3-烷氧基-3-烷基异吲哚啉-1-酮的合成

为探索3-亚烷基异吲哚啉-1-酮在有机合成中的应用潜力,构建新型的异吲哚啉-1-酮类化合物,本文以3-亚烷基异吲哚啉-1-酮和醇为原料,在三氯硅烷与路易斯碱催化剂作用下发生加成反应,得到一系列3-烷氧基-3-烷基异吲哚啉-1-酮类化合物,并初步尝试了以手性路易斯碱催化该反应。综上,本文建立了一种新型异吲哚啉-1-酮类化合物的合成方法,该方法条件具有温和、操作便捷、底物适用范围广和收率普遍较高的特点。

可见光诱导玫瑰红催化喹喔啉-2(1H)-酮的C3-H烷基化反应

建立了一种简单、实用的光诱导一锅法高选择性N-甲基喹喔啉酮类化合物和苯乙酮类化合物合成一系列3-烷基化喹唑啉-2(1H)-酮类化合物的方法。该方法在室温条件下,以玫瑰红作为光催化剂,在18 W 460 nm的蓝色LED下照射8 h,通过直接C3-H活化的方案,较好收率获得一系列相应的3-烷基化喹喔啉-2(1H)-酮类化合物,最高产率可达到76%。反应体系具有经济实用性和底物适用范围广的特点,为3-烷基化喹喔啉-2(1H)-酮类化合物类化合物的合成提供了一种简便经济的方法。

多光谱方法结合理论计算探究金属β-内酰胺酶SMB-1与亚胺培南之间的相互作用

金属β-内酰胺酶(MβLs)可以水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素,这是导致细菌感染治疗中产生耐药性的主要机制。迄今为止,由于缺乏临床批准的抑制剂,这已成为全球关注的问题。最近来自粘质沙雷氏菌的SMB-1被发现是一种新型的B3亚类MβL,它可以灭活几乎所有含β-内酰胺环的抗生素。为了明确SMB-1与β-内酰胺类抗生素的特异性分子识别和作用机制,采用内源性荧光光谱、同步荧光光谱、三维荧光光谱及分子对接方法对碳青霉烯类抗生素亚胺培南(IMIP)与金属β-内酰胺酶SMB-1之间的相互作用机制进行探究。猝灭光谱结果表明IMIP可以使SMB-1内源性荧光猝灭,且猝灭机制为动态和静态组合猝灭,其中静态猝灭为主,结合常数K a为16.11×10^(3)L·mol^(-1)(277 K),表明两者之间具有很强的结合力;根据Van’t Hoff方程得出结合过程中的热力学参数ΔG<0,ΔH=-79.65 kJ·mol^(-1),ΔS=-238.69 J·mol^(-1),说明两者的结合是由焓变和熵变共同驱动的,且氢键和范德华力为主要作用力;同步荧光结果中,随着IMIP浓度的增加,SMB-1最大发射波长均发生蓝移4.4和2.9 nm,表明Tyr和Trp残基参与IMIP与SMB-1的结合过程;三维荧光光谱中IMIP加入后,SMB-1的Peak B和Peak C强度显著降低,表明SMB-1与IMIP作用之后的微环境和构象发生了改变,与同步荧光结果一致。分子对接结果中IMIP的β-内酰胺环进入SMB-1的结合口袋,而侧链因空间位阻效应位于活性口袋的外部,表明SMB-1主要是识别IMIP的核心结构,与其R2侧链的作用较弱;与IMIP参与作用的氨基酸残基包括Ser175,Thr177,Gln157,His215和Glu217,表明这些氨基酸残基与活性部位的两个锌离子是设计具有强亲和力的SMB-1抑制剂的关键因素;结合自由能也为负值,表明两者的结合是一个自发放热的过程,与荧光结果一致。该研究提供了对SMB-1与IMIP的识别和结合的见解,可能有助于设计β-内酰胺酶新底物和开发对超级细菌具有抗性的新抗生素。

1-硫代-1-磷杂-2,6,7-三氧杂双环[2,2,2]辛烷-4-甲撑烷氧基硫代磷酰胺的合成

以三氯硫磷、高位阻醇 A等为原料 ,通过三步反应合成了化合物 1 -硫代 -1 -磷杂 -2 ,6,7-三氧杂双环 [2 ,2 ,2 ]辛烷 -4 -甲撑烷氧基硫代磷酰胺。研究了化合物的 31 P NMR和 MS。

