酮咯酸氨丁三醇鼻用温敏凝胶的制备及体外释放研究

目的优化酮咯酸氨丁三醇鼻用温敏凝胶(ketorolac tromethamine thermosensitive nasal gel,KT-Gel)处方,并对其体外释药机制进行研究。方法采用Box-Behnken效应面法优化KT-Gel处方;以无膜溶出法考察KT-Gel的体外溶蚀行为;以扩散池法考察KT-Gel的体外释药行为。结果KT-Gel最佳处方为泊洛沙姆40722.59%,泊洛沙姆1882.44%,羟丙基甲基纤维素0.31%,胶凝温度为(34.2±0.3)℃;凝胶的溶蚀符合一级动力学方程特征,体外释药遵从Ritger-Peppas动力学方程,为扩散与骨架溶蚀协同作用。结论采用Box-Behnken效应面法优化KT-Gel处方,所建模型预测性良好。KT-Gel释放受扩散和骨架溶蚀控制,可维持药物持续、稳定的释放。

帕瑞昔布钠鼻用温敏凝胶的制备及其体外性质研究

目的 制备帕瑞昔布钠鼻用温敏凝胶(PS-TNG)并对其体外性质进行评价。方法 以胶凝温度为主要观察指标,采用星点设计-效应面法对PS-TNG处方进行优化,然后以离体羊鼻黏膜为模型,采用Franz透皮扩散池法筛选PS最佳促渗剂,最后制备PS-TNG并对其体外性质进行研究。分别测定该制剂的胶凝温度、胶凝时间、pH值、体外溶蚀率、药物释放率以及药物释放度,并考察温度和转速对制剂黏度的影响以及制剂的膨胀系数和持水能力。结果 PS-TNG理想处方组成为:5.0%PS、20.88%F127、3.28%F68、0.28%HPMC、5.0%HP-β-CD、0.05%尼泊金乙酯及适量水。测得PS-TNG的胶凝温度为32.2℃,胶凝时间为48.2 s,pH值为7.4;PS-TNG体外累积溶蚀与药物累积释放量间具有良好的线性关系(r=0.9997);制剂释放度试验表明,PS-TNG具明显缓释特征。此外,发现温度和搅拌对制剂的黏度均有明显影响,该制剂的持水能力强且膨胀系数小。结论 PS-TNG处方组成合理,制备工艺简单,其胶凝温度、胶凝时间、p H值、膨胀系数和持水能力适宜,药物缓释作用明显,预计有良好的临床应用前景。

利巴韦林鼻用温敏凝胶热力学和流变学性质研究

考察了不同浓度泊洛沙姆407、PEG 6000和泊洛沙姆188及处方最利巴韦林对鼻用温敏凝胶的热力学[胶凝温度(T_1)、胶融温度(T_2)]和流变学性质(黏度)的影响。结果表明,凝胶的T_1和黏度均与泊洛沙姆407浓度呈负相关,而T_2则与其呈正相关；利巴韦林和相应辅料对凝胶的T_1、T_2和黏度都有不同程度的影响。

星点设计优化丙酸氟替卡松鼻用温敏凝胶处方并对其体外释放及滞留性进行考察

为优化丙酸氟替卡松温敏型原位凝胶滴鼻剂处方,对其体外释放及滞留性进行考察。以丙酸氟替卡松为主药,泊洛沙姆407(P407)、泊洛沙姆188(P188)为基质,采用冷法制备丙酸氟替卡松鼻用温敏凝胶;以影响制剂胶凝温度的泊洛沙姆P407、P188用量为考察因素,胶凝温度为考察指标进行星点设计优选处方。用Franz扩散池法对体外释放进行考查。结果显示,凝胶基质中以P407为19%、P188为2%时为最优处方,此时胶凝温度为32℃。体外释放符合Higuchi方程。由此可知,丙酸氟替卡松温敏凝胶制备工艺切实可行,且适宜经鼻给药,释放性能良好,作为鼻腔给药剂型有很好的应用前景。

