缩合试剂2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的合成与应用

2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)是商品化的常用于羧酸的活化和酰胺合成的缩合试剂。CDMT制备简单,成本低廉,活性高,适合工业化生产使用。CDMT与羧酸在有机碱N-甲基吗啉(NMM)作用下生成活性脂。本文对2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的合成方法,和其在酰胺,肽,脂,酸酐,醛,酮,芳香酮,炔酮,芳基偶联物,3,5-二取代1,2,4-恶二唑合成中的应用进行了综述。

2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮诱导Hep3B人肝癌细胞凋亡的机制

近年来,紫草萘醌类衍生物因其临床应用受到副作用的限制。为寻找副作用小疗效高的新型抗肿瘤药物,合成了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮,并对其化学结构进行了鉴定。同时研究了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮对人肝癌细胞活力、凋亡的影响及其潜在机制。研究结果表明,通过MTT检测其细胞活力,发现2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮显著降低了人肝癌细胞系的细胞活力。蛋白免疫印迹结果表明,该化合物可通过上调Cle-caspase3、Bad和Bax凋亡相关蛋白表达水平来诱导肝癌细胞Hep3B凋亡。为进一步检测2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮诱导Hep3B细胞发生凋亡的原因,使用荧光探针JC-1检测了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮处理后Hep3B细胞内线粒体膜电位的变化。结果发现,与对照组相比,药物处理组线粒体膜电位显著下降,绿色荧光增强,红色荧光减弱,说明2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮能通过线粒体损伤来诱导Hep3B细胞凋亡。由于2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮显著诱导Hep3B细胞凋亡。因此,2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮具有良好的抗肿瘤活性。

吡唑醚菌酯关键中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成工艺研究

1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂吡唑醚菌酯的关键中间体。以对氯苯胺为原料,采用动态管连续法合成对氯苯肼盐酸盐,与丙烯酸乙酯环化反应得到中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑酮,然后用双氧水低温光催化连续氧化得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇,对不同反应条件下的实验结果进行了分析,优化反应条件为:重氮化物料停留时间为40 min、反应温度5℃、搅拌速率150 r/min,环合反应温度为60℃,在UVA光源下进行氧化反应,产品总收率大于88.0%,纯度大于98.0%。该方法重氮化反应和氧化反应本质安全,原材料价廉易得,产品收率和纯度高,操作简单,适合于工业化生产。

一种改善糖尿病肾病的新型化合物3-(3,4-二羟基苯基)-2(1H)-喹喔啉酮

目的:糖尿病肾病(Diabetes nephropathy,DN)是导致终末期肾病的主要原因,也是糖尿病最顽固的并发症之一。活性氧(reactive oxygen species,ROS)累积导致的氧化应激促进DN的发展,因此,清除ROS是预防和治疗DN的关键方法。方法:制备了3-芳基喹喔啉酮衍生物。通过测量糖尿病模型鼠的尿蛋白水平、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平和肾脏谷胱甘肽(Glutathione,GSH)水平,测定该化合物DN病症改善效果。结果:3-(3,4-二羟基苯基)-2(1H)-喹喔啉酮可降低小鼠的尿蛋白、MDA水平,增加肾脏GSH水平,证实其显著的抗氧化作用,改善蛋白尿,降低氧化应激水平,缓解糖尿病肾病病理症状。结论:以上结果表明该化合物在改善DN引起的肾损伤中具有潜在作用。

一种合成4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮的新方法

4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮是一种重要的合成子,合成4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮的方法较多,但反应条件较为苛刻。本文用苯并噻唑亚胺与吡唑酮进行反应,合成了4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮,收率高达96%,并进行了普适性研究,均能以较好的收率得到目标产物。

可见光下g-C_(3)N_(4)催化诱导C(sp^(2))-H芳基化喹喔啉-2(1H)-酮

建立了一种有效且简单的可见光诱导的g-C_(3)N_(4)催化的喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反应。该反应以乙腈为溶剂,K_(2)S_(2)O_(8)为氧化剂,具有反应条件温和、环境友好和官能团耐受性好等优点。该策略提供了一种简单的操作方法,可以获得各种中等到良好产率的3-苯基喹喔啉-2(1H)-酮化合物,最高产率达77%。

