3，9-双{2-[3-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)丙烯酸]-1，1-二甲基}-2，4，8，10-四氧杂螺环[5．5]十一烷的合成

以3-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-丙酸甲酯(KY-250)与3,9-双(1,1-二甲基-2-羟基乙基)-2,4,8,10-四氧杂螺环[5.5]十一烷(螺环二醇)为原料,有机锡为催化剂,采用酯交换法在常压下合成了抗氧剂3,9-双{2-[3-(3-叔丁基-4-羟基-5甲基苯基)丙烯酸]-1,1-二甲基)-2,4,8,10-四氧杂螺环[5.5]十一烷(AO-80),产物结构经IR和核磁共振(~1H NMR,^(13)C NMR)进行了确证。较佳合成条件为:反应时间8 h,反应温度190℃,n (KY-250):n(螺环二醇):n(有机锡)=2.2:1:0.044。适宜的重结晶溶剂是w(CH_3OH)=9O%的甲醇溶液,与粗产物的质量比为7:1,收率为72%,产物质量分数大于99.6%。

2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)-乙醇盐酸盐对气道平滑肌的松弛作用

目的:研究2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)-乙醇盐酸盐(SPFF)对豚鼠气道平滑肌的松弛作用。方法:以盐酸异丙肾上腺素为对照考察SPFF对离体豚鼠气管条的松弛作用,及对离休豚鼠左心房的正性变时作用,并使用离体气管条考察特异性β_2受体阻滞剂ICI 118551对SPFF的拮抗作用。以沙丁胺醇为对照考察SPFF对豚鼠药物引喘的保护作用。通过放射配基竞争结合实验,测定了SPFF对肺组织β受体的特异结合。以蛋白竞争结合法考察了SPFF对肺内cAMP含量的升高作用。结果:SPFF对离休豚鼠气管条的松弛作用与异丙肾上腺素相当,且这一作用可被ICI 118551竞争性拮抗,而SPFF对离体豚鼠左心房的正性变时效应为异丙肾上腺素的60％,SPFF对β_2受体的选择性是异丙肾上腺素的163倍。SPFF对药物引起豚鼠喘息的保护作用比沙丁胺醇强约7倍,对肺内β受体的结合能力分别是异丙肾上腺素的4倍和沙丁胺醇的约200倍,而对肺组织内cAMP的升高作用约相当于同剂量沙丁胺醇的3倍。结论:SPFF是一种强效、高选择性的β_2受体激动剂。

1,1-二(2′,5′-二羟基-4′-叔丁基-苯基)乙烷和叔丁基对苯二酚对鹌鹑实验性动脉粥样硬化的影响

本实验以高脂饲料喂养鹌鹑造成动脉粥样硬化模型,观察1,1-二(2′,5′-二羟基-4′-叔丁基-苯基)乙烷[1,1-di(2′,5-′dihydroxy-4-′butyl-phenyl)ethane DTBHQ]和叔丁基对苯二酚(TBHQ)对于实验性动脉粥样硬化鹌鹑的影响,以望探索其作用机制.以高脂饲料喂养鹌鹑造模,同时给予DTBHQE、TBHQ和非诺贝特(Fenofibrate),给药时间为8周、14周.检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总抗氧化能力(T-AOC)和肝脏丙二醛(MDA)含量;取肝脏、部分主动脉,辅以光镜和电镜对其组织形态进行观察.结果证明DTBHQE和TBHQ可降低血清TC、LDL-C、TC/HDL-C系数和肝脏MDA,升高血清HDL-C以及T-AOC水平,减轻高脂引起的肝脏和动脉病变,对于高脂高胆固醇鹌鹑动脉粥样硬化具有防治作用.