苯麻鼻用温敏凝胶的制备及质量控制

目的:制备苯麻鼻用温敏凝胶,并建立其质量控制方法。方法:以胶凝温度为指标,通过正交试验考察泊洛沙姆407(P407)、泊洛沙姆188(P188)及聚乙二醇6000(PEG 6000)的用量;采用高效液相色谱法测定制剂中盐酸苯海拉明和盐酸麻黄碱的含量。结果:P407、P188及PEG 6000的最佳处方量分别为19%、2%和1%;盐酸麻黄碱在1.600 0~2.400 0 mg·ml^(-1)浓度范围内线性关系良好(r=0.999 6),平均加样回收率为99.76%,RSD为1.02%(n=9);盐酸苯海拉明在0.160 0~0.240 0mg·ml^(-1)浓度范围内线性关系良好(r=0.999 7),平均加样回收率为101.27%,RSD为1.10%(n=9)。结论:该制剂处方设计和工艺方法可行,建立的高效液相色谱法可用于该制剂的质量控制。

黄连解毒鼻用温敏凝胶的热力学和流变学性质研究

目的考察黄连解毒鼻用温敏凝胶的热力学和流变学性质。方法采用搅拌转子法测定不同用量的泊洛沙姆407(P407)、泊洛沙姆188(P188)和聚乙二醇6000(PEG6000)对黄连解毒鼻用温敏凝胶的胶凝温度(gelling temperature,T_1)和胶融温度(melting temperature,T_2)的影响,以考察其热力学性质;采用旋转式黏度计测定凝胶不同温度下的黏度(viscosity,η),考察黏度随温度的变化规律,以考察其流变学性质。结果 P407的用量与T_1呈负相关、T_2正相关,P188的用量与T_1和T_2均呈正相关,PEG6000的用量与T_1正相关、T_2呈负相关。黏度在相变温度时发生较大变化。结论 P407、P188和PEG6000对黄连解毒鼻用温敏凝胶的T_1、T_2和η均有不同程度的影响。

响应面法优化黄连解毒鼻用温敏凝胶的制备工艺研究

目的:优化黄连解毒鼻用温敏凝胶的处方。方法:在单因素试验基础上,选择泊洛沙姆407(P407)、泊洛沙姆188(P188)、聚乙二醇6000(PEG6000)的用量为考察因素,采用Box-Behnken响应面法优化黄连解毒温敏凝胶的处方。结果:黄连解毒温敏凝胶的优选用量分别为:P40720.4%(W/W)、P1882.1%(W/W)、PEG60002%(W/W)。结论:优选的制备工艺稳定可行。

盐酸多奈哌齐鼻用温敏凝胶在大鼠脑组织内药动学与药效学相关性

目的研究盐酸多奈哌齐鼻用温敏凝胶在大鼠脑组织内药动学与药效学相关性。方法大鼠经鼻腔给予盐酸多奈哌齐鼻用温敏凝胶后,分别在不同时间处死动物,分离全脑组织、称定并匀浆。采用HPLC法测定脑组织中药物浓度,采用紫外分光光度法测定脑组织中乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性,绘制脑组织中药物浓度-时间-AchE活性变化曲线并对药物浓度与AchE活性的相关性进行分析。结果给药10 min后,在大鼠脑组织中盐酸多奈哌齐的浓度达峰值,AchE的活性达最小值;AchE活性与药物浓度呈同步变化,两者间存在明显负相关。且药物效应与脑组织中药物浓度之间不存在滞后现象。结论盐酸多奈哌齐鼻用温敏凝胶在大鼠脑组织内药动学与药效学之间存在显著相关性。

复方丹参鼻用温敏凝胶成型工艺研究

目的优选复方丹参鼻用温敏凝胶的成型工艺。方法采用凝胶温度、粘度、长度、脱水情况为评价指标开展正交实验,对基质比例进行筛选。结果采用20%的P407、2%的P188,所得凝胶成型工艺最好。结论采用该优选方法制备的复方丹参鼻用温敏凝胶均匀透明,凝胶温度、粘度适中。实验结果为复方丹参鼻用温敏凝胶制备工艺提供参考,为相关制剂的研制奠定基础。

