1,3,4-[口恶]二唑类化合物的合成及生物活性研究进展

1,3,4-[口恶]二唑是一类重要的含氮五元芳香杂环类结构单元,可与多种药效团融合,产生不同的生物活性,因此引起了人们的关注,也显示了广泛的应用和发展前景,在医药和农药领域尤为突出。综述了国内外以酰肼环合法、Huisgen反应高效构建1,3,4-[口恶]二唑类化合物的方法,同时对1,3,4-[口恶]二唑类化合物在抗病毒、抗菌、抗肿瘤、除草、杀虫等方面的生物活性进行了介绍,并对各类化合物的构效关系进行总结,为进一步研究1,3,4-[口恶]二唑类化合物的设计合成及其生物活性提供参考和借鉴。

2-取代硫醚-5-(5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶基)-1,3,4-噁二唑/噻二唑类化合物的合成及生物活性

以5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯为起始原料,设计合成了11个新型的2-取代硫醚-5-(5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶基)-1,3,4-噁二唑类化合物(5)和6个新型的2-取代硫醚-5-(5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶基)-1,3,4-噻二唑类化合物(8).通过1HNMR,MS和元素分析对所合成的化合物进行了结构表征.初步的生物活性测试结果表明,所合成的化合物均表现出不同程度的除草及杀菌活性,其中化合物5k和8f的活性最好,在50mg/L浓度下对水稻纹枯病菌的抑制率达90%以上.

新型1-(1,3,5-三嗪-6-基)-3-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡唑的合成及活性评价

设计合成了18个以吡唑桥连1,3,4-噁二唑和1,3,5-三嗪的新型多杂环分子[7A(a^f),7B(a^f)和7C(a^f)];通过红外光谱(IR)、核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等对目标分子进行了结构表征;评价了目标分子对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)和细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)的抑制活性.结果表明,所有目标分子对PTP1B和Cdc25B均有较好的抑制活性,其中,9个目标分子表现出优异的PTP1B和Cdc25B抑制效果,IC50值低于齐墩果酸(PTP1B抑制活性测试参照物)和正钒酸钠(Cdc25B抑制活性测试阳性参照物),有望成为潜在的PTP1B和Cdc25B抑制剂.

1,3,4-噁二唑硫醚酰胺为核心骨架的新型多杂环分子的合成及对Cdc25B与PTP1B的抑制活性

首先利用含有三嗪的芳香酰肼(3)构筑了1,3,4-噁二唑衍生物(5),然后将化合物5与含有1,3,4-噻二唑的衍生物(6)拼合合成了18个目标分子.利用红外光谱(IR)、核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等技术对其结构进行了表征.考察了目标分子对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制活性.结果表明,有8个目标分子的抑制活性优于其阳性对照物,有望成为潜在的Cdc25B抑制剂;有12个目标分子的抑制活性优于其对照物,有望成为潜在的PTP1B抑制剂.

2-苯基-5-[[2’-氰基(1,1’-联苯基)-4-]甲基]巯基-1,3,4-噁二唑的合成及抑菌活性

目的研究2-苯基-5-[2’-氰基(1,1’-联苯基)-4-]甲基]巯基-1,3,4-噁二唑的合成方法及抑菌活性。方法通过2-苯基-5-巯基-1,3,4-噁二唑与2-氰基-4’-溴甲基联苯在氢氧化钾/N,N-二甲基甲酰胺体系中进行缩和反应,制得化合物2。用元素分析和波谱方法确定其结构,用杯盘培养法测其抑菌活性。结果经检测确定化合物2为2-苯基-5-[[2’-氰基(1,1’-联苯基)-4-]甲基]巯基-1,3,4-噁二唑。该化合物对大肠杆菌、链球菌、枯草杆菌和金黄色葡萄球菌均显示了较好的抑菌活性。结论该化合物有望成为含有联苯的新抗菌药物。