(R)-3-氨基-3,4-二氢-1-甲氧基喹啉-2(1H)-酮的合成

首先,以D-苯丙氨酸和二碳酸二叔丁酯为起始原料,经过Boc氨基保护合成N-叔丁氧羰基苯丙氨酸;然后N-叔丁氧羰基苯丙氨酸在甲氧氨盐酸盐的作用下生成缩合物2-(N-叔丁氧羰基)-N-甲氧基-3-苯丙酰胺;然后缩合物在催化剂二(三氟乙酸)碘苯的作用下成环生成3-(N-叔丁氧羰基)-3,4-二氢-1-甲氧基喹啉-2(1H)-酮;最后后者经过脱保护合成目标产物。该方法具有操作简单、成本低等优点,四步总收率15.1%,产物经过1H-NMR和MS确认。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)δ抑制剂Idelalisib中间体(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮盐酸盐的合成及晶体结构表征

以(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸和2-氨基-6-氟苯甲酸为起始原料,经环合,然后与苯胺反应,再在盐酸的作用下,脱Boc、成盐酸盐,即得(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮盐酸盐。目标产物经核磁共振氢谱(^(1)H NMR)、碳谱(^(13)C NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)进行了表征,再经挥发得到了本品的单晶,并通过X单晶衍射分析表征了其结构。

唑草酮中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

为了提高唑草酮关键中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的产品质量,提升反应收率并降低成本,以4-氯-2-氟苯肼为原料,利用一锅法合成工艺,经脱水缩合、1,3-偶极加成和氧化脱氢反应,得到2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数,得到最佳合成条件为:以乙醇-水(质量比4∶1)为溶剂,醋酸作为质子酸,4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸钠、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6,反应温度15℃。采用HPLC进行反应中控,以^(1)H-NMR、^(13)C-NMR、ESI-MS等对产物进行表征,结果显示产物为目标产物,HPLC纯度≥99%,收率为90%。该一锅法合成工艺,操作简便,设备利用率高,节约能耗和工时,适合工业化生产,对类似唑草酮中间体的化合物生产工艺设计具有借鉴意义。

乌梅总黄酮调控miR-145-3p表达对MPP+诱导SH-SY5Y细胞损伤的作用及其机制

目的:探讨乌梅总黄酮(FMF)调控微小RNA (miR)-145-3p对多巴胺能毒素1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用,并阐明其作用机制。方法:构建MPP+诱导帕金森病(PD) SH-SY5Y细胞模型,CCK-8法筛选MPP+和FMF最佳干预浓度和作用时间。将细胞分为对照组(未经处理)、模型组(500μmol·L^(-1)MPP+作用24 h)、MPP++mimics组(转染miR-145-3p mimics)、MPP++NC组(转染miR-145-3p NC)、MPP++FMF组(0.25 g·L^(-1)FMF作用24h)、 MPP++mimics+FMF组(转染miR-145-3pmimics后0.25g·L^(-1)FMF作用24h)和MPP++NC+FMF组(转染miR-145-3p NC后0.25 g·L-1FMF作用24 h)。CCK-8法检测各组细胞增殖能力,AnnexinⅤ-FITC/PI染色法检测各组细胞凋亡率,透射电镜观察各组细胞线粒体自噬超微结构表现,实时荧光定量PCR (RT-qPCR)法检测各组细胞中miR-145-3p表达水平,Western blotting法检测各组细胞中Beclin-1蛋白表达水平和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值。结果:不同浓度MPP+作用SH-SY5Y细胞后,细胞增殖能力明显降低(P<0.01),PD细胞模型构建成功。MPP+最佳作用浓度和时间为500μmol·L^(-1)和24 h,FMF最佳干预浓度和作用时间为0.25 g·L^(-1)和24 h。CCK-8法检测,与对照组比较,模型组细胞增殖能力明显降低(P<0.01);与模型组比较,MPP++mimics组和MPP++FMF组细胞增殖能力均明显升高(P<0.01);与MPP++FMF组比较,MPP++mimics+FMF组细胞增殖能力明显升高(P<0.01)。AnnexinⅤ-FITC/PI染色法检测,与对照组比较,模型组细胞凋亡率明显升高(P<0.01);与模型组比较,MPP++mimics组和MPP++FMF组细胞凋亡率均明显降低(P<0.01);与MPP++FMF组比较,MPP++mimics+FMF组细胞凋亡率明显降低(P<0.01)。透射电镜观察,对照组细胞线粒体形态均匀,结构完整;模型组细胞线粒体体积变大,结构不规则,出现空化现象;与模型组比较,MPP++mimics组和MPP++FMF组细胞线粒体结构改善,自噬小体数量增加;与MPP++FMF组比较,MPP++mimics+FMF组细胞线粒体结构较为完整,自噬小体数量进一步增加。RT-qPCR法检测,与对照组比较,模型组细胞中miR-145-3p表达水平明显降低(P<0.01);与模型组比较,MPP++mimics组和MPP++FMF组细胞中miR-145-3p表达水平均明显升高(P<0.01);与MPP++FMF组比较,MPP++mimics+FMF组细胞中miR-145-3p表达水平明显升高(P<0.01)。Western blotting法检测,与对照组比较,模型组细胞中Beclin-1蛋白表达水平和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值均降低(P<0.05);与模型组比较,MPP++mimics组和MPP++FMF组细胞中Beclin-1蛋白表达水平和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值均明显升高(P<0.01);与MPP++FMF组比较,MPP++mimics+FMF组细胞中Beclin-1蛋白表达水平和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值均明显升高(P<0.01)。结论:FMF能够促进MPP+诱导的SH-SY5Y细胞自噬作用,减轻线粒体功能障碍,缓解MPP+诱导的SH-SY5Y细胞损伤,其作用机制与上调miR-145-3p表达有关。

