1-(5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪(H-7)对肺纤维化大鼠肺单核细胞趋化蛋白-1 mRNA表达的影响

研究蛋白激酶C(PKC)抑制剂 1 (5 异喹啉磺酰基 ) 2 甲基哌嗪 (H 7)对肺纤维化大鼠单核细胞趋化蛋白 1(MCP 1)mRNA表达的影响 ,为临床治疗肺纤维化提供理论基础 .博来霉素致大鼠肺纤维化动物模型 ,腹腔注射H 7后 ,定量RT PCR方法检测其对肺组织MCP 1mRNA表达的影响 ;测定实验组和对照组肺组织匀浆内羟脯氨酸的含量 ,观察肺组织病理学变化并计数单核细胞 .结果发现 ,H 7能显著抑制大鼠肺纤维化组织MCP 1mRNA表达和单核细胞的聚集以及羟脯氨酸的含量 .结果表明 ,H 7通过抑制肺组织MCP 1mRNA的表达 ,对博来霉素致肺纤维化有明显的防治作用 .

1,4-二(5,5-二甲基-1,3-二氧-2-磷环己基膦酰基)哌嗪的合成研究

以新戊二醇、三氯氧磷、哌嗪为原料,用酐法合成了无卤膨胀型阻燃剂1,4-二(5,5-二甲基-1,3-二氧-2-磷环己基膦酰基)哌嗪,得出其最佳工艺条件为新戊二醇磷酸酐和哌嗪的摩尔比为1∶1,以二甲苯做溶剂,在140℃下回流分水反应8h,产率达91.6%。并用红外、核磁对结构进行了表征。

6-(4-苯磺酰基-3-甲基-2-丁烯)-基-2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌双苄醚的合成

以异戊二烯为原料,经与苯磺酰氯加成、水解乙酰化、皂化3步反应,制得末端羟基取代的异戊二烯短侧链——(E)-1-苯磺酰基-2-甲基-4-羟基-2-丁烯(简称产物A),并用乙酸乙酯-乙醚混合溶剂对产物A进行提纯精制。以还原型辅酶Q0(氢醌)为母环,杂多酸为催化剂,与产物A进行偶联反应,然后采用溴化苄对母环羟基进行保护,用乙醚-异丙醚的混合溶剂进行提纯精制,选择性结晶得到了侧链延长法合成辅酶Q10的关键中间体辅酶Q1前体,即6-(4-苯磺酰基-3-甲基-2-丁烯)-基-2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌双苄醚(简称产物B)。探讨了各主要影响因素对合成反应过程及结果的影响,目标产物B收率达75%(以产物A为基准)。产物A与目标产物B经测熔点、1H NMR分析和FTIR分析鉴定,确证其为(E)-异构体。

2-乙氧基-5-(4-甲基-1-磺酰哌嗪)苯甲酸的优化

2-乙氧基-5-（4-甲基-1-磺酰哌嗪）苯甲酸是合成西地那非药物中一种重要的化合物[1-2]。该化合物的合成主要是在冰浴条件下,以5-磺酰基-2-乙氧基苯甲酸为原料药与N-甲基哌嗪反应后过滤得到。此反应选择性比较好,但采用该方法可合成2-乙氧基-5-（4-甲基-1-磺酰哌嗪）苯甲酸产率低且没有稳定范围,另外在滤液中发现有大量目标产物。本研究针对以上缺点.

6-（6-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-3-基）-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮的合成

以6-溴-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮和5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶为起始原料,经硼酸酯化和Suzuki偶联反应合成了6-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮,收率为67.0%,产物的结构经IR、1HNMR、13CNMR和MS得到确证。

