CDDO及其衍生物抗肿瘤作用及机制的研究进展

2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)是以天然三萜类化合物齐墩果酸为先导物或前体,将分子中3个可修饰的官能团经过一系列化学结构改造合成的一种化合物;为了提高其抗肿瘤活性,又进一步合成了CDDO衍生物。本文归纳总结了近年来CDDO及其衍生物抗肿瘤作用及机制的研究成果,发现CDDO及其衍生物具有广泛的抗肿瘤作用,能够在微摩尔甚至纳摩尔等较低浓度下对乳腺癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌等表现出显著的抗肿瘤作用,其中CDDO甲酯化合物(CDDOMe)和CDDO咪唑啉酮化合物(CDDO-Im)作用效果最为明显;CDDO及其衍生物主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、调控代谢重编程及免疫微环境等发挥抗肿瘤活性,其涉及通路主要包括Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)/信号传导及转录激活蛋白3(STAT3)信号通路、核因子E2相关因子2(NRF2)信号通路、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(又称Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路、Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路和核因子κB信号通路等。

2-氰基-3,12-双氧代齐墩果烷-1,9(11)-双烯-28-羧酸的合成工艺改进

目的改进2-氰基-3,12-双氧代齐墩果烷-1,9(11)-双烯-28-羧酸(CDDO)的合成工艺。方法以齐墩果酸为起始原料,经苄基化、氧化、催化氢化等7步连续反应合成CDDO。结果与结论 CDDO的结构经质谱、核磁共振氢谱以及红外光谱分析确证,改进后的方法与原工艺相比,工艺简单、环境友好、条件温和、成本低,总收率由文献方法的28.5%提高为39%。

2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-酰胺类化合物的合成与抗乳腺癌活性研究

目的设计合成一系列2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-酰胺类化合物,以期寻找活性更好的抗肿瘤化合物。方法以2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)为先导化合物,将CDDO的17位羧基通过连接基团与各种氨基化合物进行偶联制得目标化合物;采用MTT法测试偶联物对乳腺癌MDA-MB-468细胞的增殖抑制活性。结果与结论目标化合物的结构经IR、MS及1H-NMR谱确证,合成的10个化合物对乳腺癌MDA-MB-468细胞显示出不同程度的增殖抑制活性,明显优于先导化合物CDDO,其中,化合物2i、2j的活性最强(IC50值分别为1.12、1.37μmol·L-1)。构效关系研究发现,二胺偶联物的活性最好,氨基酸和正丙醇胺偶联物的活性次之,而芳胺偶联物的活性较弱,化合物2i和2j值得进一步研究。

观赏獐牙菜中的三萜内酯成分研究

目的研究云南抗肝炎民族药观赏獐牙菜Swertia decora的化学成分,寻找生物活性物质。方法用系统溶剂提取,常规的硅胶柱色谱和薄层色谱进行分离纯化,根据化合物的理化性质、UV、MS、NMR、HMPC等波谱手段鉴定其结构。结果从观赏獐牙菜的低极性部分分离得到内酯类、三萜类、甾体类等化合物,分别鉴定为3β-羟基-11α,12α-环氧齐墩果-28,13β-内酯(3β-hydroxy-11α,12α-epoxyoleanan-28,13β-olide,Ⅰ)、β-胡萝卜苷(β-daucos-terol,Ⅱ)、齐墩果酸(oleanolic acid,Ⅲ)和红百金花内酯(erythrocentaurin,Ⅳ)。结论化合物Ⅰ为首次从獐牙菜属植物中分离得到,我们对其部分碳谱数据归属作了修证。其它化合物则首次从观赏獐牙菜中分离得到。

新型CDDO衍生物的合成及抗肿瘤活性

对2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)进行结构修饰,通过不同连接臂将几种含氮杂环分别引入C-17位羧基,设计并合成了12个未见文献报道的新化合物(9a^9l),其结构经ESI-MS、IR和~1H NMR确认。采用MTT法评价了化合物对HCT-116、A549及HepG2肿瘤细胞的抑制活性。实验结果表明,部分化合物对肿瘤细胞具有较强的抑制活性,其中化合物9c的活性最强,高于CDDO咪唑啉酮衍生物(CDDO-Im)。血浆稳定性实验表明,化合物9c的血浆稳定性较高,显著高于CDDO-Im。

江南山梗菜中1个新的三萜类化合物及其生物活性研究

目的对江南山梗菜Lobelia davidii中的三萜类成分及其生物活性进行研究。方法采用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20及HPLC等色谱技术进行分离纯化,运用NMR、MS等波谱技术进行化合物的结构鉴定。采用四甲基偶氮唑盐[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide,MTT]法筛选分离得到化合物对人非小细胞肺癌A549细胞的细胞毒性;采用4-硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷(4-nitrophenyl-α-D-glucopyranoside,PNPG)法测定分离得到化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性。结果从江南山梗菜的醋酸乙酯部位中分离得到6个三萜类化合物,分别鉴定为3β-正十六酸酯-齐墩果烷-12-烯-11-酮(1)、熊果酸(2)、齐墩果酸(3)、sumaresinolic acid(4)、3β-羟基-齐墩果烷-12-烯-11-酮(5)、32,33,34-三甲基-细菌藿烷-16-烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(6)。细胞毒活性筛选结果表明,化合物1和5对A549细胞增殖有显著的抑制活性,其半数抑制浓度(median inhibition concentration,IC_(50))分别为(26.72±2.05)、(36.70±3.43)μmol/L。α-葡萄糖苷酶抑制活性筛选结果表明,化合物2和3对α-葡萄糖苷酶有较强的抑制活性,其IC_(50)分别为(28.97±1.73)、(11.87±1.18)μmol/L,抑制活性均高于阳性药阿卡波糖;化合物1对α-葡萄糖苷酶抑制活性的IC_(50)为(148.47±2.09)μmol/L,抑制活性与阳性药阿卡波糖相当。结论化合物1为新化合物,命名为山梗菜萜A;化合物2~6均为首次从江南山梗菜中分离得到。化合物1和化合物5对A549细胞有较强的细胞毒活性。化合物1~3对α-葡萄糖苷酶有一定的抑制活性。

霸王鞭的化学成分研究

目的对大戟科大戟属植物霸王鞭Euphorbia royleana地上部分的化学成分进行研究。方法运用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20、RP18、MCI等色谱技术进行分离纯化,采用波谱技术进行结构鉴定。结果从霸王鞭地上部分70%丙酮提取物中分离得到12个化合物,分别鉴定为(6S,9R)-长寿花糖苷(1)、13-carboxyblumenol C 9-O-β-glucoside(2)、3,3′-二甲基鞣花酸-4-O-β-D-葡萄糖苷(3)、23-环木菠萝烯-3β,25-二醇(4)、23(E)-25-methoxycycloart-23-en-3β-ol(5)、α-香树脂醇(6)、triptohypol F(7)、3β-羟基-9(11),12-齐墩果二烯(8)、3β,29-木栓烷二醇(9)、D:A-飞齐墩果-29-醇-3-酮(10)、眼树莲二醇(11)、羽扇豆醇(12)。结论化合物1、2、7～11为首次从该属植物中分离得到,化合物3～5、12为首次从该植物中分离得到。