1-[8-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-3-喹啉基]-1-丁酮的合成

从商品原料丁酰乙酸乙酯经缩合和胺化直接得 2 -丁酰基 - 3- [(2 -甲氧基苯 )氨基 ]丙烯酸乙酯 ,再经分子内环化、氯化芳构化和胺化 ,得到 1- [8-甲氧基 - 4 - [(2 -甲基苯基 )氨基 ]- 3-喹啉基 ]- 1-丁酮 (SK& F 96 0 6 7)。总收率2 9.7%。

LC-MS/MS法测定盐酸曲唑酮原料药中1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐

目的 采用LC-MS/MS法测定盐酸曲唑酮中的基因毒性杂质1-（3-氯苯基）-4-（3-氯丙基）哌嗪盐酸盐.方法 采用ACQUITYUPLC（R）BEH C18（2.1×100 mm,1.7μm）色谱柱,10 mmol·L-1醋酸铵水溶液（50％）和乙腈（50％）作为流动相,等度洗脱;Waters UPLC-Quattro PremierXE三重四级杆液质联用仪和Multiple Reaction Monitoring（MRM）模式二级质谱MS/MS（ESI源）检测1-（3-氯苯基）-4-（3-氯丙基）哌嗪盐酸盐.结果 线性回归方程为;Y=333.885X＋ 18.42,r=0.9993（n=5）;哌嗪盐酸盐在0.01 ng·mL-1至30.00 ng·mL-1范围内线性良好.测定精密度为3.2％;加样回收率为92 ％～97％;样品溶液在恒温进样盘（4℃）中6h稳定.结论该方法灵敏度高、专属性强的特点,可用于盐酸曲唑酮中基因毒杂质1-（3-氯苯基）-4-（“3-氯丙基）哌嗪盐酸盐中间体的定量检测,并为质量控制提供参考.

阿立哌唑中间体3,4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮的合成

3,4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮(DCHQ)是抗精神分裂症药物阿立哌唑的关键中间体。以间氨基苯酚为原料,经酰化,傅克烷基化,取代反应合成阿立哌唑中间体。其中3-氯-N-(3-羟基苯基)-丙酰胺(中间体1)收率95%,3,4-二氢-7-羟基-2-(1H)-喹啉酮(中间体2)收率63.2%,DCHQ收率92%。该工艺反应条件温和易于控制,反应时间短,收率高,适合工业化生产。

二氯·二[1-对甲氧基苯基-3-(1,2,4三唑-1-基)-1-丙酮-N^4]合钴(Ⅲ)的合成及晶体结构

合成了配合物二氯.二[1-对甲氧基苯基-3-(1,2,4三唑-1-基)-1-丙酮-N4]合钴(Ⅱ),并测定了其晶体结构.晶体为单斜晶系,C 2/c空间群,晶胞参数:a=2.100 8(4)nm,b=0.488 88(10)nm,c=2.627 4(5)nm,β=98.10(3),°V=2.671 5(9)nm3,Z=4,Dc=1.473 g/cm3.晶体配合物为C2对称,对称轴通过钴原子,钴原子与来自配体的两个氮原子和两个氯原子配位,形成一个略变形的正四面体结构,测定了其IR及UV-v is光谱性质.