人参皂苷Rg1对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠黑质酪氨酸蛋白激酶A4表达的影响

目的探讨人参皂苷Rg1对帕金森病(PD)小鼠黑质中酪氨酸蛋白激酶A4(Eph A4)表达的影响及意义。方法将45只C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、模型组、人参皂苷Rg1组、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)+人参皂苷Rg1+9-(四氢-2-呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺(SQ22536)组和MPTP+人参皂苷Rg1+N-[2-(P-溴苯丙烯盐基氨基)乙基]-5-异喹啉磺酰胺(H-89)组。正常对照组和模型组小鼠腹腔注射生理盐水,其他各组小鼠腹腔注射人参皂苷Rg1预防给药,腹腔注射MPTP构建PD模型,MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组在注射MPTP前30 min分别注射SQ22536和H-89。采用反转录-聚合酶链反应和Western blot检测小鼠黑质Eph A4 mRNA和蛋白表达水平。结果模型组、人参皂苷Rg1组、MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4 mRNA表达水平显著高于正常对照组(P<0.01,P<0.05),但人参皂苷Rg1组、MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4 mRNA表达水平显著低于模型组(P<0.01);MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4 mRNA表达水平显著高于人参皂苷Rg1组(P<0.01)。模型组、人参皂苷Rg1组、MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4蛋白表达水平显著高于正常对照组(P<0.01),但人参皂苷Rg1组、MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4蛋白表达水平显著低于模型组(P<0.01,P<0.05);MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4蛋白表达水平显著高于人参皂苷Rg1组(P<0.01,P<0.05)。结论 MPTP可能通过促进小鼠中脑黑质区Eph A4的表达导致PD发生;人参皂苷Rg1可能通过活化腺苷酸环化酶/环磷酸腺苷/蛋白激酶A信号转导通路,降低PD小鼠黑质区Eph A4的表达而改善PD症状。

2,5-二取代1,3,4-噻二唑的合成

以5-氨基-2-巯基-1,3,4-噻二唑为原料,经过氨基酰基化、氯气氧化制得5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰氯,该化合物与N-甲基哌嗪、苯胺反应,合成两个未见报道的目标产物:5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-(N-甲基哌嗪磺酰胺)和5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-(磺酰苯胺)。结果表明:原料酰基化的最佳条件为:物料的物质的量之比n(噻二唑)∶n(乙酸酐)=1∶1.25,反应温度为70℃,冰醋酸12 mL条件下,薄层色谱点板跟踪反应进程,目标产物収率为88%以上;目标化合物的最佳条件为:乙醇作溶剂,物料比1∶2,薄层色谱点板跟踪反应进程,室温条件下目标产物收率在88%以上,产品纯度均在97%以上。并利用IR1、H-NMR、LC-MS对目标产物进行表征。

白介素-1β外膜介导小型猪冠状动脉粥样硬化病变的研究

目的:探讨炎症因子白介素(IL)-1β外膜介导小型猪冠状动脉粥样硬化病变及其可能机制。方法:小型雄性家猪16只随机分为2组,开胸手术分离冠状动脉左前降支和回旋支近端,对照组(n=8)血管外膜包裹吸附含生理盐水琼脂糖微粒悬液的纸巾;模型组(n=8)包裹吸附含IL-1β2.5μg琼脂糖微粒悬液的纸巾。2周后,冠状动脉造影观察管腔狭窄程度,光镜观察管腔病理学改变。结果:冠状动脉外膜包裹IL-1β血管段发生管腔狭窄,光镜可见病变血管段内膜增殖和炎症细胞聚集现象,外膜可见大量炎症细胞浸润。逆转录聚合酶链反应示模型组Rho激酶、单核细胞趋化蛋白-1、细胞间黏附分子-1和血管细胞间黏附分子-1mRNA表达强度高于对照组(P<0.05)。结论:IL-1β包裹冠状动脉外膜介导冠状动脉炎症反应及粥样硬化病变,上调细胞因子和黏附因子的表达是其主要作用途径之一。

治疗骨髓增殖性肿瘤药物TG101209的合成

本文研究了治疗骨髓增殖性肿瘤药物TG101209的合成工艺。以2,4-二羟基-5-甲基嘧啶为起始原料,与三氯氧磷、氨水发生氯化、取代反应生成2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶(B),B再与N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺(C)发生Buchwald偶联反应得到3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺(D)。以甲醇为溶剂,D与CH3OH-HCl反应得到3-[(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)胺基]-N-(叔丁基)苯磺酰胺盐酸盐(E),E与1-甲基-4-(4-氨基苯基)哌啶(G)发生亲核取代反应得到N-叔丁基-3-(5-甲基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺基]-4-胺基嘧啶)-苯磺酰胺(TG101209)。总收率达到30.9%,HPLC测得纯度达到99.7%。

新型苯并异喹啉类衍生物的设计、合成及抗辐射活性

分别以5-氯戊酸或4-(氯甲基)苯甲酸为原料,经取代、成酰胺和水解反应合成了14个新型苯并异喹啉类衍生物(I1~I7和II1~II7),其结构经1H NMR和HR-MS(ESI)表征。通过MTS法检测HUVEC细胞在辐射照射后的增殖活性,结果显示:化合物I1和I2具有抗辐射活性,其细胞存活率分别为64.68±1.04*#和58.95±1.34*#。

