鬼臼毒素衍生物的研究概况进行综述,为鬼臼毒素衍生物的深入研究提供依据。方法通过阅读近5年来29篇相关文献报道,从鬼臼毒素衍生物的抗癌作用机制、合成、构效关系等方面对其目前的研究概况进行综述。结果鬼臼毒素衍生物的合成目前仍以鬼臼毒素C4位修饰为主,最新的文献研究表明与C4位有含氧取代基的鬼臼毒素衍生物相比,相应位置没有取代基的鬼臼毒素类似物细胞毒活性更强。结论为鬼臼毒素衍生物的合成提供参考数据。

二醇及氨基醇类鬼臼毒素衍生物的合成

以天然产物鬼臼毒素(1)为原料,合成了四种二醇及氨基醇类鬼臼毒素衍生物:4-O-乙基表鬼臼苦醇(4),(1R,2S,3R,4S)-1-3’,4’,5’-三甲氧基苯基-2-氨甲基-3-羟甲基-4-乙氧基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢萘(5),(1R,2S,3R,4S)-1-3’,4’,5’-三甲氧基苯基-3-羟甲基-2-氨基-4-乙氧基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢萘(6)和4-O-异丙基表鬼臼苦醇(7)。4～7及中间产物8～11都是新化合物。

4-取代鬼臼脂素衍生物的QSAR研究

应用量子化学中的 MNDO方法对 14个 4-取代鬼臼脂素衍生物进行了构型优化和有关电子结构的计算 ,并探讨了电子结构与抗肿瘤活性的关系 ,获得一显著性较好的 QSAR方程 :( log1/IC50 ) =2 80 .794EHOMO-1.784E总 +93.85 3( R=0 .92 8) ,表明 4-取代鬼臼脂素衍生物的药物活性与 HOMO能量及分子总能量、分子体积均有关。

天然抗肿瘤药鬼臼毒素及其衍生物研究进展

本文概述了天然抗肿瘤药鬼臼毒素的生药分布,抗癌机理、鬼臼毒素衍生物的合成及活性研究,并介绍了已经临床使用和进行临床试验的鬼臼毒素药物。

4-S-(5"-烃基-4"-氨基-1",2",4"-三唑-3"-基)-4-去氧-4'-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性

许多有显著抗肿瘤活性的鬼臼毒素类化合物，其母核Ｃ４侧链上往往连接有刚性较强的脂环或芳香环结构，而且侧链多含有一定数量的杂原子［１～３］。另外，三氮唑类化合物大都有广泛的生物活性，如抗菌［４～５］、抗病毒［６］、抗肿瘤［７］等，据此，我们设计并合成了...

鬼臼素衍生物Vp-16和Vm-26合成副产物之结构和机理研究

本文报导了以4′-去甲表鬼臼素-4-β-D-葡萄糖甙分别与二甲醇缩乙醛和噻吩甲醛反应合成抗肿瘤药物依托泊甙(Vp-16)和替尼泊甙(Vm-26)中得到的两个主要副产物Vp-x和Vm-x的结构鉴定,并对其反应机理进行了探讨。

鬼臼毒素4β含硫衍生物的合成及其拒食活性

为研究鬼臼毒素类化合物结构与杀虫活性的关系,在前期研究基础上设计合成了3个4β-硫酯-4-脱氧鬼臼毒素、2个4β-硫醚-4-脱氧鬼臼毒素及4β-巯基-4-脱氧鬼臼毒素共6个未见文献报道的化合物。其结构经IR、M S1、H NMR和元素分析确证。采用小叶碟添加法测试了化合物对3龄粘虫M ythimna separate幼虫的拒食活性,结果表明:4β-巯基-4-脱氧鬼臼毒素的活性最高,24和48h的AFC50(拒食中浓度)分别为164.6和248.1mg/L,分别是母体化合物鬼臼毒素活性的5.8和3.0倍。引入硫醚及硫酯后活性均降低。