光学活性3-(1′-羟基乙基)-4-乙酰氧基-β-内酰胺的立体选择性合成

(1′R ,3R ,4R) -N -取代 - 3 - ( 1′ -羟基乙基 ) - 4-乙酰氧基 - β -内酰胺 ( 3 )是合成青霉烯和碳青霉烯类β -内酰胺抗生素的关键中间体 .以廉价的L -抗坏血酸为原料 ,制得S -缩异丙氧叉甘油醛 ( 5 ) ,与胺反应定量转变成相应的手性亚胺 ( 6a～ 6d) ,6与双烯酮 [2 + 2 ]环加成反应 ,高立体选择性地合成 3 (S) -乙酰基 - β -内酰胺 ( 8a～ 8d) ,其非对映体过量由类似反应的 80 %提高到接近 10 0 % .8a经四步反应得到目标化合物

mcr-1基因阳性禽源性大肠埃希菌耐药基因研究

目的调查鲁中地区禽源性大肠埃希菌mcr-1基因的携带情况,了解mcr-1基因阳性禽源性大肠埃希菌对常用β-内酰胺类药物、氨基糖苷类药物、喹诺酮类药物耐药基因的携带情况,掌握其耐药性。方法收集2020年4月至2021年10月鲁中地区3家大规模养殖场302份健康活鸡、鸭肛拭子新鲜粪便,对分离的大肠埃希菌用聚合酶链反应(PCR)检测mcr-1基因的携带率。对mcr-1阳性大肠埃希菌,采用BD凤凰hoenix TM 100 NMIC/ID-4复合板鉴定菌种及进行药敏试验,采用PCR检测各种β-内酰胺类药物耐药基因、氨基糖苷类修饰酶耐药基因、16S rRNA甲基化酶耐药基因和质粒介导的喹诺酮类药物耐药基因。结果302份样品中共分离出291株禽源性大肠埃希菌,其中27株携带mcr-1基因,mcr-1基因携带率为9.3%。27株mcr-1基因阳性禽源性大肠埃希菌中:超广谱β-内酰胺酶(ESBL)基因CTX-M-14、CTX-M-15、TEM-1携带率分别为100.00%(27/27)、70.37%(19/27)、74.07%(20/27);质粒介导AmpC酶耐药基因CMY-2携带率为14.81%(4/27);未检出bla SHV、bla DHA、OXA等β-内酰胺类药物相关耐药基因;未检出碳青霉烯酶基因;16S rRNA甲基化酶耐药基因rmtB及氨基糖苷类修饰酶耐药基因aac(6′)-Ⅰb-cr、ant(3″)-Ⅰ的携带率分别为25.93%(7/27)及25.93%(7/27)、92.59%(25/27);喹诺酮类药物耐药基因qnrS的携带率为81.48%(22/27),未检出qnrA、qnrB基因。对多黏菌素B、头孢噻肟、头孢西丁、左氧氟沙星、复方磺胺甲噁唑表现出了100.00%耐药,对头孢吡肟、头孢他啶、氨曲南、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星和庆大霉素的耐药率分别为85.19%、33.33%、62.96%、14.81%、25.93%和77.78%,未出现对碳青霉烯类药物耐药的菌株。结论禽源性大肠埃希菌mcr-1基因的携带率为9.3%,是引起多黏菌素耐药的主要耐药机制。mcr-1基因阳性禽源性大肠埃希菌同时携带多种耐药基因,表现出多重耐药的特征。

1-(3′,4′-二甲氧基)苯甲酰基-3-酰氨基-4-取代苯基-2-吖丁啶酮类化合物的合成及其抑制β-内酰胺酶的作用

本文设计和合成了14个新的1-(3′,4′-二甲氧基)苯甲酰基-3-酰氨基-4-取代苯基-2-吖丁啶酮类化合物,分别经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析证实。其中11个化合物具有β-内酰胺酶抑制作用。Ⅶe-1及Ⅶg-1的活性约为临床应用的青霉烷砜酸的两倍。

N-[1-(1-金刚烷基)-乙基]-2-苯氧基乙酰胺化合物的合成

金刚乙胺是M2离子通道抑制剂,具有抗A型流感病毒活性.本文设计合成4个金刚乙胺衍生物（Ⅰ～Ⅳ）.氯乙酸与草酰氯反应得α-氯乙酰氯,以金刚乙胺、α-氯乙酰氯为起始原料合成N-[1-（1-金刚烷基）-乙基]-2-氯乙酰胺,再与取代苯酚发生亲核取代反应合成目标化合物,化合物结构经^1H NMR分析确证.

