炎调方通过PD-1/PD-L1通路抑制脓毒症大鼠T淋巴细胞衰竭的实验研究

目的研究炎调方对脓毒症大鼠T淋巴细胞及T淋巴细胞表面表面程序性死亡蛋白(PD-1)、程序性死亡蛋白配体(PD-L1)表达的影响。方法SD大鼠(雄性)分为正常组、假手术组、模型组和炎调方组。盲肠结扎穿孔(CLP)制备脓毒症大鼠模型,于造模后12、24、48、72 h采集外周血处死大鼠(每个时间点各5只大鼠),采用流式细胞分析法测定CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)比例;双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定CD4^(+)及CD8^(+)表面PD-1、PD-L1表达水平。结果白介素-6(IL-6)在脓毒症模型组12 h分泌达到高峰后逐渐下降,降钙素原(PCT)在模型组24 h达到高峰后逐渐下降;炎调方组在12 h降低IL-6的水平(P<0.05),24 h时明显降低IL-6、PCT的水平(P<0.01)。模型组CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)比例早期分泌开始减少,48 h分泌达最低点(P<0.01);炎调方组在48 h时可升高CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)比例,提高CD4^(+)/CD8^(+)的比值而具体调节T细胞活化和增殖的功能。模型组CD4^(+)、CD8^(+)表面PD-1、PD-L1表达水平早期24 h即表达增多(P<0.01),72 h表达最多;炎调方组24 h时即可抑制PD-1、PD-L1的表达水平而具体改善T细胞衰竭的作用。CD4^(+)的比例与CD4^(+)表面PD-1、PD-L1的表达呈负相关(P<0.01);CD8^(+)比例与CD8^(+)表面PD-1、PD-L1的表达呈负相关(P<0.01)。结论脓毒症早期48 h内即出现了T细胞活化和增殖的功能衰竭引起的T细胞免疫抑制。炎调方能在脓毒症早期改善T细胞活化和增殖的功能,其机制可能与抑制PD-1/P-L1通路有关。

PD-1抑制剂联合一线化疗方案对晚期驱动基因阴性肺腺癌的效果及安全性分析

目的探讨程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂联合一线化疗方案治疗晚期驱动基因阴性肺腺癌的效果及安全性。方法回顾性收集2019年1月至2021年12月收治的60例晚期驱动基因阴性的肺腺癌患者病历资料,依据治疗方式不同分组,将30例接受培美曲塞、顺铂联合PD-1抑制剂(信迪利单抗)治疗的病历资料纳入观察组另30例接受培美曲塞联合顺铂治疗的病历资料纳入对照组。对比2组患者治疗前、治疗30 d时2组临床疗效[客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)]、免疫功能[CD_(4)^(+)、CD_(8)^(+)、CD_(4)^(+)/CD_(8)^(+)]、肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)]、不良反应[恶心、粒细胞减少、肝功能异常、甲状腺功能异常、肺炎、皮疹、血小板降低]。结果观察组ORR显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);2组DCR比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组CD_(4)^(+)、CD_(4)^(+)/CD_(8)^(+)水平高于治疗前,且高于对照组(P<0.05);治疗后,2组CYFRA21-1、CEA水平均下降,且观察组低于对照组(P<0.05)。观察组甲状腺功能异常、肺炎、皮疹等发生例数显著多于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论PD-1抑制剂联合化疗一线治疗可有效改善晚期驱动基因阴性肺腺癌患者免疫功能,并降低肿瘤标志物水平,疗效确切。

早期肿瘤退缩和肿瘤反应深度与PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性晚期胃癌疗效及预后的关系

