双甘鼻用喷雾剂的研制及其鼻纤毛毒性初步评价

目的:研制双甘鼻用喷雾剂。方法:拟定处方及工艺,采用紫外可见分光光度法测定制剂中色甘酸钠的含量,并对其鼻纤毛毒性进行了初步评价。结果:制得双甘鼻用喷雾剂,其中色甘酸钠含量为1.9992%,甘草甜素0.5%的双甘鼻用喷雾剂对牛蛙鼻纤毛毒性最小。结论:甘草甜素喷雾剂制备工艺简单可行,含量测定结果准确可靠,刺激性小适合用于临床。

普萘洛尔鼻用制剂的纤毛毒性

目的：筛选一种合适的剂型以降低鼻用制剂的鼻纤毛毒性。方法：以盐酸普萘洛尔为模型药物，分别制备微球剂、复合乳剂和环糊精包合物。以在体蟾蜍上腭粘膜纤毛为动物模型，评价上述鼻用制剂对盐酸普萘洛尔纤毛毒性的改善作用。结果：微球剂能有效地降低盐酸普萘洛尔的纤毛毒性；复合乳剂因包裹率较低，而环糊精因与药物的结合常数较小，使这２种制剂对纤毛毒性均无明显的改善作用。结论：微球剂是降低药物鼻纤毛毒性的一种较为理想的剂型，机理主要是它的缓释作用。

石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶体外释放度及鼻腔纤毛毒性的实验研究

目的研究石杉碱甲(Hup A)二元醇质体温敏凝胶体外释放度及鼻腔纤毛毒性。方法以人工鼻液为释放介质,采用无膜溶出法和Franz扩散池法测定Hup A二元醇质体温敏凝胶的体外释放度,采用数学方程对其体外释放曲线进行拟合分析,探讨其体外释药机制;将中华大蟾蜍分为4组,每组5只,以1%去氧胆酸钠组、呋麻滴鼻液组及生理盐水组为对照,以纤毛持续运动时间(PVD)和纤毛持续运动时间百分率(PPV)为评价指标,采用在体蟾蜍上颚模型法评价Hup A二元醇质体温敏凝胶鼻腔纤毛毒性。结果Hup A二元醇质体温敏凝胶的体外释放度采用无膜溶出法时符合零级动力学方程,采用Franz扩散池法时符合Higuchi方程;Hup A二元醇质体温敏凝胶组的PVD和PPV分别为(603±5 min)和94.4%,与1%去氧胆酸钠组比较具有非常显著性差异(P<0.01),与呋麻滴鼻液组及生理盐水组比较无显著性差异(P>0.05)。结论Hup A二元醇质体温敏凝胶的体外释放机制为药物扩散与凝胶基质溶蚀的协同作用;本品无明显鼻腔纤毛毒性,可用于鼻腔给药。

鼻腔用冷敷凝胶的急性毒性及纤毛毒性实验研究

目的对鼻腔用冷敷凝胶(鼻腔凝胶)进行急性毒性试验及纤毛毒性实验研究。方法以高于临床给药浓度100倍的鼻腔凝胶浓缩液,采用灌胃方式对小鼠给药,测定该鼻腔凝胶的急性毒性;牛蛙上颚黏膜作为动物模型,以生理盐水作空白对照,1%去氧胆酸钠作阳性对照,于显微镜下观察纤毛运动,记录纤毛停止摆动时间,计算纤毛持续运动时间的百分率(PPV),考察鼻腔凝胶对鼻纤毛运动的影响。结果用鼻腔凝胶最大允许浓度和最大允许容量给予动物时仍未能测出LD 50,表明鼻腔凝胶的安全性较高。纤毛毒性实验中,生理盐水组和鼻腔凝胶组纤毛清晰完整,排列整齐,有规律地向同一方向摆动,纤毛运动活跃,呈“风吹麦浪”式摆动,且摆动频率极快。采用间隔30 min多次给予鼻腔凝胶后,纤毛持续运动时间的百分率为69%,用生理盐水冲洗黏膜上鼻腔凝胶,纤毛可恢复摆动。结论该鼻腔凝胶安全性良好,对纤毛的毒性很小,可以用于鼻腔局部。

