散发型甲状腺髓样癌酪氨酸激酶基因、鼠肉瘤病毒基因同源基因突变与转录激活子4表达的相关性

目的分析散发型甲状腺髓样癌(sporadic medullary thyroid carcinoma,SMTC)中酪氨酸激酶基因(rearranged during transfection,RET)、鼠肉瘤病毒基因同源基因(homologous to the oncogene from the harvey rat sarcoma virus,HRAS)突变和转录激活子(activating transcription factor 4,ATF4)蛋白表达的相关性及临床意义。方法应用PCR直接测序法检测SMTC(64例)、结节性甲状腺肿(55例)和正常甲状腺组织(35例)中RET、HRAS突变,免疫组化法检测ATF4表达情况。结果 SMTC中RET突变率为37.5%(24/64),其中M918T(18.8%)突变率较高,RET突变与肿瘤大小、包膜侵犯及淋巴结转移有关(P <0.05);所有病例中未检测到HRAS突变。SMTC中ATF4阳性率为43.8%(28/64)并与肿瘤大小、淋巴结转移有关(P 均<0.05),ATF4在RET突变组中阳性率25.0%(6/24)显著低于RET野生组的阳性率55.0%(22/40)。结论 SMTC中RET突变率较高并与肿瘤临床特征明显相关,而ATF4在SMTC中表达较低且与RET突变呈负相关,可能是SMTC的一个保护因子。

鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B、大鼠肉瘤癌基因在甲状腺癌中的表达及甲状腺癌患者治疗效果的影响因素分析

目的 探讨鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B(BRAF)、大鼠肉瘤癌基因(RAS)在甲状腺癌中的表达及甲状腺癌患者治疗效果的影响因素。方法 选取78例甲状腺癌患者作为观察组,61例甲状腺良性肿瘤患者作为对照组,采用免疫组化法检测两组患者肿瘤组织中BRAF、RAS表达情况,比较两组患者及不同临床特征甲状腺癌患者BRAF、RAS阳性表达情况。根据治疗效果将甲状腺癌手术患者分为治疗成功和治疗不成功,采用Logistic回归模型分析甲状腺癌患者治疗效果的影响因素。结果 观察组患者BRAF、RAS阳性表达率均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。不同肿瘤家族史甲状腺癌患者BRAF阳性表达情况比较,差异有统计学意义(P﹤0.05)。不同TNM分期、淋巴结转移情况甲状腺癌患者RAS阳性表达情况比较,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。78例甲状腺癌患者中,治疗成功48例,治疗不成功30例,治疗成功与治疗不成功甲状腺癌患者促甲状腺激素水平、甲状腺球蛋白水平、BRAF表达情况、RAS表达情况比较,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,RAS表达情况、促甲状腺激素水平、甲状腺球蛋白水平均是甲状腺癌患者治疗效果的独立影响因素(P﹤0.05)。结论 BRAF、RAS在甲状腺癌患者中的阳性表达率较高,并且BRAF阳性表达与肿瘤家族史有关,RAS阳性表达与TNM分期、淋巴结转移情况有关。RAS表达情况、促甲状腺激素水平、甲状腺球蛋白水平均是甲状腺癌患者治疗效果的独立影响因素。