目的:探索早期肿瘤退缩和肿瘤反应深度与程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阳性晚期胃癌临床疗效及预后的关系。方法:回顾性分析2018年6月至2023年3月就诊于南京大学医学院附属鼓楼医院接受PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗的40例HER-2阳性晚期胃癌患者的临床资料,观察指标为早期肿瘤退缩(early tumor shrinkage,ETS)、肿瘤反应深度(depth of response,DpR)、客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)和治疗相关不良反应。采用Log-rank检验和Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制PFS及OS生存曲线,Cox回归分析进行相关性检验。结果:患者ORR为77.5%,DCR为100%,完全缓解率为15.0%,中位PFS(median PFS,mPFS)为11.10个月,中位OS(median OS,mOS)为30.77个月。Cox单因素分析显示,肿瘤分化程度、肝转移、远处淋巴结转移、DpR与PFS和OS均有关(均P<0.05),ETS仅与PFS有关(P=0.010),PD-L1表达与PFS和OS均无关。ETS≥35%和ETS<35%患者的mPFS有显著性差异(P=0.008),mOS无显著性差异(P=0.076);DpR≥40%和DpR<40%患者的mPFS和mOS均有显著性差异(P=0.001)。Cox多因素分析显示,DpR是影响PFS和OS的独立因素,远处淋巴结转移是影响OS的独立因素。患者总体对治疗耐受性较好,无4级以上治疗相关不良反应或死亡。结论:ETS和DpR可能是PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性晚期胃癌疗效和预后的预测指标。

血清sCD73、S100A8/A9水平与晚期子宫内膜癌患者临床病理特征及PD-1/PD-L1抑制剂治疗预后的关联性分析

目的 分析血清可溶性CD73(sCD73)、S100钙结合蛋白A8/A9(S100A8/A9)与晚期子宫内膜癌患者临床病理特征及程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂治疗预后的关联性。方法 招募2020年3月至2021年2月于齐齐哈尔市第一医院接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期子宫内膜癌患者142例,入院后于晨间采集空腹肘部静脉血5 mL,取血清,采用酶联免疫吸附法测定患者血清sCD73、S100A8/A9水平。在随访期间,有58例患者死亡(死亡组),84例存活(存活组)。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清sCD73、S100A8/A9水平预测患者生存结局的效能。根据ROC曲线分析的最佳截断值将患者分为sCD73高表达组、sCD73低表达组以及S100A8/A9高表达组、S100A8/A9低表达组。采用Cox回归分析影响PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期子宫内膜癌生存预后的因素。分析血清sCD73、S100A8/A9表达水平与患者临床病理特征的关联性。结果 存活组血清sCD73、S100A8/A9水平低于死亡组,差异有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示,血清sCD73、S100A8/A9均能有效预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期子宫内膜癌患者的生存结局(P<0.05),其最佳截断值分别为5.30μg/L、3.06μg/mL。sCD73、S100A8/A9低表达组的生存预后均优于其高表达组(log-rank检验:χ^(2)=91.367,P<0.001;χ^(2)=69.852,P<0.001)。多因素Cox回归分析结果显示,较高的血清sCD73[HR(95%CI)=2.511(1.497~4.214),P<0.001]、S100A8/A9[HR(95%CI)=1.806(1.106~2.948),P=0.018]水平是患者生存预后不良的独立危险因素。sCD73、S100A8/A9高表达组低分化程度占比显著大于其低表达组(P<0.05)。结论 晚期子宫内膜癌患者血清sCD73、S100A8/A9高水平可能提示其肿瘤分化程度低,是PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者生存预后不良的危险因素。

PD-1抑制剂在晚期胃癌治疗的研究进展

中国是胃癌的高发国家,多数患者确诊时已逐步发展局部进展期或晚期,而晚期胃癌作为我国胃癌治疗领域所无法避免的一大难题,始终缺乏有效的治疗手段。随着程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡受体配体1(PD-L1)单克隆抗体的问世,研究发现其能有效提高晚期胃癌患者的总生存率,因而在世界范围胃癌治疗领域掀起了免疫研究热潮。本文就PD-1抑制剂的作用机制、临床免疫疗效、不良反应等方面的进展进行综述。