含2-苯基-1,2,3-三唑基单环β-内酰胺类化合物的合成

寻找能口服、广谱的单环β-内酰胺类抗生素已经发展成为一个重要研究领域,烯酮-亚胺环加成是最有效的合成方法之一.在三乙胺与含2-苯基-1,2,3-三唑基的Schiff碱的苯溶液中逐滴加入邻苯二甲酰亚氨基乙酰氯或丙酰氯的苯溶液,加热回流,通过环加成反应得到含有2-苯基-1,2,3-三唑基和邻苯二甲酰亚胺基的单环β-内酰胺类化合物.产物均为反式构型,其结构由元素分析,IR,1HNMR。

微波作用下1,5-苯并硫氮杂-α-溴代-β-内酰胺衍生物的合成

1 ,5 苯并硫氮杂、溴乙酰氯在三乙胺的存在下 ,用微波辐射合成了 5个新的 1,5 苯并硫氮杂 α 溴代 β 内酰胺衍生物 ,并且还合成了已用常规方法合成出的 9个 1,5 苯并硫氮杂 β 内酰胺衍生物 ,对其结构进行了表征 .

1-烷氧基-3-芳氧基-2-丙醇和1,3-二芳氧基-2-丙醇的合成

以 3 芳氧基 1,2 环氧丙烷与伯醇、仲醇及酚为原料 ,通过碱催化开环反应 ,区域选择性地合成 1 烷氧基 3 芳氧基 2 丙醇以及 1,3 二芳氧基 2 丙醇化合物 ,收率为 790 %～ 98% .

牛奶中TEM1型β-内酰胺酶免疫胶体金试纸条的研制

牛奶中存在的抗生素残留是影响牛奶安全的重要因素之一,其来源主要是奶牛养殖过程中使用的β-内酰胺类抗生素,如青霉素簇药物。近来出现了一种声称能分解抗生素的＂抗生素分解剂＂-TEM1型β-内酰胺酶。该酶能将青霉素类药物降解。

超声合成1-甲氧基-4-烷氧基苯

以对甲氧基苯酚和H(CH2 ) nBr(n =4,6,8,9,10 )为原料 ,甲醇钠和甲醇为溶剂 ,在N2 保护下 ,用超声催化合成 1 甲氧基 4 烷氧基苯 ,反应 5h ,收率可达 89%。反应的适宜条件为 :MOPh和H(CH2 ) nBr摩尔比为 1∶1,甲醇钠的浓度为 2 .0mol·l-1(溶剂CH3 OH) ,超声频率 3 3±

(1R,2R)-2-((R)-3-(苄氧基)吡咯烷基)环己醇的合成研究

报道了一种维纳卡兰关键中间体(1R,2R)-2-((R)-3-(苄氧基)吡咯烷基)环己醇(RRR-2)的合成方法。以(R)-3-羟基吡咯烷(3)为原料,先经氨基选择性保护和脱保护反应,再与环氧环己烷开环反应制得混旋体2,最后经化学拆分制得光学纯的目标产物RRR-2,总收率达38%(文献收率15%);同时研究了将拆分母液中异构体SSR-2转化为混旋体2的有效方法,即异构体SSR-2与二氯三苯基膦/三乙胺体系(摩尔比=1:2.1:2.5)在回流的乙腈中发生SN2取代反应,然后直接水解可重新制到混旋体2,收率为75%。中间体及产物的结构经核磁共振、质谱和手性液相确证。该法反应条件温和,收率良好,操作简便,异构体SSR-2可再生利用,原料成本较低,具有工业化应用前景。

ε-己内酰胺N-烷基化反应的探索

ε-己内酰胺与溴化苄、正溴己烷、α-氯乙酸甲酯、三甲基氯硅烷等卤化物在氢化钠的作用下 ,在四氢呋喃中进行反应 ,合成了 4种 N-烷基化产物。产率 5 5 %～ 87%

1－（ω－烷氧基烷基）己内酰胺的相转移合成法

己内酰胺与α，ω－二卤代烷在固－液相转移条件下（ＫＯＨ／Ｋ２ＣＯ３混合碱，ＴＢＡＢ为ＰＴＣ）反应得１－（ω－卤代烷基）己内酰胺１，研究了反应温度、时间、碱及催化剂用量对１，４－二溴了烷与己内酰胺进行单取代反应产率的影响．结果表明：当己内酰胺：１，４－二溴丁烷：氢氧化钾：碳酸钾：ＴＢＡＢ为１：３：１．５、３：０．０５（摩尔比）时，９０℃下反应，１３ｈ，产率可达７５．４％，并合成了其它３个１－（ω－卤代烷基）己内酰胺，在类似的固－液相转移条件下，１与醇反应得标题化合物．