血清IgA型抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1抗体在类风湿关节炎中的意义

目的:检测类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者血清中IgA型抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homologue B1,BRAF)抗体水平,探讨IgA型抗BRAF抗体在RA血清中的表达及其与临床指标的相关性。方法:纳入RA患者61例、干燥综合征(Sjogren’s syndrome,SS)患者16例、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者16例、痛风患者16例、骨关节炎(osteoarthritis,OA)患者21例、健康对照22例,以重组的BRAF蛋白为抗原,应用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)方法检测所有患者血清中IgA型抗BRAF抗体水平,分析IgA型抗BRAF抗体与RA患者的临床和实验室指标的关系。采用SPSS 19.0进行统计学分析。结果:RA组患者血清中IgA型抗BRAF抗体滴度明显高于SLE组(P=0.011)、痛风组(P<0.001)、OA组(P<0.001)和健康对照组(P<0.001)。RA组与SS组相比,IgA型抗BRAF抗体水平差异无统计学意义(P=0.762)。在类风湿因子、抗环瓜氨酸多肽(cyclic citrullinated peptide,CCP)抗体、抗角蛋白抗体阴性的RA患者中仍可以检测到IgA型抗BRAF抗体。RA患者血清中IgA型抗BRAF抗体水平与临床及实验室指标无相关性。将RA患者分为IgA型抗BRAF抗体升高组及正常组进行比较,结果显示两组在临床及实验室指标上差异均无统计学意义。结论:RA患者血清中IgA型抗BRAF抗体水平显著高于SLE、痛风、OA及健康对照组,且可在类风湿因子、抗CCP抗体及抗角蛋白抗体阴性的RA患者中升高,提示IgA型抗BRAF抗体可能参与RA的发病过程,且可能有助于血清阴性RA患者的诊断。

血清鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1蛋白的检测与类风湿关节炎

目的:检测类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者血清中鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homologue B1,BRAF)蛋白水平,探讨该蛋白在RA诊断中的意义。方法:纳入RA患者78例、其他风湿病患者96例、健康对照30例,应用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测所有患者血清中BRAF蛋白水平,分析BRAF蛋白与RA患者临床与实验室指标的关系。结果:RA患者血清中BRAF蛋白水平明显高于其他风湿病组(P<0.01)及健康对照组(P<0.01),BRAF蛋白与类风湿因子(rheumatoid factor,RF)及免疫球蛋白A(immunoglobulin A,Ig A)水平呈正相关(P<0.01),与其他临床、实验室指标及细胞因子无相关性。将RA患者分为BRAF蛋白升高组及正常组,比较两组之间的差异,结果显示两组在临床及实验室指标分布上差异均无统计学意义。结论:RA患者血清中BRAF蛋白水平显著高于其他疾病组及健康对照组,提示BRAF蛋白可能参与RA的发病过程。

口腔鳞状细胞癌中的鼠肉瘤病毒基因

在口腔鳞状细胞癌(OSCC)中,鼠肉瘤病毒基因(RAS)亚型哈维-RAS、柯尔斯顿-RAS和神经母细胞瘤-RAS的突变频率分别为11.2%(140/1 251)、4.5%(35/786)和0.3%(1/375)。RAS基因突变大多发生于第12、13和61位密码子,造成RAS蛋白处于不断激活状态。持续活化的RAS蛋白可不断激活迅速加速纤维肉瘤-促丝裂原激活蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B下游信号转导,从而使细胞异常增殖,最终导致细胞恶性转化。RAS蛋白及其下游信号分子是OSCC治疗的分子靶点。本文就OSCC中RAS基因突变、激活机制和治疗靶点等研究进展作一综述。

抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1抗体和抗肽酰基精氨酸脱亚胺酶4抗体与类风湿关节炎相关性的研究进展

类风湿关节炎(RA)是以关节滑膜炎为主要特征的慢性、侵蚀性自身免疫病,其早期临床症状隐匿且多不典型,如不早期治疗,病情反复发作,最终可导致关节的破坏,可致畸甚至丧失劳动能力,严重影响患者的生活质量。RA的发病机制尚不明确,目前认为抗原抗体反应在其发展过程中起着重要作用,因而寻找特异性及敏感性较高、在RA发病早期即可检测到的自身抗体对于RA的诊断是十分必要的,同时也可用于RA的预后及对RA病情活动度的监测,以便临床医生更好地掌握病情并指导治疗。

