唑草酮中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

为了提高唑草酮关键中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的产品质量,提升反应收率并降低成本,以4-氯-2-氟苯肼为原料,利用一锅法合成工艺,经脱水缩合、1,3-偶极加成和氧化脱氢反应,得到2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数,得到最佳合成条件为:以乙醇-水(质量比4∶1)为溶剂,醋酸作为质子酸,4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸钠、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6,反应温度15℃。采用HPLC进行反应中控,以^(1)H-NMR、^(13)C-NMR、ESI-MS等对产物进行表征,结果显示产物为目标产物,HPLC纯度≥99%,收率为90%。该一锅法合成工艺,操作简便,设备利用率高,节约能耗和工时,适合工业化生产,对类似唑草酮中间体的化合物生产工艺设计具有借鉴意义。

2-[4-[(4-氯苯基)-苯甲基]-1-哌嗪基]乙醇的合成

以1-(溴苯甲基)-4-氯苯、2-羟乙基哌嗪为原料,合成了2-[4-[(4-氯苯基)-苯甲基]-1-哌嗪基]乙醇,并对原料配比、反应时间、反应温度等条件进行了优化.当1-(溴苯甲基)-4-氯苯与2-羟乙基哌嗪的摩尔比为1∶1.10,反应温度115℃,反应4h,收率为88.5%.对目标产物的结构进行了表征.

1-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪的便捷合成

1-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪是合成ML-210的重要中间体,其以4,4’-二氯二苯甲酮为起始原料,经还原、氯代、取代3步反应得到.在合成过程中,探讨了还原反应的影响因素,并探讨了温度对取代反应收率的影响,得出最佳反应条件为:还原反应中还原剂硼氢化钠与4,4’-二氯二苯甲酮物质的量比为2:1,取代反应温度为85℃,产物合成的总收率为62.17%,纯度97.5%,并通过1H NMR、LCMS对产物进行结构确认.研究简化了合成路线,提高了收率,有利于工业化生产.

2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰氯的合成与表征

以2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯)酚为原料,三乙胺作为溶剂与缚酸剂,合成聚丙烯成核剂2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰钠(NA-11)的中间体2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰氯。主要讨论了反应条件、三氯氧磷(POCl3)的滴加温度、反应温度、以及反应时间对收率的影响。结果表明:当POCl3滴加温度为5℃、反应温度为40℃、反应2 h下收率为85.16%,产品质量较好。重结晶溶剂选择乙腈。对产物进行了IR、TGA、1H NMR与MS表征。结果表明:产物结构与2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰氯相一致。

1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪的合成

以4,4'-二氟二苯甲酮为起始原料,通过还原,溴化,取代三步反应制得1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪,三步反应总收率达到70.1%。本路线适合工业化生产。

4-取代的1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪化合物的合成及生物活性

目的 合成 4-取代的 1- [二 - ( 4-氟苯基 )甲基 ]哌嗪化合物 ,寻找优良的抗偏头痛药物。方法 以盐酸洛美利嗪为先导物 ,对其哌嗪 4位取代基进行修饰。结果和结论 合成了 11个未见文献报道的 4-取代的 1- [二 - ( 4-氟苯基 )甲基 ]哌嗪化合物。结构经 IR、1 HNMR、MS及元素分析确证。初步药理筛选结果显示 ,化合物 1 - 2 , 6 - 1 1 均有不同程度的钙拮抗活性 ,其中 2

4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-(3-氰基-3,3-二苯基)丙酯盐酸盐在小鼠的抗肿瘤作用

目的 :观察 4 甲基哌嗪 1 二硫代甲酸 (3 氰基 3,3 二苯基 )丙酯盐酸盐 (Hyd)对小鼠移植性肿瘤的抑制作用 ,以确定该化合物的应用前景。方法 :采用小鼠肉瘤 180和肝癌 2 2及人胃癌异种移植裸鼠肿瘤模型 ,观察Hyd对小鼠移植性肿瘤生长的影响。结果 :通过口服灌胃给药 ,不同浓度Hyd对小鼠移植性肉瘤S180 抑制率可达到 4 6 .4 %～ 5 9.6 % (P <0 .0 1～ 0 .0 0 1) ;对小鼠移植性肝癌H2 2 抑制率可达到39 .3%～ 5 1.6 % (P <0 .0 5～ 0 .0 0 1) ;对裸鼠人胃癌异种移植瘤的抑制率可达到 18.1%～ 5 9.0 %。结论 :Hyd对小鼠移植性肝癌H2 2 和小鼠移植性肉瘤S180 有明显抑制作用 。