新型β2受体激动剂2-(4-氨基3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇盐酸盐对映异构体抗哮喘作用的比较

目的用整体动物实验法,比较2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇盐酸盐(2-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanol hydrochloride,SPFF)对映异构体抗哮喘作用的效果和作用强度。方法用豚鼠肺溢流方法观察SPFF及其对映异构体的扩张气道平滑肌作用和强度;用小鼠气管酚红排泌实验和家鸽气管纤毛运动实验考察SPFF异构体的祛痰作用。结果十二指肠给药后60 min时,(-)-SPFF(30、10、3μg.kg-1)、(±)-SPFF(100、30、10μg.kg-1)、(+)-SPFF(100、30、10μg.kg-1)对组胺诱导的豚鼠支气管收缩都具有不同程度的抑制作用,(-)-SPFF的作用强度分别是(±)-SPFF和(+)-SPFF的1.4倍和5.7倍;(±)-SPFF(10、7.5、5 mg.kg-1)及其异构体对小鼠气道黏液分泌没有影响;(-)-SPFF(0.04、0.1 mg.kg-1)、(±)-SPFF(0.1、0.25 mg.kg-1)可显著促进气管纤毛运动,而(+)-SPFF对纤毛运动没有明显的促进作用;口服或静脉给予(-)-SPFF对小鼠的急性毒性低于(+)-SPFF。结论(-)-SPFF的抗哮喘作用优于(+)-SPFF。

(5R,6S)-2-(4-甲氧基)苯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸乙酯的合成

以(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(4AA)为原料,经取代、酰化、Wittig反应,合成了标题化合物,化合物结构经1HNMRI、R、元素分析和质谱表征。

4-叔丁基-5-(12,4,-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑的体外抗癌活性研究

目的研究4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑类衍生物对宫颈癌细胞系Hela、肝癌细胞系Bel 7402、鼻咽癌细胞系CNE 2的体外抗癌活性。方法细胞抑制率采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定。每种试样设置5个浓度梯度(0.025、0.05、0.10、.25、0.5μmol/ml),每个浓度取4个平行样,并设置无药对照实验,用半数抑制浓度(IC50)评价目标化合物的抗癌活性。结果被测化合物对3种癌细胞均表现出一定的抑制作用,其中化合物5对Hela癌细胞和Bel 7402癌细胞的IC50值分别为0.076 1、0.062 8μmol/ml;化合物6对CNE 2癌细胞的IC50值为0.050 8μmol/ml。结论生物活性测试表明该类型氨基噻唑衍生物具有较好的抗癌活性,值得进一步研究和关注。

2-(4-氨基苯基)-6-叔丁基-1H-吡唑[1,5-b][1,2,4]三唑的合成工艺改进

介绍了在碱催化条件下以对硝基苯甲腈为起始原料,醇解生成对硝基苯甲亚胺酸甲酯,继而氨化、肟化一锅反应,并采用氢化还原的方法最终合成2-(4-氨基苯基)-6-叔丁基-1H-吡唑[1,5-b][1,2,4]三唑,总收率达68.6%。

叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羟基-1,2-四氢吡咯二羧酸酯的合成

近年来,由于人们生活水平的提高和不良饮食习惯的形成,2型糖尿病的发病率逐年升高,严重威胁着人类健康。我国糖尿病患病人群居世界第二,现有3000多万人正遭受着2型糖尿病的折磨,而且每年以新增病历100万的速度在增长,年龄亦日趋年轻化。新型的2型糖尿病治疗药物二肽基肽酶-Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ,DPP-IV）抑制剂正处于新型降糖药研发领域的前沿。

叔丁基[2-溴-4-(溴甲基)-6-硝基苯基]氨基甲酸酯的合成

以4-甲基-2-硝基苯胺为起始原料,经过两次溴代反应和氨基保护合成了未见文献报道的化合物叔丁基[2-溴-4-(溴甲基)-6-硝基苯基]氨基甲酸酯,总收率60.64%,其结构经LC/MS和1H NMR确证。