芷冰鼻腔原位凝胶剂的药效学及鼻纤毛毒性研究

目的:对芷冰鼻腔原位凝胶剂的药效学及鼻纤毛毒性进行研究。方法:50只小鼠随机分为5组,空白组给予0.8 g.kg-1生理盐水,对照组(灌胃给予阿司匹林0.04 g.kg-1),芷冰鼻腔原位凝胶剂(ZBISG)低、中、高剂量组(0.4,0.8,1.2 g.kg-1),在给药5 min后ip 0.6%醋酸溶液10 mL.kg-1。观察并记录出现扭体的时间及20 min内出现扭体反应的次数,计算镇痛率。用热板法测定小鼠给药前及给药后15,30,60,90 min痛反应潜伏期,计算痛阈提高率。采用在体蟾蜍上颚模型,生理盐水0.5 mL作为对照,考察凝胶的鼻纤毛毒性。结果:与空白组相比,各给药组小鼠的扭体次数均有显著性下降(P<0.01),与阿司匹林组相比,低剂量组无显著差异,而中、高剂量组差异显著(P<0.01),随着剂量的增加,ZBISG的止痛作用增强;小鼠出现扭体的时间各给药组与空白组相比,均有显著性差异(P<0.01),随着剂量的增加,ZBISG的抑制出现疼痛反应的作用增强。各给药组与空白对照组相比,各时间点的热痛阈提高率均有显著性差异(P<0.01),ZBISG组各时间点的痛阈提高率均高于阿司匹林组(P<0.01);ZBISG低、中剂量组与高剂量组相比,各个时间点的痛阈提高率均有显著性差异(P<0.01)。芷冰鼻用原位凝胶剂对纤毛运动基本无影响。结论:芷冰鼻用原位凝胶剂为1种有效安全的新型制剂。

PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒的表征及其鼻纤毛毒性研究

目的将α-细辛脑制备成聚乙二醇-聚乳酸-α-细辛脑纳米粒(PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒),考察其表面性能及鼻腔给药后的鼻纤毛毒性。方法采用有机溶剂挥发法将α-细辛脑制备成PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒。纳米粒度定位仪、透射电镜、差示扫描量热仪及X射线衍射法对PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒进行表征;透析法研究PEG-PLA-α-细辛脑体外释放行为;大鼠模型考察PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后的鼻纤毛毒性。结果PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒平均粒径为172.3 nm,PDI指数0.256,载药量10.70%,包封率59.36%;α-细辛脑主要以分子分散的形式存在于PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒中;PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒中α-细辛脑的体外释放行为符合Ritger-peppas拟合方程;PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后对鼻纤毛无明显的毒性。结论有机溶剂挥发法制备的PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒可用于鼻腔给药。

眼镜蛇神经毒素粉末剂的鼻黏膜纤毛毒性考察

目的：考察浙江产眼镜蛇神经毒素鼻用粉末剂（神经毒素粉剂）的鼻黏膜纤毛毒性。方法：以在体蟾蜍上腭模型，观察神经毒素粉剂对鼻纤毛摆动的影响；运用组织病理学方法，在给于家兔神经毒素粉剂后1，3，5，7d时，取鼻中隔黏膜进行光学显微镜观察。结果：神经毒素粉剂抑制鼻纤毛摆动强度，但停止用药后8～9h纤毛摆动可完全恢复，且纤毛形态无明显改变；家兔给予神经毒素粉剂后1，3，5d，其鼻中隔黏膜与空白对照组差异无显著性。第7天，黏膜上皮松化，黏膜轻度充血，但基底膜完整。结论：神经毒素粉剂无急性不可逆性鼻黏膜纤毛毒性。

鼻腔给药系统的鼻粘膜毒性及解决途径

就鼻腔给药系统可能导致的鼻粘膜毒性的评价方法。

两种鲑鱼降钙素喷鼻剂对鼻黏膜纤毛毒性的初步考察

目的:考察两种鲑鱼降钙素喷鼻剂对鼻黏膜纤毛的毒性。方法:以离体蟾蜍上腭黏膜为模型,研究了进口与国产鲑鱼降钙素喷鼻剂对鼻黏膜纤毛持续摆动时间的影响。结果:进口与国产鲑鱼降钙素喷鼻剂对纤毛持续运动时间无明显影响。结论:两种鲑鱼降钙素喷鼻剂对鼻黏膜纤毛运动时间的影响不大。