稀土配合物的研究——Ⅷ.1,4-双(1’-苯基-3’-甲基-5’-氧代吡唑酮基-4’)代-1,4-丁二酮(BPMPBD)与稀土元素配合物的合成及表征

在乙醇-水溶液中,当pH=5-6时,用希土硝酸盐与BPMPBD反应,合成了15种希土元素(除Sc、Pm外)的二元配合物.通过化学分析和元素分析确定了配合物的组成为REL_2·nH_2O(RE=La,n=5,RE=Y,n=4,RE=Pr、Nd、Sm、Eu、Gd,n=3),RE_2L_3·5H_2O(RE=Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu)及CeL_2·4H_2O.研究了这些配合物的一些性质及红外光谱、紫外光谱、核磁共振、荧光光谱和差热分析,认为重希土配合物具有双核结构。

5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基苯基)]异噁唑啉的合成

以3,4-二氟苯甲醛、盐酸羟胺为原料,经缩合反应、氯代反应制得3,4-二氟苯肟氯代物(3);以烯丙基胺为原料经乙酰化反应制得乙酰烯丙基胺(4);化合物3与化合物4经环合反应、哌嗪取代反应合成终产物5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基苯基)]异噁唑啉(1)。总收率为30.2%,纯度为99.1%(HPLC)。

1-[(4-氯苯基)苄基]哌嗪单一对映体的制备

以正三丙胺为溶剂兼缚酸剂,由α-(4-氯苯基)苄胺的单一对映体与N,N-二(2-氯乙基)-对甲苯磺酰胺进行闭环反应,然后脱保护基得到标题化合物,总收率60%以上。

三核铜配合物[Cu_3L_2](ClO_4)_2(H_2L=1,3-双(2-羟基-1-苯基-亚甲基)-丙烷)的合成与对pBR322 DNA的切断作用

利用席夫碱配体 [H2 L =1,3 双 (2 羟基 1 苯基 -亚甲基 ) -丙烷 ]与铜盐作用 ,得到了配合物 [Cu3 L2 ] (ClO4) 2 ,并用X射线单晶衍射测定了其晶体结构 .研究了该三核铜配合物与质粒pBR3 2 2DNA之间的相互作用 ,琼脂糖凝胶电泳实验结果表明该配合物能够将pBR3 2 2DNA从超螺旋构型切割成开环型和线型 .同时 ,紫外光谱实验可以推测 ,配合物在对pBR3 2 2DNA进行切断时 。

LC-MS/MS法测定盐酸曲唑酮原料药中1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐

目的 采用LC-MS/MS法测定盐酸曲唑酮中的基因毒性杂质1-（3-氯苯基）-4-（3-氯丙基）哌嗪盐酸盐.方法 采用ACQUITYUPLC（R）BEH C18（2.1×100 mm,1.7μm）色谱柱,10 mmol·L-1醋酸铵水溶液（50％）和乙腈（50％）作为流动相,等度洗脱;Waters UPLC-Quattro PremierXE三重四级杆液质联用仪和Multiple Reaction Monitoring（MRM）模式二级质谱MS/MS（ESI源）检测1-（3-氯苯基）-4-（3-氯丙基）哌嗪盐酸盐.结果 线性回归方程为;Y=333.885X＋ 18.42,r=0.9993（n=5）;哌嗪盐酸盐在0.01 ng·mL-1至30.00 ng·mL-1范围内线性良好.测定精密度为3.2％;加样回收率为92 ％～97％;样品溶液在恒温进样盘（4℃）中6h稳定.结论该方法灵敏度高、专属性强的特点,可用于盐酸曲唑酮中基因毒杂质1-（3-氯苯基）-4-（“3-氯丙基）哌嗪盐酸盐中间体的定量检测,并为质量控制提供参考.