PD-1单抗联合顺铂或吉西他滨化疗对KRAS突变非小细胞肺癌A549细胞移植瘤小鼠模型的治疗作用

目的:探讨程序性死亡受体-1(PD-1)单抗联合顺铂或吉西他滨在KRAS基因突变非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞移植瘤小鼠模型治疗中的作用。方法:构建免疫系统-肿瘤双人源化A549细胞小鼠移植瘤模型,将60只小鼠按随机数字表法分成6组(10只/组),分别为对照组(200μL/kg PBS)、PD-1单抗组(20 mg/kg PD-1单抗)、顺铂组(3 mg/kg顺铂)、PD-1单抗+顺铂组(20 mg/kg PD-1单抗+3 mg/kg顺铂)、吉西他滨组(30 mg/kg吉西他滨)和PD-1单抗+吉西他滨组(20 mg/kg PD-1单抗+30 mg/kg吉西他滨)。TUNEL和DAPI双染色法检测移植瘤组织中细胞凋亡水平,测量移植瘤体积和质量并计算肿瘤生长抑制率,免疫组化法检测移植瘤微血管密度(MVD)。结果:成功构建免疫系统-肿瘤双人源化NSCLC A549细胞小鼠移植瘤模型,PD-1单抗+顺铂组移植瘤的细胞凋亡率、肿瘤生长抑制率均最高,移植瘤体积、质量和MVD均最小,与其他5组小鼠比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论:顺铂与PD-1单抗具有协同活性,而吉西他滨拮抗PD-1单抗的治疗作用。提示PD-1单抗联合顺铂对KRAS突变NSCLC A549细胞移植瘤小鼠的疗效更好。

基于表面等离子体共振的外泌体PD-L1蛋白检测技术

血清中可溶性程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)蛋白的存在形式包括外泌体表面、微囊泡表面以及分泌的游离形式等。前期研究表明,血清中外泌体表面PD-L1含量与多种癌症的预后评估显著相关,然而目前的常规检测方法通常将血清中所有可溶性PD-L1蛋白作为一个整体进行检测,无法有效分辨外泌体PD-L1与其他形式的PD-L1。本研究基于表面等离子体共振技术,建立了一种外泌体PD-L1的特异性检测方法。该方法首先通过抗体识别PD-L1蛋白,并将其捕获至检测芯片表面;再利用α-溶血素在外泌体膜上形成多个寡聚体,从而特异性检测外泌体PD-L1。该方法通过α-溶血素结合过程的信号变化对外泌体PD-L1含量进行检测,可以有效降低检测背景噪音并放大信号。使用α-溶血素放大信号前的线性范围为0.035~2.208 pg/mL,信号放大后的线性范围为0.004-0.552 pg/mL。方法学验证实验表明,该方法特异性、灵敏度和精密度良好,具有一定的临床应用前景。

PD-L1/PD-L2对食管鳞癌细胞恶性表型的影响及耐药研究

目的探讨程序性死亡配体1/2(PD-L1/PD-L2)对食管鳞癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及对化疗药物的敏感性。方法在体外食管鳞癌KYSE150细胞系水平上,分别构建PD-L1杂合子敲除细胞系,慢病毒转染PD-L2过表达,将细胞分为WT组(PD-L1野生型)和PD-L1^(+/-)组(PD-L1杂合子敲除)、Ctrl组(对照)和OE-PD-L2组(PD-L2过表达),用RT-qPCR和Western blot验证PD-L1杂合子敲除和慢病毒转染PD-L2过表达效果以用于后续实验。采用EdU、细胞克隆形成实验、Transwell实验检测各组细胞增殖、迁移和侵袭能力。通过CCK8法检测细胞增殖能力并计算抑制率来评估细胞对化疗药物的敏感性。结果与野生型WT组相比,PD-L1^(+/-)组细胞增殖(P<0.001)、迁移(P<0.01)和侵袭能力(P<0.05)明显降低,差异有统计学意义。与Ctrl组相比,OE-PD-L2组细胞增殖和迁移能力增加(P<0.05),而侵袭能力无明显差异(P>0.05)。在顺铂药物梯度浓度干预下,与WT组相比较,PD-L1^(+/-)组细胞增殖活力明显下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。当顺铂药物浓度为20μmol/L时,与Ctrl组相比,OE-PD-L2组细胞增殖活力无明显变化(P>0.05),而在40μmol/L药物浓度作用下,与Ctrl组相比,OE-PD-L2组细胞增殖活力显著上升,差异有统计学意义(P<0.001)。加入不同浓度的五氟尿嘧啶后发现,与WT组相比,PD-L1^(+/-)组细胞增殖活力显著升高,差异有统计学意义(P<0.05)。与Ctrl组相比,OE-PD-L2组细胞增殖活力显著下降(P<0.01)。比较WT组与PD-L1^(+/-)组特异性表达差异的蛋白,共获得25个差异表达蛋白质,其中差异倍数最为显著的上调蛋白为EGFR(Ser1070),下调蛋白为Smad4。结论PD-L1能够促进食管鳞癌细胞的恶性表型;PD-L2可以促进食管鳞癌细胞(ESCC)的增殖和迁移;PD-L1/PD-L2可以影响肿瘤细胞对顺铂和五氟尿嘧啶化疗药物的敏感性。

