可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管病中的研究进展

一氧化氮-鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷通路参与机体多种生理和组织作用,被认为和心血管疾病关联密切。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂因具有良好的药动学、较高的安全性,被不断地研究并应用于临床。现将可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的作用机制、药理、临床应用研究进展及药物安全性进行简述,以期为临床用药提供指导。

一种新型磷酰胺吗啉代寡鸟苷酸单体的合成及工艺优化

发展了一种以鸟苷为原料的新型磷酰胺吗啉代寡鸟苷酸单体的合成路线。在对碱基上氨基和核糖5'位羟基进行保护的基础上,将核糖环转变为吗啉环,得到保护的吗啉代鸟苷。在吗啉环上进行三苯甲基化反应,并利用Mitsunobu反应对嘌呤6-O位进行修饰;对脱保护后的羟基进行N,N-二甲基氨基磷酰化反应,合成得到目标产物。对Mitsunobu反应和磷酰化反应的条件进行了优化。在优化的条件下,新合成路线的总产率为14.1%。通过LC-MS、^(1)H NMR和^(31)P NMR等技术手段对中间产物和目标产物进行了结构表征。

鸟苷酸环化酶激活剂维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展

随着对心力衰竭(心衰)发病机制及治疗方法的研究不断深入,近年来许多新型药物取代以往“强心、利尿、扩血管”的心衰传统治疗理念,采用神经内分泌调控为理论基础的治疗药物。维利西呱是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂,它也可以通过一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环磷鸟嘌呤核苷(cGMP)通路,最终产生增加心肌细胞内cGMP浓度的效应,从而发挥治疗慢性心衰的功效,同时维利西呱对于心衰合并症例如慢性肾功能不全(CKD)的治疗也有所帮助。目前维利西呱正逐渐成为治疗心衰的热点药物。本文对于维利西呱的相关研究进展及其作用机制和临床应用展望进行综述。

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)翻译后修饰在固有免疫中的研究进展

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)作为一种核酸转移酶,主要通过感受核酸、激活下游通路并调控Ⅰ型干扰素的合成参与固有免疫反应。cGAS蛋白功能的调节与细菌病毒感染、自身免疫系统疾病及肿瘤等多种疾病相关,而翻译后修饰是目前研究最深入和广泛的cGAS蛋白功能调节方式之一。cGAS蛋白翻译后修饰主要有磷酸化、乙酰化、泛素化、小泛素相关修饰(SUMO)化、肽链剪切及谷氨酰化。本文不但系统总结了不同生理和病理条件下cGAS的翻译后修饰如何调控cGAS功能,而且深入挖掘了以cGAS翻译后修饰作为疾病治疗靶点的潜力。

血清8‑羟基脱氧鸟苷和丙二醛与帕金森病认知功能障碍的相关分析

目的探讨帕金森病患者血清8‑羟基脱氧鸟苷(8‑OHdG)和丙二醛(MDA)水平与认知功能障碍及其严重程度的相关性。方法选择2021年2月至2022年2月徐州医科大学附属医院诊断与治疗的126例帕金森病患者,根据是否合并认知功能障碍分为帕金森病认知功能正常组(PDN组,41例)、帕金森病轻度认知障碍组(PD‑MCI组,47例)、帕金森病痴呆组(PDD组,38例),并选择同期50例健康体检者作为对照组。采用Hoehn‑Yahr分期评估帕金森病患者药物“关”期病情严重程度,统一帕金森病评价量表第三部分(UPDRSⅢ)评估药物“关”期运动功能,蒙特利尔认知评价量表(MoCA)评估安静及药物“开”期认知功能障碍严重程度,并测定帕金森病患者和对照者血清8‑OHdG和MDA水平。采用Pearson相关分析及偏相关分析探讨血清8‑OHdG和MDA水平与帕金森病患者MoCA评分的相关性,单因素和多因素Logistic回归分析筛查帕金森病患者发生认知功能障碍的影响因素,受试者工作特征(ROC)曲线评估血清8‑OHdG和MDA预测帕金森病患者发生认知功能障碍风险的效能。结果相关分析显示,帕金森病患者病程(r=‑0.241,P=0.007)、Hoehn‑Yahr分期(r=‑0.333,P=0.007)、8‑OHdG(r=‑0.310,P=0.000)、MDA(r=‑0.291,P=0.004)与MoCA评分呈负相关关系。Logistic回归分析显示,8‑OHdG(OR=1.335,95%CI:1.137~1.568;P=0.000)和MDA(OR=2.928,95%CI:1.676~5.115;P=0.000)水平升高是帕金森病患者发生认知功能障碍的危险因素。ROC曲线显示,8‑OHdG、MDA及二者联合预测帕金森病患者发生认知功能障碍的曲线下面积分别为0.831(95%CI:0.761~0.902,P=0.000)、0.846(95%CI:0.775~0.916,P=0.000)和0.922(95%CI:0.878~0.966,P=0.000)。结论外周血8‑OHdG和MDA有望成为评估帕金森病患者发生认知功能障碍及其严重程度的血清学标志物。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的安全性探究