结直肠癌组织中MMR蛋白表达、MSI、RAS和BRAF基因突变与临床病理特征的关系

目的 探讨结直肠癌患者癌组织中错配修复(MMR)蛋白表达、微卫星不稳定性(MSI)、大鼠肉瘤(RAS)基因和致癌同源体B1(BRAF)基因突变与临床病理特征的关系。方法 选取该院2022年1-12月接受根治手术治疗的352例结直肠癌患者的肿瘤组织和血液标本、42例非肠癌患者的实体瘤组织和血液标本,采用免疫组化法检测MMR蛋白表达,一代测序片段分析法检测MSI,实时荧光定量聚合酶链反应检测KRAS、NRAS和BRAF基因突变状态,分析MMR蛋白表达、MSI和3种基因突变状态与结直肠癌临床病理特征的关系。结果 352例CRC患者肿瘤组织中检出MMR缺陷(dMMR)29例(8.2%),高度微卫星不稳定(MSI-H)26例(7.4%),KRAS基因突变161例(45.7%),NRAS基因突变13例(3.7%),BRAF基因突变11例(3.1%)。与dMMR有关因素为低龄、黏液腺癌、原发于右半结肠癌(P<0.05);与MSI-H相关因素包括低龄、肿瘤家族史、原发于右半结肠癌(P<0.05);KRAS和NRAS基因高突变率分别与黏液腺癌和淋巴结转移有关(P<0.05);BRAF基因高突变率与低分化和原发于右半结肠癌有关(P<0.05)。BRAF基因突变与dMMR和MSI-H有关(P<0.05)。结论 MMR蛋白表达,MSI,以及KRAS、NRAS和BRAF基因突变与不同的临床病理特征有关。通过这5种分子标志物的联合检测可以对肿瘤进行分子分型,进一步为结直肠癌患者的个体化精准诊疗提供理论依据。

Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物突变非小细胞肺癌内科治疗现状与展望

近年来,靶向药物治疗和免疫检查点抑制剂的临床应用极大地改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶等驱动基因改变NSCLC的TKI靶向治疗均已取得了良好临床疗效,而Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KRAS)作为较早发现和突变频率较高的癌基因之一,其靶向药物治疗研究进展缓慢,法尼基转移酶抑制剂、KRAS信号通路下游蛋白抑制剂等靶向治疗研究均未取得预期结果,使得KRAS长期以来被定义为"不可成药的靶点"。KRAS蛋白作为分子开关,通过与三磷酸鸟苷结合而被激活,引发系列级联反应,在细胞增殖和有丝分裂中发挥作用。KRAS突变的NSCLC患者对内科系统性治疗反应性差,预后不佳。随着对KRAS晶体结构认识的不断深入,研究者发现了KRAS潜在的治疗位点,进而开发出了多个直接针对KRAS的靶向药物,尤其是KRAS G12C抑制剂,如AMG510(sotorasib)和MRTX849(adagrasib),其临床试验获得了令人鼓舞的结果。文章在系统介绍KRAS突变NSCLC患者临床特征及内科治疗方法的基础上,重点就KRAS靶向治疗的研究进展进行了总结和展望。

rigosertib联合化疗对Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物突变型结直肠癌小鼠的疗效和不良反应