含1,3,4-噁二唑-2-硫基片段的蛇床子素类衍生物的合成及其杀虫/杀螨活性

为进一步提高蛇床子素的利用价值,设计合成了26个含有1,3,4-噁二唑-2-硫基片段的新型蛇床子素类衍生物(6a~6z),并测定了其杀虫、杀螨活性,同时通过扫描电子显微镜进一步研究了化合物6h对朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus体壁表皮角质层的影响。结果表明:化合物6h(R=3-OCH_(3)Ph)对朱砂叶螨雌成螨的杀螨活性最高,其72 h LC_(50)值为0.466 mg/mL,是蛇床子素(LC_(50)值1.200 mg/mL)的2.6倍;化合物6u(R=4-CF_(3)Ph)和6v(R=3-CNPh)对3龄小菜蛾幼虫的杀虫活性最优,48 h LC_(50)值分别为0.617和0.853 mg/mL,其中化合物6u的杀虫活性是蛇床子素(LC_(50)值1.503 mg/mL)的2.4倍。扫描电子显微镜结果显示,经化合物6h处理后,朱砂叶螨雌成螨体壁角质层在24 h内出现皱褶塌陷,且症状随时间推移明显加重。该研究结果可为蛇床子素类衍生物作为杀螨剂和杀虫剂的应用提供参考。

含1,3,4-噁二唑片段的胡椒碱类衍生物合成及杀螨活性

为了开发基于天然产物的新型杀螨剂,以胡椒碱为先导化合物,设计并合成了26个含1,3,4-噁二唑杂环的胡椒碱类衍生物8a~8z,并经核磁共振氢谱(或碳谱)、红外光谱和高分辨质谱确证其结构。化合物8g通过X-射线单晶衍射确定其空间构型。采用玻片浸渍法测定了系列化合物对朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus Boisduval雌成螨的触杀活性。结果表明:化合物8m(LC_(50):0.41 mg/mL)、8r(LC_(50):0.36 mg/mL)及8u(LC_(50):0.32 mg/mL)表现出良好的杀螨活性,其活性分别为胡椒碱(LC_(50):15.64 mg/mL)的38.1、43.4及48.9倍,且化合物8u在0.3 mg/mL质量浓度下对朱砂叶螨有较好的室内防治效果,施药后第5天的防治效果为61.8%。构效关系分析发现:在胡椒碱C2位引入1,3,4-噁二唑杂环有利于提高其杀螨活性,且杀螨活性与噁二唑苯环上的取代基密切相关。

1，3，4-噁二唑并1，2，4-三唑类双杂环的合成

采用生物活性基团拼接的分子设计方法,将两类活性杂环N-多氟烷基-4-苯基-5-对碘苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮和N-多氟烷基-5-对碘苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫酮以Sonogashira偶联的方式进行拼接,设计并合成了几个新型双杂环化合物,其结构经过1H NMR,19F NMR,IR和MS谱以及元素分析确证.

2-(4-氨基苯基)-5-(2-烷氧基苯基)-1,3,4-噁二唑的合成及表征

以对硝基苯甲酸和水杨酸甲酯为起始原料合成了两种新的1,3,4-噁二唑类化合物——2-(4-氨基苯基)-5-(2-乙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑和2-(4-氨基苯基)-5-(2-戊氧基苯基)-1,3,4-噁二唑。合成过程中,1,3,4-噁二唑化合物上的硝基采用钯碳催化氢化的方法还原成氨基,使后处理变得容易,产率显著提高,分别达98.4%和96%。通过IR和1HNMR确证了相关化合物的结构。

2-氨基-5-(2-苯基-1,2,3-三唑)-1,3,4-噁二唑的合成

合成了一个未见文献报道的化合物———2-氨基-5-(2-苯基-1,2,3-三唑)-1,3,4-噁二唑,该化合物以葡萄糖为原料,经过葡萄糖脎氧化关环得到(2-苯基-1,2,3-三唑)-4-甲醛(c),然后(c)与盐酸氨基脲反应,得到缩氨基脲,再用溴氧化得目标化合物.该化合物的结构经MS1、H NMR和X-ray证实,并测定了其荧光光谱,由于三唑环的引入,形成一个大的共轭体系,其荧光光谱显示发射峰红移.