盐酸多奈哌齐鼻用温敏凝胶剂在大鼠脑组织内的药代动力学及脑靶向性研究

目的研究盐酸多奈哌齐(DPZ)鼻用温敏凝胶剂在大鼠脑组织内的药代动力学,并评价其脑靶向性。方法将110只雄性SD大鼠随机分为对照组和实验组,每组55只。对照组灌胃给予DPZ溶液,实验组鼻腔给予DPZ鼻用温敏凝胶剂,2组给药剂量均为10 mg·kg^-1,分别于不同时间断头处死大鼠,取嗅球(OB)、嗅束(OT)、大脑(CR)及小脑(CL)组织,用HPLC-荧光法测定不同脑组织匀浆中药物的浓度,用PKSolver2.0软件计算主要药代动力学参数。结果DPZ鼻用温敏凝胶剂鼻腔给药后,测得药物在大鼠OB、OT、CR及CL等脑组织的tmax分别为0.20,0.24,0.23和0.23 h,均远小于灌胃给药的1.40,1.40,1.80和1.80 h;Cmax分别为(2.28×10^4±3921.94),(1.89×10^4±4305.34),(1.03×10^4±1823.04)和(9920.49±2093.62)ng·g^-1,均显著大于灌胃给药的(1326.99±423.04),(1060.13±336.34),(746.26±121.94)和(645.91±168.14)ng·g^-1;AUC0-t分别为(1.89×10^4±835.15),(1.58×10^4±1371.32),(7990.08±1518.39)和(7577.04±1354.04)ng·h·g^-1,均显著大于灌胃给药的(2814.04±1194.74),(2519.24±987.04),(2125.42±581.89)和(1931.72±557.05)ng·h·g^-1,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。鼻腔给药DPZ在OB、OT、CR及CL中的相对生物利用度分别为672%,706%,376%和392%。结论DPZ鼻用温敏凝胶剂经鼻腔给药,药物进入脑组织速度快,脑靶向性强,预期有良好的临床应用前景。

帕瑞昔布钠鼻用温敏凝胶在大鼠体内的药代动力学研究

目的研究帕瑞昔布钠(PCX)鼻用温敏凝胶在大鼠体内的药代动力学。方法用HPLC法测定大鼠血中帕瑞昔布钠的浓度。色谱柱为InertSustain C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-水-磷酸(63∶37∶0.01),检测波长为240 nm,内标为布洛芬。按体质量将大鼠随机分为实验组和对照组,每组10只。对照组肌内注射0.5%帕瑞昔布钠溶液,实验组鼻腔给予帕瑞昔布钠鼻用温敏凝胶,剂量均为5.0 mg·kg^(-1)。计算主要药代动力学参数。结果帕瑞昔布钠在大鼠体内的药代动力学过程符合一室模型。实验组与对照组的药代动力学参数t_(max)分别为(0.10±0.04)和(0.15±0.04)h,C_(max)分别为(14.86±1.85)和(10.80±1.46)μg·mL^(-1),K_(a)分别为(21.18±4.75)/h和(10.96±3.06)/h,AUC_(0-t)分别为(10.22±2.36)和(4.09±0.72)μg·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(10.65±2.74)和(4.41±0.83)μg·h·mL^(-1)。实验组与对照组比较,t_(max)明显减小,C_(max)、K_(a)、AUC_(0-t)及AUC_(0-∞)均明显增大,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。帕瑞昔布钠鼻用温敏凝胶的相对生物利用度(F_(r))为241.50%。结论帕瑞昔布钠鼻用温敏凝胶在体内吸收快、生物利用度高、给药方便,有望成为上市帕瑞昔布钠注射剂的理想替代给药剂型。