一株同时产OXA-23型碳青霉烯水解酶和PER-1型超广谱β-内酰胺酶的鲍曼不动杆菌

目的 分析多重耐药鲍曼不动杆菌对 β 内酰胺耐药的原因及其耐药基因的转移方式。 方法 用等电聚焦电泳试验和三维试验分析多重耐药鲍曼不动杆菌临床菌株所产 β 内酰胺酶 ,并进行初步分类 ,用聚合酶链反应 (PCR)扩增和产物测序方法确认 β 内酰胺酶基因 ,用PCR扩增整合子全可变区和质粒接合实验来判定其耐药基因的转移方式。结果 该临床菌株产超广谱 β 内酰胺酶 ,经分子生物学方法证实有blaPER 1基因 ,同时还有blaOXA 2 3 基因和aacA4基因。结论 发现一株产OXA 2 3型碳青霉烯酶和可转移的PER 1型超广谱 β 内酰胺酶的鲍曼不动杆菌 ,blaPER

大肠埃希菌产PER-1型超广谱β-内酰胺酶的研究

目的检测大肠埃希菌产PER-1型超广谱β-内酰胺酶的发生率及其耐药特点。方法采用双纸片增效确证试验进行超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的表型检测,对表型阳性菌株用聚合酶链反应(PCR)和PCR产物测序方法确定超广谱β-内酰胺酶的基因型。结果167株大肠埃希菌中有50株产ESBLs,占29.9%(50/167);6株产PER-1型ESBLs,占3.6%(6/167)。6株产PER-1型ESBLs大肠埃希菌均对头孢他啶和头孢噻肟耐药,5株对头孢西丁耐药,4株对阿米卡星敏感,全部菌株对亚胺培南敏感。结论大肠埃希菌中检测到产PER-1型超广谱β-内酰胺酶,且其耐药和多重耐药性严重,应引起重视。

铜绿假单胞菌超广谱β-内酰胺酶编码基因OXA-1表达产物的纯化及复性分析

目的纯化、复性铜绿假单胞菌携带的OXA-1基因产物并分析其生物学活性。方法用异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(Isopropyl-β-D-thiogalactoside,IPTG)诱导OXA-1基因表达,超声处理法裂解包涵体,经低浓度尿素复性、透析纯化,将经过复性、纯化的蛋白加于水解酪蛋白(Mueller-Hinton,MH)琼脂平板药敏纸片上判断蛋白活性。结果OXA-1编码基因产物有β-内酰胺酶活性。结论获得OXA-1活性蛋白,为进一步研究应用奠定基础。

海南2株大肠埃希菌中发现新德里金属β-内酰胺酶1

目的分离和确认2株耐碳青霉烯类药物大肠埃希菌(E.coli)携带新德里金属β-内酰胺酶1(NDM-1)基因。方法用法国生物梅里埃公司API20E生化鉴定条和Vitek 2全自动细菌鉴定仪和配套GNS卡鉴定出2株耐亚胺培南和美罗培南的E.coli;并对其进行亚胺培南/亚胺培南+EDTA纸片法协同试验、IP/IPI E-test试条法协同试验检测金属β-内酰胺酶,对目的菌株进行NDM-1基因PCR特异性扩增,扩增产物测序鉴定;对目的菌株进行质粒接合转移试验分析其耐药机制。结果 2株测试菌亚胺培南/亚胺培南+EDTA纸片法协同试验、IP/IPI E-test试纸条法协同试验均为阳性,PCR扩增及测序证实为携带NDM-1耐药基因;体外药敏试验除对多黏菌素B和替加环素敏感外,其他广谱抗菌药物包括头孢菌素类、β-内酰胺类加酶抑制剂类、碳青霉烯类、氨基糖苷类和喹诺酮类均呈现高水平耐药,2株接合子E.coli对所有β-内酰胺类药物的MIC值高于受体菌E.coli J53,其中对美罗培南和亚胺培南MIC均提高了8倍以上,头孢他啶及头孢曲松则提高了64倍以上。结论海南地区出现携带NDM-1基因的E.coli,该基因可在不同菌株之间传递。