目的探讨rigosertib(RGS)与结直肠癌经典化疗药物联合对KRAS突变型结直肠癌的疗效及不良反应。方法通过裸鼠皮下接种构建KRAS突变型结直肠癌模型,采用随机数字表法及随机数余数法随机分为对照组、RGS组、5-氟尿嘧啶(5-FU)组、奥沙利铂(OXA)组、伊立替康(IRI)组、5-FU+RGS组、OXA+RGS组和IRI+RGS组,观察各组小鼠体重和肿瘤体积的变化,采用免疫组化染色、原位末端标记荧光染色、Western blot法检测肿瘤组织增殖抑制及凋亡情况,通过小鼠血常规、血生化及肝脏组织切片HE染色分析化疗联合RGS的不良反应情况。采用细胞计数试剂盒8检测OXA与RGS联用对KRAS突变型结直肠癌细胞DLD1和HCT116的协同作用。结果对照组、RGS组、5-FU组、OXA组、IRI组、5-FU+RGS组、OXA+RGS组和IRI+RGS组小鼠移植瘤均成瘤,肿瘤生长快慢不一,其中OXA+RGS组肿瘤增长较慢。到给药后55 d,OXA+RGS组的肿瘤体积倍数为37.019±8.634,均小于RGS组(77.571±15.387,P=0.029)和OXA组(92.500±13.279,P=0.008),具有协同效应。免疫组化染色显示,对照组、OXA组、RGS组和OXA+RGS组小鼠移植瘤组织Ki-67指数分别为(100.0±16.8)%、(35.6±11.3)%、(54.5±18.1)%和(15.4±3.9)%,OXA+RGS组低于对照组(P=0.014),但与OXA组和RGS组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。TUNEL荧光染色结果显示,OXA+RGS组凋亡细胞荧光信号强度为3.878±0.547,高于OXA组(1.515±0.442,P=0.005)和RGS组(1.966±0.261,P=0.008)。Western blot检测结果显示,OXA+RGS组小鼠移植瘤组织中cleaved-PARP、cleaved-caspase 3和cleaved-caspase 8等凋亡相关蛋白表达量均高于对照组、OXA组和RGS组。裸鼠接受RGS、5-FU、OXA、IRI等单药和联合治疗后,未见明显肝肾功能损害,但OXA+RGS组白细胞为(0.385±0.215)×10^(9)/L,血红蛋白为(56.000±24.000)g/L,均低于对照组[分别为(5.598±0.605)×10^(9)/L和(153.333±2.231)g/L,均P<0.01]。结论RGS与5-FU、IRI联用治疗KRAS突变型结直肠癌不能增强疗效,但与OXA联用具有更强的抗肿瘤效应。RGS单药不会对小鼠造成明显的骨髓抑制和肝肾功能损伤,但与OXA联用不良反应可能会相应增加。

Pdx-1、Ngn3联合MafA诱导干细胞分化为胰岛素分泌细胞移植治疗1型糖尿病大鼠的效果

目的通过胰十二指肠同源盒1(Pdx-1)、神经元素3(Ngn3)联合V型肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源基因A(MafA)共转染大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)诱导分化为胰岛素分泌细胞(IPCs),移植治疗1型糖尿病大鼠并观察其疗效。方法Pdx-1、Ngn3和MafA共转染BMSCs诱导为IPCs,链脲佐菌素(STZ)制备45只1型糖尿病SD大鼠模型,BMSCs组(15只)肾被膜下移植2×10^(6) BMSCs,IPCs组(15只)大鼠肾被膜下移植2×10^(6) IPCs,sham-operation组(15只)大鼠肾被膜下注入等量生理盐水,另取15只健康SD大鼠肾被膜下注入等量生理盐水作为normal组。监测各组大鼠移植第0、7、14、21、28 d空腹血糖及体重;第21天对各组大鼠均行葡萄糖耐量试验;第28天取各组大鼠肾脏组织进行免疫组化。结果BMSCs和IPCs组大鼠血糖随时间下降,移植第21天两组大鼠空腹血糖低于移植第0天,且均低于同期sham-operation组(P<0.05),移植第28天IPCs组大鼠空腹血糖低于BMSCs组(P<0.05)。糖尿病大鼠中IPCs组和BMSCs组腹腔葡萄糖耐量实验曲线下面积小于sham-operation组,且IPCs组曲线下面积最小(P<0.05)。BMSCs组和IPCs组大鼠肾脏组织可见棕色荧光的胰岛素表达,且IPCs组胰岛素荧光光密度高于BMSCs组(P<0.05)。结论Pdx-1-Ngn3联合MafA诱导BMSCs形成的IPCs移植后在糖尿病大鼠体内可降低糖尿病大鼠的空腹血糖。

鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1蛋白在类风湿关节炎滑液中的表达及其临床意义、

目的检测类风湿关节炎（RA）患者滑液中鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）蛋白水平，探讨其在RA中的临床意义。方法应用酶联免疫吸附法（EUSA）检测44例RA患者及22例骨关节炎患者滑液中BRAF蛋白水平，同时检测25例RA、12例骨关节炎以及21名健康对照血清中BRAF蛋白水平。应用蛋白印迹法检测RA患者和骨关节炎患者滑膜组织中BRAF蛋白表达水平。收集RA患者的临床和实验室资料，评价RA患者滑液中BRAF蛋白与临床和实验室指标的关系。采用t检验和Spearman相关性分析进行统计学分析。结果①RA患者滑液中BRAF蛋白浓度为[（84±59）ng/ml]，明显高于骨关节炎组[（38±41）ng/ml，t=3．290，P=0．002]。②RA患者血清中BRAF蛋白水平[（22．0±12．5）ng/ml]亦明显高于骨关节炎组[（6．8±7．5）ng/ml，拉3~882，P〈0．01]和健康对照组[（4．8~2．2）ng/ml，t=6．766，P〈0．01]③8例RA患者配对的滑液和血清中BRAF蛋白检测结果显示，BRAF蛋白在RA患者滑液中的表达水平[（102±52）ng/ml]明显高于血清[（21±12）ng/ml，t=-4．316，P=0．003]。④RA患者滑膜组织中BRAF蛋白表达水平（0．284±0．045）高于骨关节炎患者（0．191±0．013，t=3．169，P=O．034）。⑤RA患者滑液中BRAF蛋白与病程呈负相关（r=-0．40，P=0．019），与类风湿因子呈正相关（r=0．37，P=0．03），与其他临床和实验室指标之间无相关性。结论RA患者滑液和滑膜组织中有BRAF蛋白的表达，且滑液中的表达水平较血清中明显升高，提示BRAF蛋白可能在RA发病的早期阶段发挥作用。

结直肠癌中错配修复蛋白表达缺失的意义及其与大鼠肉瘤病毒癌基因、v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B基因状态相关性研究

目的分析探讨结直肠癌中4种错配修复(MMR)蛋白的表达及其临床意义,RAS、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)基因状态及其与4种蛋白表达的相关性。方法采用免疫组织化学法检测634例结直肠癌组织中4种MMR蛋白的表达;对存在MMR蛋白表达缺失者进行微卫星不稳定(MSI)检测。对其中236例(含缺失组的53例)进行RAS和BRAF基因检测。计数资料组间比较采用χ^2检验。结果634例中53例(8.4%)发生MMR蛋白表达缺失,Mut L同源基因1(MLH1)、PMS2、人类MutS同源蛋白2(MSH2)和人类MutS同源蛋白6(MSH6)蛋白表达缺失率分别4.4%(28/634)、4.7%(30/634)、3.3%(21/634)、3.6%(23/634)。缺失组的53例进行MSI分子检测,其中49例(92.4%)出现2~5个位点微卫星不稳定,为MSI-H。236例(含缺失组的53例)结直肠癌RAS和BRAF基因检测结果显示,BRAF基因V600E突变11例,均为微卫星稳定(pMMR);v-Ki-ras2大鼠Kirsten肉瘤病毒基因同源基因(KRAS)基因突变109例,其中7例为错配修复基因缺陷(dMMR);NRAS基因2号外显子检测到突变8例,均为pMMR。结论MMR蛋白表达缺失组多发生于右半结肠,组织学分化差且常伴有粘液成分,肿瘤组织间可见显著的淋巴细胞浸润,患病年龄偏低。KRAS基因状态影响MMR蛋白表达。

Ras基因及蛋白与甲状腺癌的关系

大鼠肉瘤病毒(Ras)基因作为甲状腺癌中仅次于v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源体B1(BRAF)的常见突变基因,其功能通过编码形成RAS蛋白后,作为分子开关与鸟苷三磷酸/鸟苷二磷酸间进行结合转变,从而激活下游促分裂原活化的蛋白激酶及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B等信号通路,影响细胞生长、增殖、分化和凋亡等生命过程,促进肿瘤的发生发展。但目前Ras基因对甲状腺癌的影响仍有争论,单独Ras基因突变时,甲状腺肿瘤恶性程度可能较低。但与促癌基因(如端粒酶反转录酶和BRAF基因)共同突变时,则提示肿瘤分化程度可能较低。通过术前分子检测可对甲状腺癌患者提供更好的个体化治疗方案,对晚期难治性甲状腺癌进行分子靶向治疗是一种新的治疗方案。