维利西呱是新型的口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,通过重建一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷(NO-sGC-cGMP)信号通路,改善心肌和血管功能,为心力衰竭的治疗提供新思路。该文介绍目前开展的维利西呱临床试验,旨在对其应用安全性提供相关证据支持。

基于CiteSpace可视化分析8-羟基脱氧鸟苷的相关研究

目的分析8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)的研究现状和热点。方法收集中国知网1996-2022年8-OHdG相关文献,使用CiteSpace软件进行可视化分析。结果共纳入文献652篇,研究热点主要有氧化应激、氧化损伤和活性氧等。8-OHdG主要与冠心病、阿尔次海默症、糖尿病等相关。结论目前大多数研究仅局限于将8-OHdG当作一个检测指标,外源性8-OHdG有望治疗氧化损伤相关疾病。

环磷酸鸟苷-腺苷合成酶和干扰素基因刺激因子信号通路与缺血性脑卒中相关性的研究进展

缺血性脑卒中(IS)是一种常见的神经系统损伤疾病,其特征是局部脑血流暂时或永久减少,其高发病率、高致残率和不良预后给社会带来了沉重负担[1]。迄今为止,治疗急性IS的方法主要是静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂,然而由于重组组织型纤溶酶原激活剂的治疗窗口狭窄,只有少数患者接受溶栓治疗.

可溶性鸟苷酸环化酶在心力衰竭治疗中的机制及临床应用进展

心力衰竭已成为严重威胁人类健康的难治性疾病。在心力衰竭发生过程中,氧化应激可引发一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环鸟苷酸(cGMP)通路受损,导致血管功能失调、心室纤维化、肥大等心脏不良反应发生,进而导致心脏功能障碍。因此,NO-sGC-cGMP通路可作为心力衰竭的重要治疗靶点。刺激sGC可通过直接或间接提高cGMP水平保护心脏功能。维利西呱是sGC刺激剂,可促进cGMP产生,改善心肌和血管功能,达到治疗心力衰竭的目的。深入研究sGC在心力衰竭治疗中的机制,可以为疾病的治疗提供新思路。