安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌患者的近期临床疗效及对血清VEGF、MMP-2水平的影响分析

目的分析安罗替尼联合程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌患者的近期临床疗效及对血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)水平的影响。方法选择2018年2月至2022年2月成都市第三人民医院收治的110例ⅢB~Ⅳ期非小细胞肺癌患者的临床资料,根据治疗方法不同将其分为联合治疗组(接受安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗)和抗PD-1治疗组(接受PD-1抑制剂治疗),每组55例。两组均以21 d为一个治疗周期,每个治疗周期后停药7 d,共治疗3个周期。比较两组治疗前、治疗后1周、治疗后1个月、治疗后3个月的血清VEGF、MMP-2水平,以及疗程结束时的临床疗效。结果在接受治疗后,两组血清VEGF、MMP-2水平均呈下降趋势(P<0.05),且在治疗后1周、1个月、3个月,联合治疗组水平均较抗PD-1治疗组更低,差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)均显著高于抗PD-1治疗组,差异有统计学意义(45.45%vs 23.64%,90.91%vs 76.36%;P<0.05)。两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(70.91%vs 78.18%;P>0.05)。结论安罗替尼联合PD-1抑制剂对晚期非小细胞肺癌患者疗效显著,能降低血清VEGF、MMP-2水平,且安全性较高。

黄芪多糖调节程序性死亡分子1/程序性死亡配体1信号通路对非霍奇金淋巴瘤发展和免疫逃逸的影响

【目的】观察黄芪多糖对非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗作用及机制。【方法】培养WSU-DLCL2、BJAB、SP53等3种NHL细胞,给予不同浓度(0、5、10、50、100、200、400μmol/L)黄芪多糖处理,应用细胞计数试剂盒8(CCK-8)法检测细胞活力,筛选黄芪多糖最佳浓度、对黄芪多糖敏感的细胞。将WSU-DLCL2细胞分为对照组、黄芪多糖组、BMS-1[程序性死亡分子1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)通路抑制剂]组、黄芪多糖+BMS-1组,检测各组细胞菌落形成、凋亡、迁移和侵袭情况,Western Blot法检测PD-1/PD-L1信号通路蛋白表达。WSU-DLCL2细胞和CD8+T细胞共培养后,检测CD8+T细胞百分比、凋亡率和上清液中干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。【结果】后续实验选择200μmol/L黄芪多糖处理WSUDLCL2细胞。与对照组比较,黄芪多糖组、BMS-1组和黄芪多糖+BMS-1组WSU-DLCL2细胞菌落形成数、迁移细胞数、侵袭细胞数,CD8+T细胞凋亡率,及WSU-DLCL2细胞PD-1、PD-L1蛋白表达水平显著下降(P<0.05),WSU-DLCL2细胞凋亡率、CD8+T细胞比例及共培养体系上清液中IFN-γ、TNF-α水平显著升高(P<0.05);与黄芪多糖组、BMS-1组比较,黄芪多糖+BMS-1组WSU-DLCL2细胞菌落形成数、迁移细胞数、侵袭细胞数,CD8+T细胞凋亡率,及WSU-DLCL2细胞PD-1、PD-L1蛋白表达进一步下降(P<0.05),WSU-DLCL2细胞凋亡率、CD8+T细胞比例及共培养体系上清液中IFN-γ、TNF-α水平进一步升高(P<0.05)。【结论】黄芪多糖可抑制NHL细胞增殖、迁移和侵袭,并促进其凋亡,减少免疫逃逸,其机制可能与抑制PD-1/PD-L1信号通路有关。