1-[8-甲氧基-4-[(2-甲基苯基)氨基]-3-喹啉基]-1-丁酮的合成

从商品原料丁酰乙酸乙酯经缩合和胺化直接得 2 -丁酰基 - 3- [(2 -甲氧基苯 )氨基 ]丙烯酸乙酯 ,再经分子内环化、氯化芳构化和胺化 ,得到 1- [8-甲氧基 - 4 - [(2 -甲基苯基 )氨基 ]- 3-喹啉基 ]- 1-丁酮 (SK& F 96 0 6 7)。总收率2 9.7%。

(5S,6R)-2-(4-甲基)苯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸乙酯的合成研究

A compound ethyl(5S,6R)-2-(4-methylphenyl)-6-[(1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethy]-penem-3-carboxylate was synthesized through displacement,acylation and Wittig cyclization reaction of optically active material(3R,4R)-3-[(1R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-acetoxy-2-azetidi-none(4AA)upon thionocarboxlic acid.The intermediates and the target product were characterized by 1HNMR,IR,elementary analysis and MS.

2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5基]-乙酸的合成工艺

以4-叔丁基苯甲酸甲酯为起始原料,通过肼解反应、缩合反应和环合水解反应制得2-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-5基]-乙酸。在肼解反应中,选择甲苯为溶剂,共沸蒸馏去除反应的副产物甲醇和水,促进反应正向进行,提高反应速率;在缩合反应中,采用乙酸乙酯为溶剂,在反应温度下产物难溶而从反应体系中析出,强化了反应分离过程。所用方法原料易得、操作方便,优化条件下产品的总收率为87.8%。

HPLC法测定N-羟基-N-(2-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧)甲基)苯基氨基甲酸甲酯

采用Aglient Extend-C18 5μm 250mm×4．6mm色谱柱，流动相为甲醇-0．4%磷酸溶液（v：v=75：25），流速为1mL／min，275nm为检测波长，建立了测定N-羟基-N-（2-（（1-（4-氯苯基）-1H-吡唑-3-基）氧）甲基）苯基氨基甲酸甲酯含量的高效液相色谱分析方法。在进样量为0．53～3．52μg的范围内线性关系良好（y=125679．4x＋15010．4，r=0．9999），RSD0．24％，回收率99．2％～100．4％，分析周期为15min。方法快速、简便、准确，可用于N-羟基-N-（2-（（1-（4-氯苯基）-1H-吡唑-3-基）氧）甲基）苯基氨基甲酸甲酯反应液及产品的质量控制。

（4R-cis）-6-[2-[2-（4-氟苯基）-5-（1-异丙基）-3-苯基-4-[苯胺（羰基）]-^1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的波谱学研究

对 (4R cis) 6 [2 [2 (4 氟苯基 ) 5 (1 异丙基 ) 3 苯基 4 [苯胺 (羰基 ) ] 1 H 吡咯 1 基 ]乙基 ] 2 ,2 二甲基 1 ,3 二氧己环 4 乙酸叔丁酯的傅里叶变换离子回旋共振质谱 (FT ICR MS)、核磁共振氢谱 (1 H NMR)、碳谱(1 3 C NMR)以及1 H同核位移相关谱 (1 H 1 HCOSY)、检出1 H的异核多量子相干谱 (HMQC)和1 H检测的异核多键相关谱 (HMBC)报道并进行解析。确定了1 H谱、1 3 C谱中各谱峰的归属 ,研究了其六元环部分的立体构象 。

分子筛OMS-2负载铜催化(3R,4R)-3-[1'R-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮脱羧乙酰氧基化的性能研究

在Cu-OMS-2分子筛催化下,进行(3R,4R)-3-[1'R-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮脱羧乙酰氧基化的研究,考察Cu负载量、氧化剂、反应温度以及反应时间等因素对催化效果的影响。结果表明,在Cu负载质量分数为4.15%、NaBrO3作为氧化剂、反应温度65℃和反应时间3 h条件下,分离收率最佳为83%。