新型载药体系的鼻黏膜毒性和鼻腔黏膜吸收的研究

目的:鼻腔给药是一种传统的给药方式,一般以治疗局部疾病为主。近年来的研究更是证明鼻黏膜给药是一种快速高效吸收的给药方式。老年性痴呆是一个重大的社会和医学难题。基于成功研究的可显著抑制乙酰胆碱酯酶活性,用于治疗老年性痴呆的新型载药体系,本研究探讨该新型载药体系采用经鼻给药模式给药时的安全性。方法:运用离体动物模型法和体鼻腔灌流法对两种纳米载药胶束的鼻黏膜纤毛毒性和鼻腔黏膜吸收作用进行研究。结果:所有药液组及空白组对离体蟾蜍上腭黏膜纤毛运动持续时间的影响与0.9%氯化钠注射液组比较,差异均具有统计学意义(P<0.05),纤毛持续运动时间减少;空白载体组对离体蟾蜍上颚黏膜纤毛持续运动时间有轻微影响,但负载了药物,形成纳米体系后,形态发生了变化,对纤毛持续运动时间影响变小。结论:两种载药体系对鼻黏膜纤毛的毒性低,且促进了药物经鼻给药的吸收。

鼻腔给药地西泮微乳的制备及性质考察

目的制备地西泮微乳并进行质量评价。方法用伪三元相图确定微乳处方,考察其黏度、电导率、表面张力、粒径以及鼻纤毛毒性。结果微乳处方的质量分数组成为:8.0%中链三甘油酯、21.3%Tween80、10.7%PEG400、60.0%水。所得微乳澄清、透明。其黏度为1×10-2Pa·s,电导率为12.3mS·m-1,表面张力为48.5mN·m-1,粒径为31.2nm,并且纤毛毒性低。结论制备了地西泮微乳,为开发地西泮新型鼻腔给药制剂提供了依据。

灯盏花素对鼻黏膜的安全性评价

目的:研究灯盏花素对鼻腔纤毛运动的影响。方法:采用离体、在体蟾蜍上颚模型法,分别给予灯盏花素,光学显微镜下观察纤毛持续运动时间;运用组织病理学方法,显微镜下观察纤毛形态学改变。结果:灯盏花素对鼻腔纤毛运动无明显影响,相对于生理氯化钠溶液,纤毛持续摆动时间的相对百分率在89.87%～91.99%之间。结论:灯盏花素无明显鼻腔纤毛毒性,可以用于鼻腔给药。

复方川芎嗪对动物鼻粘膜及纤毛的毒性研究

目的:考察川芎嗪单独及与冰片配伍鼻腔给药的鼻纤毛和黏膜毒性。方法:以在体蟾蜍上颚黏膜为纤毛毒性评价的动物模型,考察对蟾蜍上颚纤毛持续摆动时间、纤毛持续运动百分率和蟾蜍上颚黏膜形态的影响。以扫描电镜观察和病理组织切片考察大鼠鼻腔给予川芎嗪(含川芎嗪100mg/ml)和复方川芎嗪(含川芎嗪100mg/ml,冰片10mg/ml)时鼻纤毛毒性和鼻黏膜细胞毒性,并对停药后纤毛和黏膜毒性的可逆性进行研究。结果:在体蟾蜍上颚黏膜的动物试验中,川芎嗪单用组(含川芎嗪100mg/ml)和川芎嗪与冰片伍用组(含川芎嗪100mg/ml,冰片10mg/ml)的蟾蜍上颚黏膜的形态与生理盐水组比较无明显差异。大鼠鼻黏膜纤毛的扫描电镜结果显示川芎嗪单用组和川芎嗪与冰片配伍用组鼻腔给药1w后,鼻纤毛排列稍显杂乱,少数区域有纤毛簇状聚集和脱落现象;病理组织切片显示大鼠鼻黏膜细胞上皮层厚度无明显改变,上皮细胞形状较为规则,未出现毛细血管扩张,但有上皮下区域腺体增生、淋巴细胞浸润等病理表现;停药1w后,扫描电镜观察纤毛受损的情况有所恢复,病理组织切片显示上皮下区域腺体增生及淋巴细胞浸润现象减轻;停药2w后,观察结果和生理盐水组无明显差异。结论:川芎嗪和复方川芎嗪对纤毛和黏膜的毒性轻微且毒性具有可逆性。