非小细胞肺癌组织中PD-1/PD-L1的表达与EGFR突变的关系及其对预后的影响

目的:探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中程序性死亡受体1(programmed death receptor-1,PD-1)及程序性死亡受体配体1(programmed death receptor ligand-1,PD-L1)的表达和EGFR突变及其与预后的关系。方法:收集2013年01月至2015年12月由我院病理科经组织学诊断为非小细胞肺癌,并完成EGFR突变检测的150例患者的临床资料,应用免疫组织化学方法检测NSCLC组织中PD-1/PD-L1和CD8蛋白表达情况,分析其与临床病理参数及与EGFR突变的相关性,并对影响患者预后的多个临床病理因素进行分析。结果:非小细胞肺癌组织中PD-1/PD-L1和CD8的阳性表达率分别为34.7%(52/150)、50.4%(57/113)和59.2%(84/142)。其中PD-L1的表达与PD-1的表达(P=0.025,r_(s)=0.211)有关;PD-1的表达与术后病理分期(P=0.031,r_(s)=-0.177)及EGFR突变(P=0.001,r_(s)=-0.257)和CD8的表达(P=0.000,r_(s)=0.323)有关;CD8的表达与组织学类型(P=0.048,r_(s)=0.173)有关。对NSCLC患者随访,肿瘤中-低分化程度、临床分期Ⅳ期、存在远处转移及PD-1高表达的患者总生存期分别低于肿瘤高分化程度、临床分期I-III期、不存在远处转移及PD-1低表达的患者(均P<0.05)。结论:PD-1/PD-L1和CD8参与NSCLC的病理过程,PD-1的表达与非小细胞肺癌患者术后病理分期及EGFR突变状态有关,影响患者预后。

淋巴结转移的局部晚期宫颈癌行PD-1抑制剂联合同步放化疗的疗效及安全性研究

目的:探讨程序性细胞死亡受体-1(PD-1)抑制剂联合同步放化疗在淋巴结转移的局部晚期宫颈癌中的疗效及安全性。方法:收集2020年4月至2022年3月59例于湖南省肿瘤医院就诊的FIGO分期(2009年)ⅡB~ⅣA期宫颈癌合并盆腔淋巴结伴或不伴腹主动脉旁淋巴结转移患者的临床病理资料,分为对照组30例和治疗组29例,对照组行适形调强放疗+三维后装放疗±同步顺铂化疗(30~40 mg/m2、1次/周),治疗组在放化疗期间联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗或信迪利单抗并行免疫维持。观察两组放疗的客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、疾病进展(progressive disease,PD)率、无进展生存(progression-free survival,PFS)率及不良反应发生情况。结果:治疗组ORR(96.6%vs.70.0%)和DCR(96.6%vs.73.3%)均高于照组,两者比较差异均具有统计学意义(均P<0.05)。治疗组PD率低于对照组(3.4%vs.26.7%),两者比较差异具有统计学意义(P=0.014)。治疗组和对照组1年PFS率分别为85.3%和58.0%,两者比较差异具有统计学意义(P=0.009)。结论:PD-1抑制剂联合同步放化疗可提高淋巴结转移的局部晚期宫颈癌患者疗效。

食管鳞癌外周血细胞PD-L1、PD-1及TCF-1 mRNA表达与预后的关系

目的探讨外周血细胞中程序性死亡配体-1(PD-L1)、程序性死亡受体(PD-1)及TCF-1 mRNA变化及其在食管鳞癌(ESCC)诊断和预后中的价值。方法回顾性分析2019年1月至2019年12月间河南科技大学第一附属医院临床医学院肿瘤医院病理确诊的91例ESCC患者和63例非癌对照外周血细胞中PD-L1、PD-1和TCF-1的mRNA表达变化,并通过ROC曲线分析诊断ESCC效能。Log-rank检验确定不同组别生存曲线差异,确定PD-L1、PD-1和TCF-1 mRNA表达与总生存期相关性。结果ESCC患者外周血细胞中PD-L1、PD-1和TCF-1 mRNA显著高于非癌对照者(P<0.05),其诊断ESCC的敏感性和特异性分别为0.58/0.68、0.92/0.64和0.95/0.58,AUC分别为0.66、0.84和0.78,且这3个mRNA分子表达呈正相关。PD-L1、PD-1、TCF-1 mRNA高表达的ESCC患者总生存期明显高于低表达者(P<0.05)。结论PD-L1、PD-1和TCF-1是ESCC潜在的诊断和预后生物标志物分子。