新型鬼臼毒素衍生物LGN体外诱导人肺腺癌细胞A549凋亡

目的研究新型鬼臼毒素衍生物LGN体外诱导人肺腺癌细胞A549凋亡的作用机制。方法四甲基偶氮唑蓝法检测LGN抑制人肺腺癌细胞株A549增殖的情况,利用Giemsa染色、Hoechst染色、流式细胞仪、DNA ladder检测LGN诱导人肺腺癌细胞株A549凋亡的情况,利用反转录-聚合酶链反应检测凋亡相关基因半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)、原癌基因bcl-2、促凋亡基因bax、p53等。结果 LGN对A549细胞有良好的抑制活性,半数抑制率明显优于阳性对照药依托泊苷,差异有统计学意义(P<0.05)。LGN可诱导A549细胞产生显著凋亡,并可增加A549细胞中p53、caspase-3及bax的mRNA表达,同时降低bcl-2的mRNA表达,并有良好的量效关系。结论鬼臼毒素新衍生物LGN可以诱导A549细胞发生凋亡,其机制可能与调节凋亡相关基因表达有关。

去甲基脱氧鬼臼毒素衍生物DPPC诱导A549细胞凋亡的研究

目的探讨鬼臼毒素衍生物L-N-甲酰-4'-去甲基脱氧鬼臼-甲硫-4-N-哌嗪酰胺(DPPC)抑制人非小细胞肺癌A549细胞的增殖作用,阐述DPPC诱导A549细胞凋亡的相关分子机制。方法体外培养A549细胞,Hochest33258检测DPPC处理A549细胞后细胞凋亡现象;Annexin V-FITC/PI双染定量检测DPPC处理后细胞凋亡数量;蛋白免疫印迹实验检测凋亡基因p53、caspase-3、Bax的表达。并与依托泊苷(阳性对照组)和未给予任何药物处理的A549细胞做对照。结果 DPPC组A549细胞中γ-H2AX的表达量较阴性对照组和阳性对照组都有明显的增加。荧光显微镜下见DPPC处理后的A549细胞核呈现萎缩,并出现细胞凋亡小体。与阴性对照组比较,不同浓度DPPC处理A549细胞后,抑制肿瘤发生发展的p53基因表达增加,并呈剂量依赖性,其下游的凋亡相关蛋白caspase-3以及Bax表达增加(P<0.05,P<0.01)。相同浓度的DPPC和依托泊苷抑制凋亡相关蛋白有明显的差异(P<0.05)。结论DPPC能够引起A549细胞DNA损伤,并诱导细胞凋亡,DPPC能够使细胞内凋亡相关蛋白表达异常,抑制A549细胞增殖;此外,DPPC体外表现出优越的抗肿瘤细胞增殖作用。

自旋标记的鬼臼糖甙衍生物的合成

本文合成了一个新的自旋标记的鬼臼糖甙衍生物，经元素分析，IR，MS和ESP分析确证了它的结构，并对它进行了抑制L1210细胞的体外实验，发现其抗肿瘤活性和VP－16－213相近。

一类鬼臼毒素衍生物抗癌(KB细胞)活性的三维定量构效关系

采用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)方法,对99个鬼臼毒素衍生物的抗癌活性系统地作了三维定量构效关系研究,均得到了较为理想的模型.CoMFA所得模型的交叉验证系数q^2=0.644,非交叉验证相关系数r^2=0.930,标准偏差S=0.134,F=161.325,立体场与静电场贡献分别为64.6%和35.4%.CoMSIA所得模型的q^2=0.764,r^2=0.964,S=0.096,F=324.112,立体场、静电场、疏水场、氢键给体场、氢键受体场贡献分别为9.5%,22.0%,21.9%,23.9%和22.7%.两模型的等值面图为改造此类化合物的结构、提高药物活性提供了理论依据和研究方向.