环鸟苷酸腺苷酸合成酶-环鸟苷酸腺苷酸-干扰素基因刺激分子信号通路在结核性胸膜炎大鼠中的作用

目的探讨环鸟苷酸腺苷酸合成酶(cGAS)-环鸟苷酸腺苷酸(cGAMP)-干扰素基因刺激分子(STING)信号通路在结核性胸膜炎大鼠中的作用。方法30只6周龄无特定病原级Sprague Dawley雄性大鼠适应性饲养5 d后随机分为对照组、模型组和cGAS抑制剂组,每组10只。3组大鼠适应性饲养5 d后于右侧腹股沟内侧皮内注射100μL卡介苗(BCG)悬液(0.06 mg);接种5周后,模型组和cGAS抑制剂组大鼠于右侧肋弓角顶点注射1 mL结核分枝杆菌H37RV悬液(0.03 mg),建立结核性胸膜炎大鼠模型;对照组大鼠仅接种BCG,不注射结核分枝杆菌H37RV悬液。cGAS抑制剂组大鼠自造模第2天尾静脉注射cGAS抑制剂RU.521(600μg·L^(-1))200μL,每日1次,连续7 d;对照组和模型组大鼠尾静脉注射等体积的生理盐水。第8天脱颈处死大鼠,立刻从大鼠剑突侧处沿胸骨剪开皮肤和胸骨,暴露胸腔和纵隔,观察大鼠胸腔积液的分布情况,收集、记录胸腔积液量;并观察胸膜粘连情况,采用胸腔积液中纤维蛋白原(FBG)水平和胸腔粘连带数量评分评估大鼠胸腔积液粘连性;取胸膜组织标本,以体积分数10%甲醛溶液固定。测量各组大鼠切片中平面状态下的胸膜厚度,苏木精-伊红(HE)染色观察各组大鼠胸膜组织病理学改变,采用Western blot法检测各组大鼠胸膜组织中cGAS和STING蛋白表达,采用酶联免疫吸附试验法检测各组大鼠胸膜组织中cGAMP蛋白和胸腔积液中基质金属蛋白酶(MMP)-1、MMP-9、白细胞介素(IL)-1、IL-6、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)水平。结果模型组和cGAS抑制剂组大鼠胸腔积液显著多于对照组,胸膜厚度显著大于对照组(P<0.05);cGAS抑制剂组大鼠胸腔积液显著少于模型组,胸膜厚度显著小于模型组(P<0.05)。cGAS抑制剂组大鼠胸腔积液中FBG水平、胸腔积液粘连性评分显著低于模型组(P<0.05)。HE染色显示,对照组大鼠肺间质和胸膜内血管排列、形态正常,胸膜无明显异常;模型组大鼠肺间质和胸膜内血管充血扩张,胸膜内可见大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润、纤维组织增生、上皮样细胞团及凝固型坏死;与模型组相比,cGAS抑制剂组大鼠肺间质和胸膜内血管充血减轻,胸膜内中性粒细胞、淋巴细胞浸润减少,少量纤维组织增生,上皮样细胞团及凝固型坏死减少。模型组和cGAS抑制剂组大鼠胸膜组织中cGAS、cGAMP、STING蛋白表达显著高于对照组(P<0.05),cGAS抑制剂组大鼠胸膜组织中cGAS、cGAMP、STING蛋白表达显著低于模型组(P<0.05)。模型组和cGAS抑制剂组大鼠胸膜组织中MMP-1、MMP-9、IL-1、IL-6、sICAM-1水平显著高于对照组(P<0.05),cGAS抑制剂组大鼠胸膜组织中MMP-1、MMP-9、IL-1、IL-6、sICAM-1水平显著低于模型组(P<0.05)。结论结核性胸膜炎大鼠胸膜组织中cGAS、cGAMP、STING蛋白表达上调,抑制cGAS-cGAMP-STING信号通路活性可以改善大鼠的结核性胸膜炎,cGAS-cGAMP-STING信号通路可能参与了结核性胸膜炎的发生和发展。

磁共振功能成像联合尿8-羟基2脱氧鸟苷、Ⅳ型胶原检测对党参改善糖尿病肾病肾功能用量的研究

目的:探讨磁共振功能成像联合尿8-羟基2脱氧鸟苷(8-OHdG)、Ⅳ型胶原指标评估党参对糖尿病肾病(DN)患者肾功能的影响。方法:选取64例DN患者,党参用药低剂量组、中等剂量组、高剂量组及对照组(20例),各组用药后4周、8周、12周末,使用核磁共振功能成像对各组受试者进行肾脏MRI扫描及尿液分析。比较用药后肾脏MRI表现、尿8-OHdG、Ⅳ型胶原水平。结果:高剂量组糖尿病肾病ADC值较用药前明显升高,差异显著具有统计学意义(P<0.05);低剂量组及中等剂量组ADC值变化不具有统计学意义。低剂量组及中等剂量组尿8-OHdG、Ⅳ型胶原水平均高于高剂量组,差异显著具有统计学意义(P<0.05)。低剂量尿8-OHdG、Ⅳ型胶原水平与中等剂量组对照差异不明显,不具有统计学意义。结论:MRI联合尿8-OHdG、Ⅳ型胶原水平检测可以有效评估不同剂量党参用药对糖尿病肾病患者肾功能的影响;高剂量党参用药可以改善糖尿病肾病患者肾功能。