基于WHO-VigiAccess的5种PD-1/PD-L1单抗不良反应特点分析

目的比较程序性细胞死亡蛋白受体1(PD-1)及其配体1(PD-L1)靶点的单抗抗癌药药品不良反应(ADR)的特点,为临床安全用药提供参考依据。方法提取世界卫生组织药品不良反应报告数据库(WHO-VigiAccess)中替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗和阿替利珠单抗自发ADR报告数据,时间截至2021年,对5种单抗ADR症状的报告比例、ADR的共同点和差异性进行比较。结果获得5个单抗ADR报告数共105004份。5个单抗的ADR常发生在胃肠系统疾病系统,至少有3个单抗的ADR常发生于呼吸系统、胸及纵隔疾病,感染及侵染类疾病和皮肤及皮下组织类疾病系统。度伐利尤单抗在呼吸系统、胸及纵隔疾病,阿替利珠单抗在各类神经系统疾病,纳武利尤单抗在内分泌系统,替雷利珠单抗在心脏器官疾病系统的ADR报告比例明显高于其他药品。5个单抗的常见ADR症状有腹泻、呕吐、恶心、感染性肺炎、呼吸困难。除替雷利珠单抗外,4个单抗还常见结肠炎、瘙痒、食欲下降、关节痛、咳嗽、甲状腺功能异常的症状。度伐利尤单抗发生肺部炎症和纳武利尤单抗发生2型糖尿病症状的情况尤为突出。纳武利尤单抗死亡案例报告比例最高。在多个单抗中出现低血压和心肌炎等新的ADR症状。结论5个PD-1/PD-L1单抗常见的ADR涉及疾病系统和具体症状基本与药品说明书一致,但也存在一些特异性的和新发的ADR症状。应依据PD-1/PD-L1单抗的ADR特点,提高合理用药水平。

PD-1抑制剂治疗原发性肝癌出现大疱性类天疱疮一例

47岁男性患者,躯干、四肢皮损伴瘙痒2个月.患者1年前因原发性肝癌行信迪利单抗免疫治疗,2个月前躯干、四肢出现红斑、水疱.右下腹红斑组织病理检查示表皮下水疱,左大腿红斑直接免疫荧光示IgG沿基膜带沉积.血清BP180抗体>200 RU/ml.诊断:大疱性类天疱疮.予甲泼尼龙40 mg/d静脉滴注,辅以卤米松乳膏外用,经治疗红斑变暗,水疱干涸、结痂.

基于PD-1/PD-L1信号通路的肝棘球蚴病免疫逃逸研究

PD-1/PD-L1共同组成适应性免疫反应的刺激信号通路,现已被广泛应用于肿瘤免疫逃逸机制及肿瘤治疗的研究中。同时,其信号通路也被证实与肝棘球蚴病的免疫逃逸有密切联系。本文回顾了PD-1和PD-L1的化学结构及其信号通路的作用机理,综述了PD-1/PD-L1信号通路在肝棘球蚴病免疫逃逸中的作用,即PD-1/PD-L1信号通路在三种理论下参与肝棘球蚴病的免疫逃逸,以期从新的角度探讨肝棘球蚴病的免疫逃逸,为肝棘球蚴病的诊断和治疗提供依据和思路。

回生口服液联合化疗、免疫治疗调节PD-1/PD-L1信号通路对晚期NSCLC的效果及安全性

目的探讨回生口服液联合免疫治疗、化疗通过调节PD-1/PD-L1信号通路治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的疗效及安全性。方法选取2019年2月至2020年8月60例晚期NSCLC患者,随机分为2组,每组30例。对照组予以信迪利单抗联合紫杉醇+卡铂化疗方案,观察组于对照组基础上予以回生口服液治疗。21 d为1个周期,直至4周期结束。比较2组治疗前、治疗2个周期、治疗4个周期血清肿瘤标志物[细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYDRA21-1)、人鳞状细胞癌相关抗原(SCCAg)、癌胚抗原(CEA)]、T淋巴细胞亚群(CD3^(+)、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+))、程序性死亡受体(PD)-1/PD-L1信号通路相关指标及临床疗效、安全性、生活质量改善情况、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。结果观察组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)分别为73.33%、93.33%,高于对照组的46.67%、73.33%(P<0.05);观察组骨髓抑制、脱发、胃肠道反应发生率分别为16.67%、16.67%、36.67%低于对照组43.33%、50.00%、70.00%(P<0.05);观察组生活质量改善率56.67%,高于对照组的30.00%(P<0.05);治疗2、4个周期后观察组血清CYDRA21-1、SCCAg及CEA水平较对照组下降(P<0.05);治疗2、4个周期后观察组CD3^(+)、CD4^(+)及CD4^(+)/CD8^(+)较对照组升高(P<0.05);治疗2、4个周期后观察组外周血CD+4T细胞PD-1、PD-L1水平较对照组下降(P<0.05);观察组中位PFS、中位OS分别为8个月、12个月长于对照组的6个月、9个月(P<0.05)。结论回生口服液联合免疫治疗、化疗能改善晚期NSCLC患者生活质量,调节患者免疫功能,抑制血清肿瘤相关因子表达,减轻部分化疗不良反应,延长患者生存期,疗效确切,这可能与调节PD-1/PD-L1信号通路有关。