盐酸普萘洛尔微球剂的制备及其质量评价

目的：对盐酸普萘洛尔白蛋白微球的制备工艺进行考察，并评价其质量。方法：采用乳化－热固化法制备微球，并对其形态学、载药量、体外释药等性质进行了研究，同时用在体蟾蜍上腭模型评价了其鼻纤毛毒性。结果：微球形态圆整，大小较均匀，粒径１～１０μｍ，载药量４．０５％，２４ｈ累计释药达８５．５％。给予微球４ｈ后，蟾蜍上腭７０％纤毛活动剧烈，而溶液剂给药５ｍｉｎ，纤毛全部死亡。结论：微球剂的制备工艺对其质量有较大影响，制备良好的微球剂能有效降低盐酸普萘洛尔的鼻纤毛毒性。

碱性成纤维生长因子鼻腔喷雾剂的质量评价

目的:对碱性成纤维生长因子(bFGF)鼻腔喷雾剂的质量进行评价,并考察其稳定性。方法:参照中国药典2010年版规定,对bFGF鼻腔喷雾剂的外观、pH值、黏度、含量、最低装量、每瓶总喷次、平均每喷主药含量、生物学活性等进行测定;采用大鼠鼻黏膜纤毛模型考察鼻腔喷雾剂的纤毛毒性;考察高温、光照及加速和长期试验下,bFGF鼻腔喷雾剂的稳定性。结果:制备的3批鼻腔喷雾剂各项质量指标均符合中国药典规定。持续给药7 d后,鼻腔喷雾剂对大鼠鼻黏膜纤毛影响较小,纤毛浓密整齐,基本未见脱落;鼻黏膜上皮细胞排列紧密有序,黏膜下腺体、血管等清晰可见,黏膜层厚度与生理盐水组相近。鼻腔喷雾剂的稳定性受高温影响大,制剂应在4℃、避光保存。加速实验和长期实验结果显示,鼻腔喷雾剂的各项指标均符合规定。结论:制备的bFGF鼻腔喷雾剂质量稳定且具有良好的生理适应性。

前列腺素E_1-羟丙基-β-环糊精包合物鼻粉剂的制备及其质量评价

目的:制备前列腺素E1(prostaglandin E1,PGE1)-羟丙基-β-环糊精(hydroxylpropyl-β-cyclodex-trin,HP-β-CD)包合物鼻粉剂并进行质量评价。方法:以吸湿性、流动性及喷流性为指标,筛选鼻粉剂的最佳辅料,并以PGE1-HP-β-CD包合物为药物形式,制备鼻粉剂。对所制备PGE1包合物鼻粉剂的药物含量、含量均匀度、化学稳定性及鼻黏膜纤毛毒性进行研究。结果:以乳糖为辅料所制备PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂的药物含量、含量均匀度等均符合2005版《中华人民共和国药典》有关要求,且化学稳定性良好,鼻黏膜纤毛毒性小。结论:PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂制备工艺简单,稳定性好,使用方便,生物利用度高,是一种有开发前景的PGE1非注射给药新剂型。

Studies on ciliotoxicity of nasal thermosensible gels of Chinese medicine Xingbi

We studied the effects of nasal thermosensible gels containing Chinese medicine Xingbi on Bufo gargarizans maxillary mucosal cilia movement and the ciliotoxicity in rats nasal mucosa. The saline water was used as a blank control, and 1% hydrochloric acid of methamphetamine Massachusetts was used as the negative control. Compared with normal saline control, the relative percentage of the lasting time of ciliary movement treated with Chinese medicine Xingbi was 94.1%. There was no remarkable pathological change in the tissue slice of nasal mucosa, and no stimulation on nasal mucous membrane was observed. So these data suggest that nasal thermosensible gel of Chinese medicine Xingbi is of high safety. It has no damage to the mucosa of toads and rats and can be used for intranasal administration.