免疫检查点抑制剂治疗驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已成为晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的重要治疗方法,但其在驱动基因阳性患者中的疗效仍存在争议。现有研究显示:ICIs的疗效可能与不同的驱动基因类型、程序性死亡蛋白-配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表达水平、肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)等相关,同时可能需要参考其他因素,如临床特征、免疫细胞密度等。ICIs单药或联合治疗可能会在一部分驱动基因阳性NSCLC患者中发挥作用,但仍需要进一步研究来筛选出这些患者,这或许是晚期NSCLC治疗未来发展的一个重要方向。

MEK抑制剂在K-RAS基因突变的结直肠癌细胞中的耐药机制

目的探讨丝裂原激活蛋白激酶的激酶(MEK)抑制剂曲美替尼(Trametinib)在v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(K-RAS)基因突变的结直肠癌(CRC)细胞中的耐药机制。方法用Trametinib处理K-RAS基因突变型CRC细胞株LS174T、DLD-1、HCT116,Western blot法检测STAT3上游蛋白JAK2、JAK3和Src等是否激活。用Trametinib、JAK2/STAT3抑制剂鲁索替尼(Ruxolitinib)/LY5或者两者联用处理HCT116细胞,Western blot法检测p-STAT3Y705、STAT3、p-ERK1/2表达,磺酰罗丹明B蛋白染色实验观察细胞增殖情况。用Trametinib、LY5或Trametinib+LY5处理HCT116、DLD-1细胞,细胞迁移划痕实验观察细胞迁移情况,MTT实验检测细胞生存率。结果Trametinib能明显抑制ERK1/2的磷酸化,同时也能诱导p-STAT3Y705增加,诱导STAT3上游激酶p-JAK2高表达。Trametinib+Ruxolitinib/LY5联合用药,可同时阻断K-RAS基因突变的CRC细胞p-STAT3Y705、p-ERK1/2的激活,协同抑制肿瘤细胞的生长;可明显抑制肿瘤细胞克隆形成,减弱肿瘤细胞增殖能力;可抑制肿瘤细胞迁移能力,效果明显优于单药组(均P<0.05);可抑制细胞增殖,细胞生存率明显低于单药组(均P<0.05)。结论MEK和STAT3信号通路双重抑制的联合用药方案,是CRC治疗方案的新研究方向。

甲状腺髓样癌分子生物学研究及基因靶向治疗临床应用进展

甲状腺髓样癌(MTC)是一种恶性程度较高的肿瘤,目前以手术治疗为主但容易复发,尚无有效且被广泛认可的挽救性治疗方案。本文回顾了近年来MTC相关的转染重排(RET)基因、BRAF基因、大鼠肉瘤病毒致癌基因同源突变(RAS)基因等研究进展,整合并分析了基于基因的分子学研究结果,以期找到可能存在的治疗靶点,为MTC挽救性保守治疗提供新思路,以改善MTC患者的预后。

治疗非小细胞肺癌新药:kras基因突变靶向药物sotorasib

sotorasib是全球首款针对kras基因突变的靶向药物,于2021年5月28日经美国食品药品监督管理局批准上市,用于至少经过一次系统治疗且病情进展的kras基因G12C阳性非小细胞肺癌患者。sotorasib临床疗效较佳,主要不良反应有腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽等。