基于靶点人源化小鼠的PD-1/CTLA-4双特异性抗体及其IgG1亚型的抗癌活性评价

目的:构建基于靶点人源化小鼠的程序性死亡受体-1(PD-1)/细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)双特异性抗体(BsAb)并对BsAb及其IgG1亚型进行抗癌活性评价和探讨其潜在的作用机制。方法:构建和扩增并纯化不同结构及抗体亚型的PD-1/CTLA-4抗体BsAb1、BsAb2和BsAb3,对纯化BsAb进行靶点亲和力检测,采用荧光素酶报告基因实验和FCM检测抗体的生物学活性。基于B-hPD-1-hPD-L1-h CTLA-4人源化小鼠的MC38-hPD-L1结肠癌细胞移植瘤模型对BsAb进行体内药效评估,并通过移植瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)分析PD-1/CTLA-4抗体的作用机制。结果:成功制备的BsAb1、BsAb2及BsAb3对靶点PD-1和CTLA-4均有较强的特异性亲和力、对靶点通路均有不同程度的阻滞活性,均明显抑制移植瘤的生长(P<0.05或P<0.01)。IgG1亚型BsAb体内药效更优(P<0.01),TIL分析发现BsAb2-IgG1明显增加了CTL百分率(P<0.05),显著降低了肿瘤浸润Treg细胞百分率(P<0.01),使肿瘤免疫微环境更有利于杀伤肿瘤细胞;增强ADCC活性的Fc突变体亚型BsAb2-SI则不能进一步提高抗肿瘤活性。结论:具有Fc效应功能的IgG1亚型的PD-1/CTLA-4抗体体内抗癌药效更优,因其可以更好地清除TIL中的Treg细胞。

TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展

程序性死亡蛋白-1和程序性死亡蛋白配体-1(programmed death-1/programmed death-ligand 1,PD-1/PD-L1)作为一种抑制T细胞活化的调节性免疫检查点分子,在肿瘤的免疫治疗发挥着重要的作用。近年来,越来越多的靶向治疗药物得到研发,但是单一免疫检查点阻断剂并不能很好的抑制肿瘤的发生,肿瘤逃逸现象时有发生,而靶向药物的联合治疗可作为抑制肿瘤发生发展的重要手段之一。属于1型脊髓灰质炎病毒受体的抑制性受体T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,ITIM)结构域(T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT)是近年靶向药物治疗研究的热点,其与PD-1/PD-L1的联合治疗可减少肿瘤逃逸,更有效地抑制肿瘤的发生。因此,本文就TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断途径在肿瘤免疫治疗中的研究进展进行归纳总结,旨在肿瘤免疫治疗提供一定的理论依据。

CT影像组学及临床病理特征与胃腺癌患者PD-L1表达的关系

目的分析CT影像组学及临床病理特征与胃腺癌患者PD-L1表达的关系。方法回顾性分析2020年11月至2021年10月胃腺癌患者的影像组学特征、临床病理特征、PD-L1表达情况。统计分析CT影像组学及临床病理特征与胃腺癌患者PD-L1表达的关系。结果分析研究不同PDL1分组中各个指标的差异,总的有效样本为102例,其中PDL1阴性病例数为51例;PDL1阳性病例数为51例。性别、吸烟史、饮酒史、ECOG评分、T分期、N分期、分化程度经χ^(2)检验P>0.05。originalshape Maximum2 D Diameter Slice经Mannwhitney-U检验P值<0.05。结论影像组学特征与胃腺癌患者PD-L1表达具有一定关系。