拉戈利关键中间体的新合成方法

本研究报道了拉戈利关键中间体(R)-[2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(1)的新合成路线。以3-氨基巴豆酸乙酯为原料,经氯甲酸苯酯活化后与(R)-叔丁基(2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸酯(4)缩合闭环得(R)-[2-[4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(6),6与2-氟-6-三氟甲基溴苄经缩合,得(R)-[2-[3-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基]-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(7),再经N-溴代琥珀酰亚胺溴化、与2-氟-3-甲氧基苯硼酸偶联等步骤制得1。从2到7的反应为原创路线,各中间体均未见文献报道。该工艺相对于原研工艺革除了易产生脱溴杂质的缩合反应步骤,原料价廉,并避免使用原研工艺中的危险性化学品,总收率由48%提高至71%,有利于工业化放大生产。

拉戈利关键中间体的合成工艺优化

以5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2?4(1H?3H)-嘧啶二酮(化合物1)和Boc-D-苯甘氨醇甲磺酸酯(化合物2)为原料,先在碱性条件下进行氨烷基化反应,然后在酸性条件下进行脱保护反应,得到拉戈利关键中间体3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2?4(1H?3H)-嘧啶二酮(化合物4)。对上述两步反应进行优化,确定的氨烷基化反应优化条件为:催化剂选择碳酸氢钠,n(化合物1)∶n(碳酸氢钠)为1∶2,反应温度为50℃;脱保护反应的优化条件为:催化剂选择浓盐酸,N-[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物3)与浓盐酸的物质的量比为1∶25。在上述条件下,以化合物1为基准,化合物4的物质的量总收率为91.3%。