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物基因突变对骨关节肿瘤大鼠蛋白激酶信号通路的影响

目的探讨Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)基因突变对骨关节肿瘤大鼠蛋白激酶信号途径的影响。方法对健康雄性SD大鼠24只(对照组)与实验动物中心提供的KRAS突变雄性SD大鼠24只(突变组),采用骨肉瘤细胞大鼠骨髓腔注射的方法建立骨关节肿瘤大鼠模型;在造模后4周与8周检测蛋白激酶信号途径的重要因子—Toll样受体4(TLR4)、蛋白激酶B(Akt)的mRNA与蛋白在滑膜组织中的表达,及炎症因子(IL-6、TNF-α)的血清水平。结果突变组造模后4周与8周的血清IL-6、TNF-α水平显著高于对照组(P<0.01)。对照组大鼠膝关节内皮细胞层完整,以平滑肌细胞和弹力纤维为主,内弹力板连续规整,无增殖及脂质沉积;突变组大鼠膝关节表现为内膜增厚、部分管腔闭塞,有大量空泡细胞、脂质沉积。突变组造模后4周、8周的滑膜组织TLR4、Akt mRNA与蛋白相对表达水平显著高于对照组(P<0.05,P<0.01)。结论KRAS突变可能通过激活骨关节肿瘤大鼠蛋白激酶信号途径的重要因子TLR4与Akt在转录与翻译水平的表达,从而促进炎症因子的释放,恶化骨关节肿瘤的病情。

KRAS突变结直肠癌相关治疗的研究进展

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog,KRAS)是一类与肿瘤关系密切的基因,其表达水平的高低是提示肿瘤患者预后、放化疗效果等的重要指标。RAS突变是人类肿瘤中最为常见的致癌驱动突变,其中KRAS突变占比高达85%。KRAS突变位置主要集中在第12、13、61、146位密码子。密码子G12作为4个热点中突变频率最高的密码子又分为多种亚型,其中G12D突变最常见,其次是G12V、G12C等。结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是KRAS突变频率较高的肿瘤之一。G12D和G12V是CRC中常见的两种突变亚型。KRASG12C抑制剂上市之后,其他靶向治疗药物也相继进入临床试验阶段。本研究总结KRAS基因突变的结直肠癌临床研究领域的新进展,包括靶向治疗药物、化疗药物、免疫治疗药物、细胞毒类药物、铁死亡及其他治疗方法研究的最新进展等。其中,在靶向治疗药物方面,本综述探讨了KRASG12C抑制剂(sotorasib、adagrasib、D-1553、IBI351等)、抗血管生成药物(单克隆抗体如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等)、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼等的临床应用。而在免疫治疗药物方面,亦有诸多进展,如ARETHUSA临床试验发现,替莫唑胺使O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O-6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)缺失、RAS突变的晚期转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者的肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)增大,为患者的免疫治疗提供了创新性思路;再如信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨可用于一线治疗RAS突变、微卫星稳定(microsatellite stability,MSS)、不可切除的mCRC。相关研究显示联合用药有较好的治疗潜力和可控的安全耐受性。本综述通过探讨KRAS突变的机制及临床研究及治疗的最新进展,以期为KRAS突变结直肠癌的治疗提供参考。

程序性死亡因子受体-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗RAS突变MSS型晚期结直肠癌的疗效观察

目的评估程序性死亡因子受体-1(PD-1)抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗大鼠肉瘤病毒(RAS)基因突变、微卫星稳定(MSS)型晚期结直肠癌病人的疗效及安全性。方法2021年6月至2022年6月徐州医科大学附属医院收治的67例RAS基因突变MSS型晚期结直肠癌病人分为两组,观察组(n=32)行PD-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗,对照组(n=35)行化疗联合贝伐珠单抗,观察两组的治疗效果及不良反应。结果观察组和对照组的客观缓解率(ORR)分别为78.1%和51.4%(P<0.05),疾病控制率(DCR)分别为96.9%和77.1%(P<0.05);观察组中位无进展生存期(mPFS)较对照组延长,分别为12.9个月和11.2个月,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组的不良反应率高于对照组(90.6%比88.6%),差异无统计学意义(P>0.05),但均可控制,且未发生致死性事件。结论PD-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗RAS基因突变MSS型晚期结直肠癌初步显示疗效显著,此类病人在常规贝伐珠单抗联合化疗的基础上可以考虑加用PD-1抑制剂。