盐酸法舒地尔联合丹红注射液对急性脑梗死患者血清ET-1水平的影响

目的观察盐酸法舒地尔联合丹红注射液对急性脑梗死患者血清内皮素(ET-1)水平及临床疗效的影响。方法将90例患者随机分为两组,治疗组45例,对照组45例。除常规治疗外,治疗组给予盐酸法舒地尔联合丹红注射液,对照组给予丹红注射液,连用14d。观察2组患者的血清ET-1水平和临床疗效。结果治疗14d时两组血清ET-1均降低,与对照组相比,治疗组降低更明显(P<0.01);治疗组与对照组总有效率分别为84.44%,55.56%,治疗组明显优于对照组。结论盐酸法舒地尔联合丹红注射液能明显降低急性脑梗死患者的血清ET-1水平,提高疗效。

补肾壮阳类中成药中非法添加物PDE_5抑制剂的分离鉴定

目的研究补肾壮阳类药物中非法添加物的提纯与结构鉴定,为国内研究补肾壮阳中成药及保健品中非法添加物提供技术支持和相关谱图数据。方法使用薄层色谱、柱色谱、高效液相色谱对非法添加物进行分离和提纯;使用核磁共振、质谱确定非法添加物的化学结构。结果提纯得到黄色针状结晶,纯度为97%,化学结构确定为5-{5-[4-(2-羟乙基)哌嗪磺酰]-2-正丙氧基苯基}-1-甲基-3-正丙基-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-硫酮。结论该化合物鲜有报道,需密切关注。

盐酸法舒地尔治疗椎-基底动脉供血不足疗效观察

目的观察盐酸法舒地尔治疗椎-基底动脉供血不足的效果。方法选椎-基底动脉供血不足患者74例,随机分成两组,治疗组40例用盐酸法舒地尔60 mg,对照组34例用灯盏细辛40 mg加氯化钠溶液静脉滴注。结果眩晕症状消失时间治疗组比对照组早,10 d后评定整体疗效,治疗组的有效率高于对照组。结论观察盐酸法舒地尔治疗椎-基底动脉供血不足的效果较好。

参苓白术散通过ERK/p38 MAPK信号通路干预溃疡性结肠炎大鼠结肠组织AQP3、AQP4的表达

目的探讨细胞外信号调节激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶(ERK/p38MAPK)信号通路在参苓白术散调控脾虚湿困型溃疡性结肠炎大鼠结肠组织水通道蛋白(aquaporin,AQP)3、AQP4表达中的作用。方法将60只Wistar大鼠按照随机数字表均分为正常组、模型组(氯化钠注射液)、参苓白术散组、U0126+参苓白术散组、SB203580+参苓白术散组。除正常组外,脾虚湿困型溃疡性结肠炎大鼠采用2,4,6-三硝基苯磺酸/乙醇灌肠,结合环境与饮食干预复制。14 d后采用蛋白质印迹法检测各组大鼠结肠组织AQP3、AQP4蛋白的表达,实时荧光定量PCR法检测其mRNA表达情况。结果模型组大鼠AQP3、AQP4蛋白表达及其mRNA的表达水平明显低于正常组(P<0.05),参苓白术散组大鼠结肠组织AQP3、AQP4蛋白及mRNA表达较模型组明显升高,组间比较有显著性差异(P<0.05),SB203580+参苓白术散组及U0126+参苓白术散组大鼠结肠组织AQP3、AQP4蛋白及mRNA表达较模型组有较小幅度升高,与正常组和参苓白术散组相比均有显著性差异(P<0.05)。结论参苓白术散可显著改善大鼠结肠组织AQP3、AQP4蛋白及mRNA表达,ERK/p38 MAPK信号通路参与了参苓白术散对脾虚湿困型溃疡性结肠炎大鼠结肠组织AQP3、AQP4表达的调节作用。