多靶点鬼臼毒素新衍生物CCP-1抗肿瘤多药耐药作用机制研究

以往单一靶点的抗肿瘤药物极易产生耐药.多靶点的化疗药物具有其独特优势,如多靶点的化疗药物是单分子化合物,不存在多药物联合应用中的药物相互作用问题,也可避免药物联合应用中药物配伍、剂量、给药方式等问题.本课题组以天然产物中鬼臼毒素为母核,整合了具有抗肿瘤耐药的小分子片段,将鬼臼毒素新衍生物设计为同时作用于多个耐药靶点的化合物,以更好的克服传统单靶点化疗药物易产生多药耐药的缺陷.前期筛选发现衍生物CCP-1具有良好的抗肿瘤多药耐药的作用.本文将对CCP-1的体内和体外抗肿瘤作用及其可能作用机制作初步探讨.

鬼臼毒素衍生物CIP-36诱导KBV200细胞凋亡

目的研究鬼臼毒素衍生物CIP-36对多药耐药人口腔鳞状上皮癌细胞KBV200的抗肿瘤活性及其作用机制。方法MTT法考察CIP-36对KBV200体外增殖的抑制作用;Giemsa染色、DNAladder和流式细胞仪等方法进行细胞凋亡检测;免疫荧光法观察CIP-36对细胞骨架的作用;West-ernblot法检测CIP-36对KBV200细胞P-glycoprotein表达的影响。结果CIP-36对KBV200细胞有明显的抑制作用,IC50值为(2.06±0.38)μmol.L-1,能够诱导细胞产生凋亡小体和DNAladder。流式细胞检测到了细胞凋亡峰,并观察到细胞周期出现S/G2+M期阻滞。Westernblot结果显示P-gp表达降低,并且观察到CIP-36可破坏KBV200细胞的细胞骨架。结论CIP-36可能通过降低P-gp的表达,破坏细胞骨架等多靶点克服KBV200细胞株的多药耐药性。

鬼臼毒素衍生物LN-13诱导多药耐药细胞K562/A02凋亡及其机制

目的研究新型鬼臼毒素衍生物LN-13对多药耐药肿瘤细胞株K562/A02产生的凋亡作用及潜在机制。方法MTT法测定LN-13和阳性对照药VP-16抑制K562/A02细胞48 h后的生长情况及其IC50值,Hoechst 33342、PI双染色观察LN-13作用K562/A02细胞48 h后的形态变化,流式细胞术测定LN-13作用K562/A02细胞48 h的凋亡情况,RTPCR检测LN-13作用K562/A02细胞后Bcl-2、Bax、Caspase-3、mdr-1基因表达的影响,Western blot检测LN-13作用K562/A02细胞后P-gp的表达情况。结果 LN-13对K562/A02细胞生长有显著地抑制,IC50值3.32μmol·L^(-1),Hoechst 33342、PI双染色观察到LN-13作用后,K562/A02细胞发生明显凋亡形态。流式细胞术检测LN-13(2、4、8μmol·L^(-1))作用K562/A02细胞48 h后,出现剂量递增趋势的凋亡比例,分别达到15.0%、48.0%、68.96%。另外,随着LN-13剂量增加,K562/A02细胞的Bax、Caspase-3基因表达增加,mdr-1基因表达减少,另外也下调了P-gp表达,差异有统计学意义。结论 LN-13可诱导多药耐药肿瘤细胞K562/A02产生凋亡作用,其机制可能是通过抑制P-gp蛋白表达及凋亡相关基因表达。

新型酰胺类鬼臼毒素衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

目的:通过对鬼臼毒素母核进行结构改造,以获得高效、低毒、抗多药耐药的新型鬼臼毒素衍生物。方法:将4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素的C-4位经酰胺化分别引入对位取代的苯甲酸和对位取代的肉桂酸化合物,得到4-甲酰基苯甲酸及4-甲酰基肉桂酸的鬼臼毒素类衍生物,通过MTT法筛选,并对K562和Hela细胞进行药理活性评价。结果:合成得到两个系列共8个化合物,所有化合物都经过HR-ESI-MS和1HNMR验证,其中化合物1d、2b具有较强的体外抗肿瘤活性。结论:在C-4位引入4-甲酰基苯甲酸以及4-甲酰基肉桂酸基团可增加鬼臼毒素类衍生物的抗肿瘤活性。