1-苯基-3-甲基-4-咔唑-N-丁基-4-苯甲酰基吡唑啉-5-酮的合成及其光谱研究

在苯和50％NaOH介质中,80℃时1,4-二溴丁烷与咔唑(CZ)反应,生成N-溴丁基咔唑(BCZ)。在丙酮和K2CO3介质中,50℃时N-溴丁基咔唑与1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基吡唑啉-5-酮(PMBP)反应,生成1-苯基-3-甲基-4-咔唑-N-丁基-4-苯甲酰基吡唑啉-5-酮(PMCBP),详细研究了CZ,BCZ,PMBP和PMCBP的UV和IR光谱。在氯仿中PMCBP对Nd(Ⅲ)的萃取率是PMBP的2.3倍,PMBP-Nd(Ⅲ)配合物无荧光,但PMCBP-Nd(Ⅲ)配合物有很强的荧光,说明PM-CBP是Nd(Ⅲ)的优良荧光试剂。

4-取代-3-烷基-4,5-二氢-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-三唑-5-酮的合成及生物活性

为寻找活性强、作用时间长的新型非肽类血管紧张素IIAT1受体拮抗剂,从易得原料3-烷基-4,5-二氢-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-三唑-5-酮出发,经过N-烃化反应、1,3-偶极反应、氢解、水解和酰化等反应,合成得到一系列4-取代-3-烷基-4,5-二氢-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-三唑-5-酮类衍生物,总收率为58%～87%,其结构经IR,1HNMR,MS和元素分析确证.初步药理试验结果表明:所有目标化合物均有一定的AT1受体拮抗活性,其中化合物12d抑制AII诱导的兔主动脉环收缩的IC50值为4.0×10-9mol/L,与阳性药坎地沙坦(candesartan)相当,具有进一步的研究意义.

高效液相色谱法测定2-(2,6-二氯苯基氨基)苯乙酸-4-(4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯原料药的研究

目的 采用反相高效液相色谱法建立2-（2，6-二氯苯基氨基）苯乙酸-4-（4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲氧基苯甲酯（ZLR-8）原料药质量控制的方法。方法色 谱柱为LichrospherODS柱（4．6mm×250mm），流动相为甲醇-乙腈-2-（55：20：10），检测波长为226nm，流速为1．0mL·min^-1。结果 中间体及各降解产物对样品测定不产生干扰，ZLR-8的浓度为11．18～223．6mg·L^-1时与峰面积呈良好线性关系（r=0．9998，n=5），重复性良好（RSD％=0．47，n=6），检测限为54μg·L^-1。结论 该方法可以用于ZLR-8原料药的含量测定和有关物质检查。

1-苯基-3-甲基-4-(4-羟基-3-甲氧基)-苯甲叉-吡唑啉酮的微波合成和晶体结构

标题化合物C18H16N2O3是由香草醛和1-苯基-3-甲基-吡唑啉酮用微波辐射反应得到,结构通过单晶X-射线衍射法确定,其晶体属单斜晶系,空间群P21/c,Mr = 308.33, a = 21.101(4), b = 7.984, c = 20.076 ? = 115.81(1)? V = 3044.8(8) ? Z = 8, Dc = 1.345 g/cm3, = 0.093 cm-1, F(000) = 1296, 最终的偏离因子为R = 0.0403, wR = 0.0780, 分子之间存在氢键,形成了网状结构。

2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑与2-氯代-1-(2,4-二氯苯基)乙酮的反应研究

2 氨基 5 烷基 /芳基 1,3 ,4 噻二唑与 2 氯代 1 ( 2′ ,4′ 二氯苯基 )乙酮在热乙醇中反应生成一系列 2 烷基 /芳基 6 ( 4 ,4 二氯 )苯基咪唑并 [2 1 b] 1,3 ,4 噻二唑 .产物通过元素分析 ,IR ,1HNMR ,13 CNMR及MS分析 ,化合物 5g的X衍射晶体结构分析表明 ,产物的芳基是在咪唑并 [2 2 b] 1,3 ,4 噻二唑的 6 位而不在 5

R,S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪在大鼠血浆中代谢产物的研究

目的研究R,S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(naftopidil,NAF)在大鼠血浆中的代谢产物。方法用LC/MS法对大鼠口服NAF后的血浆样品进行分析,根据检测到的代谢产物与原形药的质谱行为及类似结构化合物的代谢规律,推测可能的代谢产物。合成对照品,通过比较代谢产物和合成对照品的色谱和质谱行为,对I相代谢物予以确认。通过质谱信息及酶水解的方法间接鉴定II相代谢物。结果大鼠血浆中发现I相代谢物:R,S-1-(2-羟基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(DMN)、R,S-1-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(PHN),R,S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(4-羟基萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪(NHN)及II相代谢物:NAF和NHN与β-D-葡糖醛酸形成的结合物。结论NAF在大鼠血浆中的主要代谢途径是苯环、萘环羟基化和苯环邻位甲氧基的脱甲基化。此外,萘羟化代谢物和原形药与内源性分子β-D-葡糖醛酸形成结合物也是原形药的代谢方式之一。