6,7-二氧亚甲基-3-氮杂(硫杂)-1(2H,4H)吖啶酮及其衍生物的合成

通过 1 -氮 (硫 )杂环己二酮与邻氨基椒醛缩合得 6 ,7-二氧亚甲基 -3-氮杂 (硫杂 ) -1 ( 2 H,4 H)吖啶酮3a和 3b;3a与苯肼进行 Fisher环合形成吲哚并硫杂吖啶 7a和 7b,3a与草酸乙酯的 Claisen反应得 β-酮酯 8,进而与噻唑肼缩合生成吡唑并硫杂吖啶 9a和 9b。 3b与邻氨基苯甲醛化合物发生 Friedlannder反应生成喹啉并氮杂吖啶 4 a～ 4 c,与靛红类化合物的 Pfitzing缩合反应得羧基喹啉并氮杂吖啶 5 a～ 5 c;用核磁共振光谱、红外光谱等进行了分子结构表征。

1,5-二甲基-2-(S)-(1′-苯基乙基)-2-氮杂-8-氧杂-双环[3.3.0]辛烷-3,7-二酮的合成及其结构表征

利用 2 ,3 丁二酮与丙二腈缩合形成双甲基双氰基环并内酰胺 ,经酸性水解得到双甲基环并内酯 ,然后和 (S) ( -) ( 1 苯基乙基 )胺反应生成 1,5 二甲基 2 (S) ( 1′ 苯基乙基 ) 2 氮杂 8 氧杂 -双环 [3 .3 .0 ]辛烷 3 ,7 二酮 ,通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱对其结构进行了表征 .用X射线单晶衍射法测定了目标产物的晶体结构 ,结果表明 ,晶体属单斜晶系 ,P2 1 空间群 ,a =0 8777( 18)nm ,b =1 0 10 2 ( 2 )nm ,c =0 90 0 9( 18)nm ,β =118 75 ( 3 )° ,V =0 70 0 3 ( 2 )nm3 ,Dc=1 2 96g·cm-3 ,μ =0 0 89mm-1 ,F( 0 0 0 ) =2 92 ,Z =2 ,R1 =0 0 3 93 ,wR2 =0 0 95 5 .

(1S,3S,5S)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺甲烷磺酸盐的合成

以L-焦谷氨酸为原料经六步反应得到了沙格列汀关键中间体(1S,3S,5S)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺甲烷磺酸盐,中间体再与(S)-N-Boc-2-(3-羟基-金刚烷)甘氨酸经缩合,脱水,脱Boc保护得到了目标化合物沙格列汀。本研究着重解决了制约沙格列汀生产成本的合成步骤,即N-Boc-4,5脱氢脯氨酰胺的环丙化反应,形成了一条收率稳定,操作简单,适合工业化生产的反应路线。

消旋3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成及其催化结晶诱导法手性拆分

合成了3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的消旋体,对所合成到的消旋体化合物进行了手性拆分实验研究,找到了以焦谷氨酸为手性拆分结晶试剂,5-硝基水杨醛为不对称结晶诱导催化剂,乙醇-水溶液为溶剂的实验条件.反应条件温和,所得手性化合物的光学纯度高,其中R(+)-3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的拆分收率为74%,[!]D+446"(c=1.0,CH3OH);S(-)-3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的拆分收率为71%,[!]D-443"(c=1.0,CH3OH).

3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂䓬-2-酮的合成

以3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮为起始原料,与苄胺反应制得3-苄氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(2);2经5%Pd/C催化加氢合成了3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(3),总收率90%。最佳氢化反应条件为:以无水乙醇为溶剂,5%Pd/C用量为总用量的10%,于100℃/2.5 MPa条件下反应10 h,3的收率95.5%,纯度99.7%。5%Pd/C可套用7次,收率稳定在95%左右。

(R)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-2-氧代苯并氮杂的合成

3,4-二氢-2H-萘-1-酮与盐酸羟胺反应后,在PPA中经Beckmann重排、碘代得到3-碘代-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-2-氧代苯并氮杂(5),5经氨解、D-焦谷氨酸拆分、浓氨水处理后催化氢化还原,得到(R)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-[1]-2-氧代苯并氮杂,总收率约44%,纯度98%,ee值99.5%。

(R)-2-羟甲基-1-氮杂-4-硫杂螺[4.5]癸烷的合成及晶体结构

合成了标题化合物C9H17NOS ,它的晶体结构已经用X 射线单晶衍射法测定。晶体属正交晶系 ,P2 12 12 1空间群 ,晶胞参数a =0 6 70 4 (1)nm ,b =0 816 7(2 )nm ,c =1 82 6 7(4 )nm ,V =1 0 0 0 0 (3)nm3 ,Z =4 ,Mr=187 30 ,Dc =1 2 4 4g cm3 ,F(0 0 0 ) =4 0 8,μ(MoKα) =0 2 79mm-1。晶体结构用直接法解出 ,经全矩阵最小二乘法对原子参数进行修正 ,最终的偏离因子为R =0 0 2 95 ,wR=0 0 6 42。结构测定表明标题化合物是单螺化合物。由C(1)、C(2 )、C(3)、C(4 )、C(5 )和C(6 )构成的六元环取椅型构象 ,由C(1)、S、C(7)、C(8)和N构成的五元环取半椅型构象 ,两个环共用的螺原子C(1)用sp3 杂化轨道与其他原子成键。晶体结构分析表明存在着分子间氢键。

厄他培南钠的合成研究

以(2S,4S)-2-[(3-羟基羰基)苯基]-氨基甲酰基吡咯烷-4-基巯醇(1)与(4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-(4-硝基苯基)甲酯(2)为原料,经缩合、脱保护、树脂纯化制备了公斤级厄他培南钠(4)的。总收率61.5%,纯度99.4%。