黄素单加氧酶3在药物代谢中的作用

黄素单加氧酶(FMO,E.C.1.14.13.8)是重要的Ⅰ相代谢酶,由于与细胞色素P450(CYP450,E.C.1.14.14.1)具有相同的单加氧药物和异物代谢功能,其重要性被明显低估。本文在与CYP450进行对比的基础上,重点对FMO3的功能、变异、调控及应用等方面的最新进展进行了综述,并提出了进行FMO研究的未来策略。

伊木萨克通过抑制复合应激勃起功能障碍大鼠模型阴茎组织中法尼酯X受体/含黄素单加氧酶3/氧化三甲胺通路促进勃起功能

目的研究伊木萨克对复合应激勃起功能障碍(ED)大鼠模型阴茎组织中法尼酯X受体/含黄素单加氧酶3/氧化三甲胺(FXR/FMO3/TMAO)脂代谢通路的影响,并探讨其调控机制。方法选取2018年9月购自新疆医科大学实验动物中心的150只6周龄的雄性Sprag-Dawley大鼠作为研究对象。采用酶联免疫吸附试验法检测TMAO在正常对照组(n=30)、复合应激ED组(n=30)和伊木萨克给药组(n=30)血清中的浓度;采用免疫组化法检测FMO3、FXR1/2在三组阴茎组织中表达水平的变化。结果①复合应激ED组血清中TMAO浓度为(44.59±5.86)μg/mL,较正常对照组的(32.38±4.27)μg/mL升高37.71%,差异具有统计学意义(P<0.001);伊木萨克给药组血清中TMAO浓度为(37.68±4.15)μg/mL,较复合应激ED组下降16.37%,差异具有统计学意义(P<0.001)。②复合应激ED组阴茎组织中FMO3表达水平为(166.31±59.43),较正常对照组的(63.45±17.97)升高162.30%,差异具有统计学意义(P<0.001);伊木萨克给药组阴茎组织中FMO3表达水平为(78.53±65.69),较复合应激ED组降低52.78%,差异具有统计学意义(P<0.001)。③复合应激ED组阴茎组织中FXR1表达水平为(73.51±29.50),较正常对照组的(26.98±13.52)升高172.46%,差异具有统计学意义(P<0.001);伊木萨克给药组阴茎组织中FXR1表达水平为(44.64±14.37),较复合应激ED组降低39.27%,差异具有统计学意义(P<0.001)。复合应激ED组大鼠阴茎组织FXR2表达水平为(63.53±23.40),较正常对照组的(38.56±11.42)升高64.76%,差异具有统计学意义(P<0.001);伊木萨克给药组大鼠阴茎组织FXR2表达水平为(48.65±15.31),较复合应激ED组降低23.42%,差异具有统计学意义(P<0.001)。结论伊木萨克可抑制复合应激ED大鼠模型中FXR/FMO3/TMAO脂代谢通路的活化,对ED大鼠起到保护作用,其作用机制可能涉及抗氧化、降血脂作用。

黄素单加氧酶3及其代谢产物水平的变化对高原地区胆囊胆固醇结石形成影响的实验研究

背景与目的:西藏等高原地区胆囊胆固醇结石(GCS)的发病率为平原地区的数倍,给高原地区居民带来严重困扰。既往研究表明脂质代谢紊乱是GCS形成的始发因素,黄素单加氧酶3(FMO3)及其代谢产物三甲胺-N-氧化物(TMAO)共同参与了GCS的形成(平原地区)。然而,FMO3和TMAO在高原GCS发病中的作用尚不明确。本研究在高原地区建立的小鼠GCS模型上观察FMO3和TMAO水平的变化并分析其潜在的临床意义。方法:将成年雄性C57BL/6J小鼠饲养在西藏那曲(海拔4500 m),随机均分为GCS模型组与对照组。模型组采用高脂饮食(基础日粮+15%脂肪+1%胆固醇+0.5%胆酸)以诱发GCS,对照组采用正常饲料进行饲喂。连续8周后处死小鼠收集标本(模型组以胆囊内出现胆固醇结石为造模成功标准,两组各取20只用于实验)。分别用全自动生化分析仪测定血脂和胆汁生化指标,高效液相色谱法(HPLC)测定血浆TMAO水平,qRT-PCR检测肝脏FMO3 mRNA表达水平,Spearman相关系数分析观测指标间的相关性,多因素Logistic回归分析危险因素。结果:模型组血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、胆汁TC、胆汁酸、磷脂和胆固醇饱和指数(CSI)均明显高于对照组,高密度脂蛋白(HDL)明显低于对照组(均P<0.05)。模型组血浆TMAO和肝脏FMO3 mRNA水平均明显高于对照组(均P<0.05)。Spearman相关系数分析显示,FMO3 mRNA、TMAO与血浆TC、TG、LDL、胆汁TC、胆汁酸、磷脂和CSI均呈明显正相关,与HDL呈明显负相关(均P<0.05)。多因素Logistic回归显示,FMO3 mRNA和TMAO升高是影响高原GCS的危险因素(均P<0.05)。结论:FMO3和TMAO升高可能与高原GCS形成密切相关,机制可能与两者升高导致的脂代谢紊乱有关,这为高原地区GCS的防治提供新的策略及方向。

甲巯咪唑致肝损害与黄素单加氧酶3 E308G位点基因多态性的相关性研究

目的 探讨黄素单加氧酶3（flavin-containing monooxygenase,FMO3）E308G位点基因多态性与甲巯咪唑（methimazole,MMI）致山东地区汉族Graves病（GD）患者肝损害的相关性。方法 研究对象选自2011年3月至2012年4月到本院内分泌科就诊、住院的Graves病患者（GD组）105例,分为2个亚组：甲巯咪唑治疗后肝损害组（肝损害组）和甲巯咪唑治疗前后肝功正常组（肝功正常组）。记录患者临床资料,收集其外周非抗凝静脉血血凝块,提取基因组DNA,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术（PCR-RFLP）测定黄素单加氧酶3基因E308G位点基因型,计算两组的基因型和等位基因频率。结果 黄素单加氧酶3基因E308G位点的AG＋GG基因型和G等位基因频率在肝损害组与肝功正常组分布差异有统计学意义（χ2=7.744,P=0.005;χ2=4.850,P=0.028）。Logistic回归分析结果显示,黄素单加氧酶3基因E308G位点G等位基因与甲巯咪唑致肝损害的发生相关,OR值为3.371,95%CI为1.357~8.379,P〈0.05。结论 黄素单加氧酶3基因E308G位点多态性可能与山东地区汉族人群GD患者甲巯咪唑致肝损害相关。

氧化三甲胺与心血管疾病关系的研究进展

随着经济的发展及生活水平的提高,心血管疾病已成为世界范围内导致人类死亡的首要危险因素,造成社会负担的加重及生命质量的下降[1-2]。心血管疾病包括冠心病、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭和卒中等,其主要发病机制为脂质代谢异常导致动脉血管壁内泡沫细胞形成,进而进展为动脉粥样硬化[3]。虽然有证据显示,遗传变异是发生心血管疾病的重要风险因素[4-5],但只有约11%的冠状动脉疾病归因于此[6]。人类最大的环境暴露来自于饮食摄入,食物影响着肠道菌群的代谢和组成,而随着对肠道菌群研究的深入,人们逐渐意识到肠道菌群不仅参与了营养素的代谢,还可影响宿主疾病的发生[7-8]。