(5S,6R)-2-苯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸乙酯的合成及改进

以光学活性物质(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(4AA)为起始原料,经取代、酰化、Witting环合得到了标题化合物,并对其合成方法进行工艺改进。中间体和产物结构经1HNMR、IR、元素分析和质谱表征。并对合成C-2位为苯基取代的青霉烯提供了一种提纯方法,简化了反应过程。

1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪合成的新工艺

研究了以二乙醇胺为起始原料,经氯代、环化和酰化反应合成标题化合物的工艺,产品总收率达37.5%。经红外光谱分析及核磁共振氢谱分析确定产物为目的产物。通过此工艺路线合成的目标化合物,其产品总收率优于现行工艺,且该工艺操作简单,生产成本较低。

2-苯甲酰亚胺基-4-苯基-4-羟基-3-(乙酸甲酯基)噻唑烷的合成及表征

研究了在三乙胺的存在下,1-苯甲酰基-3-(乙酸甲酯基)硫脲与w-溴代苯乙酮的成环反应,在30℃的丙酮溶液中反应3 h,以91.7%的收率得到目标化合物2-苯甲酰亚胺基-4-苯基-4-羟基-3-(乙酸甲酯基)噻唑烷.通过^(1)H NMR、^(13)C NMR等技术手段对目标化合物的结构进行了表征.在化合物的1H NMR图谱中观察到环内、环外的同碳H质子耦合现象.

一种潜在5-HT_(1A)脑受体显像剂^(99)Tc^m-Bicine/HYNIC-MPP2的制备及其生物性能

优化合成了含有1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(MPP)结构的配体2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基)乙胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(HYNIC-MPP2)。在室温下以N,N-二(2-羟基乙基)氨基乙酸(Bicine)为共配体制备得到配合物99Tcm-Bicine/HYNIC-MPP2,其放射化学纯度大于95%,并且在6 h内保持稳定。脂水分配系数和电泳实验结果表明,该放射性标记配合物是水溶性和电中性的。正常小鼠体内生物分布实验结果表明,99Tcm-Bicine/HYNIC-MPP2有一定的脑摄取(注射后2 min时为0.31%ID/g)。脑区域分布及抑制实验显示,该配合物在5-HT1A受体含量丰富的海马组织有较高摄取(注射后2 min时为1.00%ID/g),而在受体含量低的小脑组织中摄取也低(注射后2 min时为0.63%ID/g)。抑制后,海马摄取降低较多(注射后2 min时为0.42%ID/g),而小脑摄取则无明显变化。抑制前后海马/小脑比值分别为1.59和0.89。由此可见该标记配合物与5-HT1A受体具有一定特异性结合,是一种新的潜在5-HT1A受体显像剂。

高效液相色谱-串联质谱法同时测定盐酸拉贝洛尔中三种杂质

建立高效液相色谱-串联质谱法同时测定盐酸拉贝洛尔中2-羟基-5-[1-羟基-2-[(1-甲基-3-苯丙基)氨基]乙基]苯甲酸、2-羟基-5-[1-羟基-2-[(1-甲基-3-苯丙基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯和2-羟基-5-(2-(4-苯基丁-2-氨基)乙酰)苯甲酰胺的含量。采用Agilent Eclipse XDB-C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm)为分离柱,以0.1%(质量分数)的乙酸溶液为流动相A,乙腈-0.1%的乙酸溶液(体积比为1∶1)为流动相B,流量为1.5 mL/min,梯度洗脱,柱温为40℃,进样体积为10μL,离子源为大气压化学电离源,采用多反应监测模式。三种杂质的质量浓度分别在1.0160~203.20、1.0320~206.40、1.0370~207.40 ng/mL范围内与色谱峰面积线性相关,相关系数均大于0.999,3种化合物的检出限均为0.03 ng/mL,定量限均为0.10 ng/mL。样品平均回收率分别为95.3%、92.4%、91.9%,测定结果的相对标准偏差分别为1.44%、1.46%、1.11%(n=9)。该方法可用于同时测定盐酸拉贝洛尔中3种杂质,有效地监测盐酸拉贝洛尔的质量。