气相色谱法测定基因毒性杂质S-环氧氯丙烷

目的:建立气相色谱法测定利伐沙班起始物料中卤代烷烃类潜在基因毒性杂质S-环氧氯丙烷。方法:色谱柱Agilent DB-624(30 m×0.53 mm,3μm);升温程序起始温度40℃,以每分钟5℃的速率升温至140℃,维持3 min;进样口温度200℃;进样量10μL;分流比5∶1;柱流量3.0 mL/min;检测器温度:250℃。结果:杂质S-环氧氯丙烷质量浓度在5-20μg/mL范围内线性关系良好(r=0.9989),检测限为0.68μg/mL,定量限为2.27μg/mL,平均回收率为92.60%(RSD=5.0%,n=9),重复性良好(RSD=4.1%,n=6)。3批利伐沙班起始物料中未检出S-环氧氯丙烷。结论:经方法学验证,本法适用于利伐沙班起始物料中S-环氧氯丙烷的测定。

固体碱BaK/γ-Al2O3催化合成(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺

BaK/γ-Al2O3型固体碱催化邻苯二甲酰亚胺与(S)-环氧氯丙烷"一锅法"反应合成利奈唑胺和利伐沙班的中间体(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(1),并考察了催化剂的用量及反应温度对反应的影响。较佳合成条件为:m(BaK/γ-Al2O3)/m(邻苯二甲酰亚胺)=15%,反应温度0~10℃,1收率可达81%,光学纯度98.8%,目标产物经~1H NMR,^(13)C NMR和ESI-MS确认。

新型水溶性希夫碱化合物的合成

从绿色化学的角度出发,实现水相中过渡金属催化的偶联反应已经成为人们研究的热点。希夫碱作为配位催化反应的重要配体,对其水溶性结构的设计合成研究具有重要的意义。本文通过五步反应:首先利用邻苯二甲酰亚胺钾盐与长链二溴烷烃发生单取代反应,得到N-溴烷基取代邻苯二甲酰亚胺产品,然后与三乙胺的乙醇溶液作用生成N-烷基季铵盐取代邻苯二甲酰亚胺化合物,进一步水解得到季铵盐取代的长链氨基溴化氢产物,最后与水杨醛缩合脱水得到两种新型水溶性希夫碱化合物,总收率分别为40%和33%。通过核磁氢谱对产品进行表征,确定其结构。该合成方法具有反应条件温和,产率较高,操作简单等优点;该配体在过渡金属催化的C-C、C-N偶联反应具有潜在的应用价值。

利伐沙班合成工艺研究

改进利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗琳酮和(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成并用于合成利伐沙班的方法,所得目标产物经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率达到16.4%。

(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的单晶制备及其表征

目的制备(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的单晶,并对其进行结构表征和均浆稳定性研究。方法通过溶剂挥发法和气相扩散法制备(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺晶型。利用差示扫描量热仪(DSC)、热重分析仪(TGA),红外光谱仪(IR),粉末X射线衍射仪(PXRD)和单晶X射线衍射仪(SXRD)分别对制备得到的晶体样品进行表征。结果制备得到的(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺晶体样品,其DSC、TGA、IR和PXRD图谱均一致,即晶型一致;DSC结合TGA分析结果显示,(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺熔点为100.56℃,分解温度为128.2℃。单晶X射线衍射结果表明该晶胞属于单斜晶系,P2_1空间群,结构偏离因子R=0.04,分子式为C_(11)H_9NO_3,相对分子质量为203.19,立体构型与预测构型一致。均浆稳定性实验结果表明,不同极性溶剂中得到的晶体粉末X射线未发生变化,即晶型稳定性良好。结论实验确证了(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的立体结构,且晶型稳定性良好。

(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成

本研究报道了一种利奈唑胺和利伐沙班的关键中间体(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成方法。(S)-3-氨基-1,2-丙二醇与邻苯二甲酸酐在乙酸乙酯中缩合得2-[(2S)-2,3-二羟基丙基]异吲哚-1,3-二酮(4),4的伯羟基选择性与对甲苯磺酰氯反应后,再在氢氧化钠作用下闭环得目标化合物,总收率77.9%,纯度99.9%,光学纯度99.2%。本方法操作便捷、条件温和、产品纯度高。