HCMV蛋白酶抑制剂的研究(Ⅱ)杂环类抑制剂的设计与合成

目的人巨细胞病毒 (HCMV)是一种普遍存在的机会病原体。HCMV蛋白酶在装配蛋白产生和病毒壳体成熟中具有重要作用 ,抑制其作用可产生抗疱疹病毒药物。对杂环类HCMV蛋白酶抑制剂进行研究。方法根据HCMV蛋白酶和拟肽类抑制剂复合物的晶体结构数据 ,借助计算机辅助药物设计手段 ,运用Docking(分子对接 )技术 ,从MDDR库中筛选挑出 35个预计可能与HCMV蛋白酶相互较好结合的杂环化合物。首先选择目标物 2 (香豆素 3 基 ) 5 氟 4H 3,1 苯并嗪 4 酮 (Ⅰ )和 3 (2 羟基 4 甲基 苯甲酰基 ) 2 (4 甲氧基 苯基 ) 2 ,3 二氢 异吲哚 1 酮 (Ⅱ )为合成和检验对象。结果设计并完成了目标物Ⅰ和Ⅱ的合成路线。结论所得产物的结构经MS ,IR ,1H NMR及元素分析确证与目标物Ⅰ和Ⅱ相符。

法舒地尔对急性ST抬高型心肌梗死急诊介入治疗患者心肾功能的影响

【目的】探讨法舒地尔对急性ST段抬高型心肌梗死（sTEMI）急诊介入治疗（PCI）患者心肾功能的保护效果及作用机制。【方法】120例急性STEMI患者随机分为两组，均接受PCI治疗，对照组术前采取阿司匹林、氯吡格雷口服，术后给予常规治疗，观察组在此基础上术前、术后加以法舒地尔注射干预，比较两组手术治疗情况及相关指标变化。【结果】观察组TIM1分级3级率为86．67％（52／60），明显高于对照组的71．67％（43／60）（P〈0．05）；观察组术后5d左心室射血分数、左心室收缩末期容积、NO水平显著高于，肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白、超敏-c反应蛋白、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、内皮素水平均显著低于对照组（P〈0．05）；观察组术后24h、72h血清尿素氮、血肌酐等水平均显著低于对照组（P〈0．05）；观察组d3。主要不良心血管事件发生率明显低于对照组（P〈0．05），两组急性肾损伤发生率比较差异无显著性（P〉0．05）。【结论】法舒地尔能明显改善sTEMI患者PCI术中冠脉血流情况，能有效减轻心肌损伤，改善心功能，保护肾功能，这可能与法舒地尔具有抑炎、改善血管内皮功能有关。

盐酸法舒地尔治疗急性脑梗死47例疗效观察

目的观察盐酸法舒地尔治疗急性脑梗死的临床疗效。方法将92例急性脑梗死患者随机分为2组。治疗组47例在常规治疗基础上加用盐酸法舒地尔注射液,对照组45例在常规治疗基础上加用丹红注射液。2组均14 d为1个疗程,1个疗程后观察2组神经功能缺损评分(NDS)和临床疗效。结果治疗组治疗后NDS明显改善(P<0.05),与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗组总有效率78.72%,对照组总有效率55.56%,2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论盐酸法舒地尔可以改善急性脑梗死患者的神经功能缺损,提高疗效。

瑞舒伐他汀钙的合成工艺改进

以(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环戊酯和[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷为起始原料,经维悌希反应、水解、成盐等反应制备瑞舒伐他汀钙,产品纯度99.2%,总收率为79.2%,其结构经ESI-MS、1H NMR确证。

板蓝根抗病毒有效部位的化学成分及其活性研究

目的研究板蓝根Isatidis Radix抗病毒有效部位的化学成分及单体成分的活性。方法板蓝根水提物经D101大孔树脂吸附,10%、50%乙醇洗脱的有效部位,经硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱及Sephadex LH-20进行分离纯化,并根据理化常数和波谱数据,鉴定化合物的结构。结果从板蓝根水提抗病毒有效部位中分离得到10个化合物,分别鉴定为丁香苷(1)、4-(1,2,3-三羟基丙基)-2,6-二甲氧基苯-1-O-β-D-葡萄糖苷(2)、异落叶松脂醇(3)、异落叶松脂醇-4-O-β-D-葡萄糖苷(4)、落叶松脂素-4-O-β-D-葡萄糖苷(5)、落叶松脂素-4,4′-二-O-β-D-二葡萄糖苷(6)、2-羟基-1,4-苯二甲酸(7)、D-甘露醇(8)、吲哚-3-乙腈-6-O-β-D-葡萄糖苷(9)、3-[2′-(5′-羟甲基)呋喃基]-1(2H)-异喹啉酮-7-O-β-D-葡萄糖苷(10)。结论化合物2、4、7、8、10为首次从菘蓝属植物中分离得到。化合物10具有明显的抗HSV-2型病毒作用,治疗指数(TI)为6.07;化合物1、5、6对HSV病毒也表现出一定的抑制作用。