2,2'-亚甲基双(4-叔丁基苯基)磷酰氯的制备及表征

以2,2'-亚甲基-双(4-叔丁基苯)酚和三氯氧磷为原料,通过滴加缚酸剂和催化剂三乙胺,反应生成了2,2'-亚甲基双(4-叔丁基苯基)磷酰氯。主要研究了加料顺序、时间、温度和溶剂量对反应产物和收率的影响。当滴加三乙胺,加入25 mL溶剂,反应时间2 h和反应温度为45℃时收率可以达到68%。对产物进行了傅里叶红外变换光谱仪(FTIR)、核磁共振仪(NMR)、质谱仪(MS)和差式扫描量热分析(DSC)表征,各项检测表明,合成的产物为2,2'-亚甲基双(4-叔丁基苯基)磷酰氯。

2,6-二(4-氯甲基苯基)苯并[1,2-d;5,4-d′]二噁唑的合成

2,6-二(4-氯甲基苯基)苯并[1,2-d;5,4-d′]二噁唑是含有两个苄基氯的双官能团芳杂环化合物,是合成聚对苯乙炔类发光材料的重要中间体。分别以对甲基苯甲酸和对氯甲基苯甲酸以及对氰基氯苄为主要原料,与4,6-二氨基间苯二酚盐酸盐进行环合反应,合成了2,6-二(4-氯甲基苯基)苯并[1,2-d;5,4-d′]二噁唑,并采用IR,1H NMR和元素分析等分析方法对产物结构进行了确认。同时研究了各步操作对其收率与产物纯度的影响。

4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮的合成方法

4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮是超高效含氟除草剂唑酮草酯的重要中间体,采用高温氟化的方法,通过优化反应条件,使目标化合物的合成收率达75.4%,含量达97.3%,降低了成本,更利于工业化生产。

1,4-双(1'-苯基-3'-甲基-5'-氧代吡唑-4'-基)丁二酮-[1,4]与二安替吡啉甲烷协同萃取Ln(III)的性能和机理

在硝酸介质中研究了1,4-双(1'-苯基-3'-甲基-5'-氧代吡唑-4'-基)丁二酮-[1,4]与二安替吡啉甲烷的氯仿溶液协同萃取Ln3+(Ln=La, Pr, Nd, Sm, Gd和Dy)的性能. 通过考察萃取剂浓度、溶液酸度和温度等因素对Ln(III)萃取平衡的影响，确定了萃取机理和萃合物组成，求得了萃取反应平衡常数Ks.e.和有关热力学参数.

1,2-双(1′-苯基-3′-甲基-5′-氧代吡唑-4′-基)乙二酮-〔1,2〕与三正辛基氧化膦协同萃取RE(Ⅲ)的性能和机理研究

研究了 1,2 -双 ( 1′-苯基 - 3′-甲基 - 5′-氧代吡唑 - 4′-基 )乙二酮 -〔1,2〕( H2 A )与三正辛基氧化膦 ( TOPO )协同萃取 RE( ) ( RE=L a、Pr、Nd、Gd、Dy和 Y)的性能。通过考察萃取剂浓度、溶液酸度和温度对 RE( )萃取平衡的影响 ,确定了萃取机理和萃合物组成 ,求得了半萃取 p H1 /2 值和萃取反应平衡常数 Ks.e.。

抗肿瘤药物2,3-二乙酰氧基-1,4-双-(3′,5′-二酮-N_(4′)-取代苯基哌嗪甲基)苯的合成研究

在寻找新型抗肿瘤药物的过程中,作者设计并合成了十个具有3,5-二酮哌嗪片段及邻位二乙酰氧基苯结构的化合物(Ⅳ)。经对肿瘤细胞P388体外试验表明,化合物Ⅳ具有一定的生物活性,但不够理想。

1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成研究

以碘化亚铜为催化剂、乙二醇为催化剂配体、磷酸钾为碱性介质、异丙醇为溶剂,4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺经一步氨基化反应得到了1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪,产率约为52%,并通过ESI-LC1、HNMR和元素分析对其进行了表征;该化合物再进一步还原得到1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪。该反应步骤少、路线短、收率高、成本低、条件温和。

西替利嗪中间体1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成

以4-氯二苯甲酮为起始物料通过还原、氯代、取代反应合成了左旋西替利嗪的关键中间体1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪,总收率达到67%。