12-(4-硝基苯氧甲基)-5-卤代苯-1,3,4-噁二唑的合成与结构表征

以4-硝基苯氧乙酰肼为原料,经N,N′-二酰基肼3,最后脱水环化合成了最终产物2-(4-硝基苯氧甲基)-5-卤代苯基-1,3,4-噁二唑4,收率在90%以上。通过IR、1HNMR对化合物3、4的结构进行了表征。

含氟1,3,4-噁唑啉和1,3,4-噁二唑类化合物的合成及其抗癌活性

对氟苯甲酰腙与乙酸酐或丙酸酐反应后再脱水环化制得2-苯基-3-乙酰基-5-对氟苯基-1,3,4-噁唑啉(3)或2-苯基-3-丙酰基-5-对氟苯基-1,3,4-噁唑啉(4)。N-对氟苯甲酰基-N′-苯甲酰肼在POCl3存在下脱水环化制得2-苯基-5-对氟苯基-1,3,4-噁二唑(6)。新化合物3,4和6的结构经1HNMR,IR,MS和元素分析表征。用MTT方法评价了其对HepG-2,A549-1和231-2癌细胞株的体外生长抑制活性。结果表明,3,4和6均具有潜在的体外抑制癌细胞生长活性,其中3的活性最强。

2-(3,4,5-三苄氧基苯基)-5-取代硫醚-1,3,4-噁二唑类化合物的合成及生物活性研究

以没食子酸为起始原料,经酯化、醚化、酰肼化、关环和硫醚化五步反应合成了9个新型的2-(3,4,5-三苄氧基苯基)-5-取代硫醚-1,3,4-噁二唑类化合物6a^6i,其结构经元素分析I、R1、H NMR和MS表征.初步的生物活性测试结果表明,所合成的化合物均表现出不同程度的抑菌活性,其中,6h的活性最好,在50 mg/L浓度下对棉花枯萎病菌和黄瓜灰霉病菌的抑制率达90%以上.

2-[1-(1,2,4-三唑)甲基]-3-乙酰基-2,5-二取代芳基-1,3,4-噁二唑啉类化合物的合成

在冰醋酸存在下,4-取代苯乙酮和溴素容易进行溴代反应,得到α-溴-4-取代苯乙酮;将其和1,2,4-三唑在丙酮中反应,得到α-(1,2,4-三唑-1-基)-4-取代苯乙酮2;在冰醋酸催化下,2和4-取代苯甲酰肼1进行缩合,得到相应酰腙衍生物3;化合物3在乙酸酐的作用下环化生成一系列2-[1-(1,2,4-三唑)甲基]-3-乙酰基-2,5-二取代芳基-1,3,4-噁二唑啉4.化合物4的结构经IR,1HNMR,MS,元素分析和单晶衍射确证.

电子传输材料1,3,4-噁二唑衍生物和1,2,4-三唑衍生物的DFT研究

采用密度泛函理论B3LYP方法,对1,3,4噁二唑衍生物和1,2,4三唑衍生物两类电子传输材料在中性、阴离子态和阳离子态下分别进行几何结构优化计算.结果表明,1,3,4噁二唑衍生物的电子传输过程主要是分子内噁二唑上的N→O电子转移,1,2,4三唑衍生物的电子传输过程主要是分子内三唑上N(双键)→N(单键)以及三唑环向与N相连的苯环电子转移.当其苯环上3位被拉电子基团取代后,其电子传输性能提高;而被给电子基团取代后,电子传输性能降低.