8-脱氧鸟苷和8-氧化鸟苷与老年肌少症的相关性

目的探讨老年人群8-脱氧鸟苷(oxo-dGsn)、8-氧化鸟苷(oxo-Gsn)和炎症指标水平及其与肌少症的相关性。方法纳入老年肌少症患者100例为肌少症组,另选取同期在医院健康体检正常的老年人100例为对照组;收集两组临床资料,检测两组血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞、中性粒细胞水平;采用液相色谱仪测量两组8-oxo-dGsn、8-oxo-Gsn水平;比较两组握力、骨骼肌肌量、步行6 m所需时间等资料;应用Pearson线性模型分析8-oxo-dGsn、8-oxo-Gsn水平与肌少症组骨骼肌量的相关性,采用Logistic回归模型分析影响老年肌少症的独立相关因素。结果肌少症组握力、骨骼肌肌量低于对照组,步行6 m所需时间高于对照组;肌少症组8-oxo-dGsn、8-oxo-Gsn水平高于对照组,hs-CRP、IL-6、TNF-α水平高于对照组,差异具有统计学意义(均P<0.05);多因素Logistic回归分析显示,高8-oxo-dGsn水平、高8-oxo-Gsn水平及高Hs-CRP水平、高IL-6水平、高TNF-α水平是老年肌少症的独立相关因素(均P<0.05);Pearson线性分析显示,8-oxo-dGsn和8-oxo-Gsn水平与肌少症患者骨骼肌量呈负相关(r=-0.707、-0.561;均P<0.05)。结论老年肌少症患者体内存在高水平的氧化应激和炎症反应状态,特别是高水平8-oxo-dGsn、8-oxo-Gsn可能与老年肌少症的发生和发展具有独立相关关系。

鸟苷酸结合蛋白家族在感染性疾病中调控炎症小体活化的研究进展

鸟苷酸结合蛋白(guanylate-binding proteins,GBP)是一类干扰素诱导蛋白,在应对细菌、病毒、衣原体以及寄生虫等病原体感染时,其发挥的作用存在差异,并且影响感染性疾病的发展和结局。目前,研究者发现在细菌等病原体感染引发的细胞自主免疫中,GBP蛋白通过影响炎症小体的经典和非经典活化途径调控细胞焦亡。本文对GBP家族成员结构、进化特征以及炎症小体的经典和非经典活化途径进行了介绍,综述了GBP蛋白调控炎症小体活化的相关研究进展,归纳总结了GBP蛋白影响不同病原体感染的作用机制,以期为感染性疾病的发病机制和诊疗提供新的基础研究线索。

环二鸟苷酸调控铜绿假单胞菌生物被膜研究进展

从浮游到生物被膜(BF)生命周期的转变能够促进细菌对非生物表面的黏附,逃避宿主免疫系统,增强其对常见抗菌药物的抗性,在导致人类病原菌感染率不断增加的同时,也大大增加了临床治疗的难度。第二信使环二鸟苷酸(c-di-GMP)对BF的调控起重要作用。通过直接靶向c-di-GMP信号传导抑制抗菌药物抗性和BF形成意义重大。文章对c-di-GMP在铜绿假单胞菌BF调控中的作用进行综述。

孕期8-羟基脱氧鸟苷暴露与妊娠期高血压疾病相关性的Meta分析

为评价孕期8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)与妊娠期高血压疾病(HDP)发病的相关性,本文系统回顾有关8-OHdG暴露与HDP相关性的研究,筛选符合入选标准的文献,文献截至2021年12月31日,对8-OHdG与HDP的相关性进行Meta分析,共纳入2项队列研究和2项病例对照研究。Meta分析结果显示,孕期8-OHdG暴露与HDP发病的关联无显著统计学意义(OR=0.93,95%CI=0.50~1.71),结果异质性较大,后续需要更多高质量研究来明确二者关系。

环二鸟苷酸调控细菌胞外多糖生物合成的研究进展

细菌胞外多糖(Exopolysaccharide,EPS)是细菌生长代谢过程中自身合成并分泌到细胞壁外的一种次级代谢产物,可以调节细胞对不同基质的初始附着,保护细胞抗环境胁迫和脱水。作为潜在的益生元,EPS具有安全,无毒和特殊的理化性质,广泛应用在食品、医药、生物和工业等领域。然而,细菌代谢系统复杂,EPS的生物合成机制仍未得到全面解析。环二鸟苷酸(Cyclic diguanylate,c-di-GMP)作为一类重要的第二信使,在细菌的生物被膜形成、运动性、黏附、毒力以及EPS合成等众多生理活动上发挥重要的调控作用。c-di-GMP转录调控机制的解析,为探明细菌EPS的生物合成机理提供了全新的思路。本文详细总结了c-di-GMP的特性及合成降解途径,重点综述c-di-GMP在介导细菌EPS生物合成过程中的调控机理。本篇综述为揭示细菌EPS生物合成机理和构效关系的研究提供理论基础。