氢溴酸西酞普兰鼻用温敏凝胶的处方优化及体外性质评价

目的优化氢溴酸西酞普兰(citalopram hydrobromide,CTH)鼻用温敏凝胶的处方并对其体外性质进行评价。方法以泊洛沙姆407(F127)和卡波姆940(CP940)作为凝胶基质材料,胶凝温度与胶凝时间为观察指标,采用星点设计-效应面法和单因素实验法优化凝胶基质处方;同时,以离体羊鼻黏膜为模型,采用Franz透皮扩散池法筛选药物透皮吸收促渗剂,最后采用冷法制备CTH鼻用温敏凝胶并进行体外性质评价;采用无膜溶出法测定制剂的体外溶蚀率及体外释放率;采用透析膜法测定其体外释放度。同时,考察温度及pH对该制剂黏度的影响。结果CTH鼻用温敏凝胶最优处方组成为:CTH 8.0%、F12720.27%、CP9400.17%、DM-β-003.0%、尼泊金乙酯0.05%及适量水。该制剂的胶凝温度为32.5℃,胶凝时间为42s,PH值为5.0,55 min时体外累积溶蚀率与药物累积释放率均大于90%,且二者具有良好线性相关性(r^2=0.9986);该制剂在8 h内体外累积释药为92%,其释药过程符合Higuchi动力学方程。温度及pH对该制剂的黏度均有不同程度的影响。结论采用星点设计-效应面法和单因素法优化处方所制备CTH鼻用温敏凝胶其肢凝温度、胶凝时间及pH值适宜,符合鼻用制剂要求,其体外释药具明显缓释特征。

氢溴酸西酞普兰鼻用温敏凝胶剂在大鼠体内的药代动力学研究

目的研究氢溴酸西酞普兰(CTH)鼻用温敏凝胶剂在大鼠体内的药代动力学。方法用高效液相色谱法测定大鼠血中CTH浓度。测定条件:色谱柱为WondasilC18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-10 mmol·L-1磷酸二氢钠溶液(pH=5.0,35∶65),检测波长为239 nm,内标为盐酸多奈哌齐。按照体重将大鼠随机分为2组:实验组和对照组,每组6只。实验组鼻腔给予CTH鼻用温敏凝胶剂,对照组灌胃给予0.05%CTH溶液,剂量均为2.5 mg·kg-1。用3P97药代动力学软件求得主要药代动力学参数。结果实验组和对照组的主要药代动力学参数如下。t max分别为(0.10±0.04)和(0.79±0.10)h;Cmax分别为(2127.16±66.68)和(576.84±24.18)ng·mL-1;Ka分别为(9.33±5.06)和(2.36±0.43)h-1;AUC0-t分别为(1818.79±201.47)和(1170.83±239.36)ng·h·mL-1;AUC0-∞分别为(1970.81±194.21)和(1215.86±244.37)ng·h·mL-1。实验组和对照组比较,t max明显减小,Cmax、Ka、AUC0-t以及AUC0-∞均明显增大,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。CTH鼻用温敏凝胶剂的相对生物利用度(Fr)为167.75%。结论CTH鼻用温敏凝胶剂在体内吸收迅速、生物利用度高且给药方便,是一种有潜在应用价值的非口服给药新剂型。

氢溴酸西酞普兰鼻用温敏凝胶剂在大鼠体内的药动学及脑内递药研究

目的研究氢溴酸西酞普兰(citalopram hydrobromide,CTH)鼻用温敏凝胶剂在大鼠体内的药动学并评价其脑内递药特性。方法采用高效液相色谱法测定大鼠血浆和脑组织中的CTH浓度;以灌胃给药(ig)作为参比,测定该药物鼻用温敏凝胶剂经鼻腔给药(in)后,在血浆和脑组织中的药物浓度并估算其tmax,ρmax,相对生物利用度(Fr)以及脑靶向效率(DTE)等主要药动学参数。结果分别经鼻腔和灌胃给药后,测得CTH在血浆中药动学参数tmax分别为5和45 min,ρmax分别为2152.86和589.68 ng·mL-1,药物在脑组织中的tmax分别为5和45 min,ρmax分别为17660.56和1171.68 ng·g-1,求得CTH鼻用温敏凝胶剂的相对生物利用度(Fr)为184.91%,脑靶向效率(DTE)为250.03%。结论CTH鼻用温敏凝胶剂体内吸收快,生物利用度高,脑内递药作用强,是一种理想的非口服给药新剂型。

鼻用苍芷温敏凝胶的制备工艺

制备温敏型鼻用凝胶及利用高效液相法测定绿原酸的含量。采用冷溶法制备原位凝胶。以泊洛沙姆407和188用量为考察因素,以胶凝温度为考察指标,采用星点设计-效应面法筛选最优处方,运用Design-Expert做等高线获取最佳处方。用透析袋法进行释放,考察其体外释药情况,再利用高效液相色谱法对其释放进行评价。可采用星点设计-效应面法优化苍芷鼻用凝胶,并且采用HPLC测定其中绿原酸含量。