N-取代-5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-氨基的合成及其晶体结构

以氨基脲衍生物作为起始原料,经过腙化、氯化和分子内环化三步反应合成了与文献报道不一致的N-取代-5-芳-基1,3,4-噁二唑-2-氨基类化合物（总收率42.0%~68.7%）。产物经过IR,1H NMR,MS和元素分析表征。此外,2-氨基-5苯基-1,3,4-噁二唑（4a）经过X射线单晶衍射确证其为1,3,4-噁二唑类化合物,并非文献报道的1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪类化合物。

2-取代巯基-5-邻羟基苯基-1,3,4-噁二唑类化合物的合成及抑菌活性

由于"邻羟基苯基"和"杂环"分子片断具有良好的抗菌活性,我们将其合理组合,设计合成了5个新型2-取代硫基-5-邻羟基苯基-1,3,4-噁二唑类化合物(1-5).以邻羟基苯乙酸为原料,经过肼解,在碱性条件下与二硫化碳反应,得到噁二唑中间产物,最后在碱性条件下与(取代)卤代苯乙酮、卤代苯乙酰胺发生烷基化反应生成目标化合物.目标化合物的结构经1H-NMR、IR以及元素分析等表征确认.抑菌活性测试表明,质量浓度为0.01%时,对大肠杆菌的抑菌率高达91%以上,具有强抑菌活性;对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌的抑菌率高达83%以上,具有较强的抑菌活性;这表明目标化合物对不同菌株具有广谱抑菌活性,它是一类极具潜力的抗真菌、抗细菌化合物.构效分析表明,苯乙酰胺环上引入不同取代基的类型对化合物抑菌活性有重要影响,引入Cl、Br等卤原子,能显著增强化合物的抑菌活性.

1-[3'-(4″-甲氧基苯基)-5'-甲基异噁唑-4'-甲酰基]-4-芳基氨基硫脲及其衍生物的合成

以3,5-二取代异噁唑-4-甲酰肼为基本原料制备关键中间体1-(3-对甲氧基苯基-5-甲基异噁唑-4-基)-4-芳基氨基硫脲(3a～3c);3在不同条件下经关环反应制得含有3,5-二取代异噁唑的2-芳氨基噻二唑(4a～4c),2-芳氨基噁二唑(5a～5c)和3-[3'-(4″-甲氧基苯基)-5'-甲基-异噁唑-4'-基)-4-芳基-1,2,4-三唑-5-硫酮(6a～6c);6与碘甲(乙)烷反应合成了4-芳基-5-[3'-(4″-甲氧基苯基)-5'-甲基异噁唑-4'-基]-3-甲(乙)硫基-1,2,4-三唑(7a～8c),其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征,其中4,5,7和8未见文献报道。

2-(2-(1H-1,2,4-三唑)乙基)-3-乙酰基-2,5-二取代芳基-1,3,4-噁二唑啉类化合物的合成

在盐酸和乙醇存在下,苯乙酮、多聚甲醛以及N,N-二甲基甲酰胺进行Mannish反应,得到了Mannish碱;然后将其和1,2,4-三唑在水中反应,得到含有1,2,4-三唑的苯丙酮(1);在冰醋酸催化下,(1)和4-取代苯甲酰肼(2)进行缩合,得到一系列含有1,2,4-三氮唑的酰腙衍生物(3);化合物(3)在乙酸酐的作用下环化生成一系列2-(2-(1H-1,2,4-三唑)乙基)-3-乙酰基-2,5-二取代芳基-1,3,4-噁二唑啉(4).化合物(4)的结构经IR,1HNMR,MS,元素分析确证,同时用X-射线衍射法测定了化合物4a的晶体结构.

2-甲基-4-硝基咪唑环修饰1,3,4-噁二唑的合成及抗菌活性研究

为研究和开发具有更高生物活性的1,3,4-噁二唑类候选化合物,以2-甲基-4-硝基-1-咪唑乙酸乙酯和芳香肼在丙基磷酸环酐作用下缩合反应制得的双酰肼为原料,对甲基苯磺酰氯为催化剂,设置微波功率为800 W,辐射时间为12~15min,通过环合反应制备2-甲基-4-硝基咪唑环修饰的1,3,4-噁二唑(4a^4i),合成收率为82%~92%,其结构经IR、1 H NMR和元素分析等测试技术得以证实。初步抗菌试验结果表明,目标化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草杆菌都有不同程度的抑制作用。