老年慢性心力衰竭患者血清8-羟基脱氧鸟苷和锰超氧化物歧化酶水平与认知功能障碍的相关性研究

目的探究老年慢性心力衰竭(CHF)患者血清8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、锰超氧化物歧化酶(MnSOD)水平与认知功能障碍的相关性,并分析二者对发生认知功能障碍的诊断价值。方法选取2018年7月至2021年12月六盘水市人民医院心内科收治的老年CHF患者128例,根据蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分分为认知功能障碍组(MoCA评分<26分)64例和认知功能正常组(MoCA评分≥26分)64例。收集2组一般资料,检测血清8-OHdG、MnSOD水平;采用Pearson相关性分析老年CHF并发认知功能障碍患者血清8-OHdG、MnSOD水平与MoCA评分的相关性;logistic回归分析老年CHF患者发生认知功能障碍的影响因素;采用ROC曲线分析血清8-OHdG、MnSOD水平对老年CHF患者发生认知功能障碍的诊断价值。结果与认知功能正常组比较,认知功能障碍组受教育年限>12年、LVEF、MoCA评分、血清MnSOD水平均明显降低(P<0.01),血清8-OHdG水平明显升高(P<0.01);老年CHF并发认知功能障碍患者血清8-OHdG水平与MoCA评分呈负相关(P<0.01),血清MnSOD水平与MoCA评分呈正相关(P<0.01);受教育年限、LVEF、MnSOD是影响老年CHF患者发生认知功能障碍的保护因素(P<0.01),8-OHdG是影响老年CHF患者发生认知功能障碍的危险因素(P<0.01);血清8-OHdG和MnSOD联合诊断老年CHF患者发生认知功能障碍的曲线下面积明显高于血清8-OHdG、MnSOD单独诊断[0.952(0.892~0.994)vs 0.863(0.796~0.930)、0.869(0.807~0.935),P<0.05]。结论老年CHF合并认知功能障碍患者血清8-OHdG水平升高,MnSOD水平降低,8-OHdG、MnSOD联合对老年CHF患者发生认知功能障碍具有较好的诊断价值。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管方面的研究进展

心血管疾病成为全球首要疾病负担,是目前最为严重的公共卫生问题。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷信号通路调节心血管系统方面起着重要作用。越来越多的研究显示,可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心肌细胞肥厚、心肌重构及心肌缺血再灌注损伤等方面具有保护作用,其潜在的作用机制还有待深入探索。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂可减少心血管死亡事件和心衰再住院风险。本文主要针对可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在高血压、肺动脉高压及心力衰竭等心血管疾病方面的保护机制进行探讨,以期加深对可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的认识。

N7-甲基鸟苷(m7G)在肝细胞癌中的作用机制

N7-甲基鸟苷(m7G)是目前最流行的RNA修饰之一,最近引起了国内外学者极大的关注。m7G修饰通过影响各种RNA分子(包括信使RNA、核糖体RNA、微RNA和转移RNA)的代谢,积极参与细胞的增殖、分化和凋亡等多种生物学过程。越来越多的证据表明,m7G尤其在癌症中起着关键作用,异常的m7G水平通过调节多个癌基因和抑癌基因的表达与肿瘤的发生和发展密切相关。肝细胞癌是我国最常见的消化道肿瘤,治疗效果欠佳。目前,肝细胞癌中m7G修饰的潜在分子机制尚不完全清楚。本文就m7G修饰在肝细胞癌中的潜在作用机制,以及m7G相关的诊断和治疗策略进行综述。

细菌环二鸟苷酸介导的信号转导途径研究进展

环二鸟苷酸(c-di-GMP)是在细菌中广泛存在的第二信使分子,它介导的信号转导途径涉及调控细菌的运动、致病性、生物膜形成、细胞周期进程和有机溶剂耐受性等多种重要功能.该文主要从c-di-GMP的合成与降解、c-di-GMP的效应子及c-di-GMP的生理作用3方面对c-di-GMP介导的信号转导途径进行总结,并对该信号转导途径的研究前景进行了展望.