1-甲基-4-亚硝基哌嗪国家标准物质的研制及其核磁定量考察

目的 以1-甲基-4-亚硝基哌嗪为例,介绍亚硝胺类化合物标准物质研制过程,并讨论采用核磁定量方法分析时需注意的问题。方法 采用气质联用、红外光谱和核磁共振法对该原料进行结构确证,定量考察方面进行HPLC纯度分析及水分测定;采用质量平衡法计算1-甲基-4-亚硝基哌嗪的含量,同时辅以定量核磁共振法验证本批原料的含量。结果 本批1-甲基-4-亚硝基哌嗪原料结构准确,在定量核磁考察中发现采用不同内标物对核磁定值结果影响较大。结论 由于1-甲基-4-亚硝基哌嗪本身具有碱性,使得其在核磁定量分析中采用酸性内标物测定易降低含量数值,因此提示对于该类样品在核磁定量过程中应选择适宜的内标物。

(E)-4-(3,5-二溴-4-羟基苯亚甲基氨基)-2,3-二甲基-1-苯基-1,2-二氢吡唑-5-酮的合成与表征

采用3,5-二溴-4-羟基苯乙醛与4-氨基安替比林以甲醇作为溶剂通过缩合反应合成了(E)-4-(3,5-二溴-4-羟基苯亚甲基氨基)-2,3-二甲基-1-苯基-1,2-二氢吡唑-5-酮。对所生成化合物采用乙醇进行结晶,5 d后获得浅黄色的晶体,其结构经X-射线单晶衍射表征,属单斜晶系,P21/c空间群,晶胞参数a=12.0197(11),b=10.8239(10),c=13.3921(12),β=94.870(2)°,V=1736.0(3)3,Z=4,D x=1.780 mg·m-3,θ=2.4~25.5°,μ=4.69 mm-1,T=295(2)K,利用傅里叶变换红外光谱仪得到产物的红外光谱图。

一种合成4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮的新方法

4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮是一种重要的合成子,合成4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮的方法较多,但反应条件较为苛刻。本文用苯并噻唑亚胺与吡唑酮进行反应,合成了4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮,收率高达96%,并进行了普适性研究,均能以较好的收率得到目标产物。

3-甲基-4-硝基亚胺基全氢化-1,3,5-二嗪的合成

3-甲基-4-硝基亚胺基全氢化-1,3,5-二嗪是合成第二代烟碱类杀虫剂噻虫嗪的重要中间体。介绍并评价了文献中所报道的合成3-甲基-4-硝基亚胺基全氢化-1,3,5-二嗪的方法。以硝基胍为起始原料成功的合成了3-甲基-4-硝基亚胺基全氢化-1,3,5-二嗪,总收率为68.2%。

N-(1-苯基-3-甲基-4-苯亚甲基-5-吡唑啉酮)对硝基苯甲酰肼(PMBP-PNH)的合成和晶体结构

合成了标题化合物(C24H19N5O4,Mr = 441.44),晶体属单斜晶系,P21/n空间群,晶胞参数为: a = 9.151(2) , b = 18.405(5) , c = 13.061(3) , = 101.12(1), V = 2158.5(9) 3, Z = 4, Dc = 1.358 g/cm3, = 0.096 mm-1, F(000) = 920, R = 0.0468,wR = 0.1090。分子间以氢键形成二聚体。

卷烟烟气中4-N-亚硝基甲基氨-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的量化健康风险评估

目的：对卷烟烟气中4-N-亚硝基甲基氨-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（NNK）进行量化健康风险评估,为化合物的风险评估提供新的思路和方法。方法：运用健康风险评估基本框架,采用模拟与风险分析方法,对暴露参数进行概率分布模拟,并采用不同风险分析方法对NNK的风险进行评估。结果：采用二维和一维模拟得到NNK的风险评估终生癌症风险增量（ILCR）值分别为6.66×10^4和1.29×10^4,其致癌风险需引起关注,并给予管控,灵敏度分析表明NNK释放量对风险影响较大。结论：NNK的释放量对致癌风险贡献较高,需引起高度关注。

新化合物(Z)-7-氟-6-甲基-3(哌嗪-1-亚甲基)硫色满-4-酮体外抗肿瘤作用

目的:研究(Z)-7-氟-6-甲基-3(哌嗪-1-亚甲基)硫色满-4-酮(FMTK)对人宫颈癌HeLa细胞系,肺癌A549细胞系,肝细胞癌HepG2细胞系,低分化胃腺癌BGC-823细胞系的抗肿瘤活性,为深入研究FMTK抗肿瘤作用提供实验依据。方法:4种肿瘤细胞培养于含有不同浓度的FMTK培养液中,实验设受试药物组、阴性对照组、阳性对照组、空白对照组、溶剂对照组,采用四甲基偶氮唑蓝微量酶比色法(MTT法)检测FMTK对以上4种肿瘤细胞增殖的影响;采用大鼠小肠隐窝上皮细胞IEC-6检测FMTK对正常细胞的毒性。结果:通过检测以上细胞的增殖情况,得出FMTK半数抑制浓度(IC_(50))如下:HeLa(80.09±1.48μg·ml^(-1)),BGC-823(55.87±1.14μg·ml^(-1)),HePG2(35.06±2.68μg·ml^(-1)),FMTK对A549几乎没有抑制作用。FMTK对人宫颈癌HeLa细胞系,肝细胞癌HepG2细胞系,低分化胃腺癌BGC-823细胞系抑制作用随着剂量和时间的增加而增高,与阴性对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05);FMTK对大鼠小肠隐窝上皮细胞IEC-6没有抑制作用。结论:FMTK具有体外抗肿瘤活性,对正常细胞IEC-6无毒性。

噻虫嗪中间体3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪的合成研究

对噻虫嗪中间体3-甲基-4-硝基亚胺基四氢-1,3,5-噁二嗪的合成进行研究。通过优化反应条件,使产品转化率达到90%以上,同时收率也能达到85%以上,高于以往的文献报道值。该方法操作简便,适用于工业化生产。

1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪的合成

以碘化亚铜为催化剂,乙二醇为配体,磷酸钾为碱,异丙醇为溶剂,4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺的一步氨基化反应得到了1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪(1),产率为52%。并用ESI-MS质谱1、HNMR和元素分析对产物进行了表征。该化合物是合成具有生物活性苯并咪唑类化合物的非常重要的中间体。

N-氨基-4-(N-甲基哌嗪)-1,8-萘酰亚胺荧光猝灭法测定蛋白质的研究

利用萘酰亚胺衍生物N-氨基-4-（N-甲基哌嗪）-1,8-萘酰亚胺（AMN）为荧光探针,建立了一种荧光猝灭法分析测定蛋白质的新方法。在pH=3.5的磷酸盐缓冲体系中,AMN的激发和发射波长分别为387nm和533nm。牛血清蛋白（BSA）的加入能够使其荧光发生不同程度的猝灭,猝灭程度与0.1~12.0μg·mL-1浓度范围的BSA呈线性关系。该方法简便快速,选择性好且灵敏度高,对BSA的检测限为1.05×10-8 g·mL-1;用于血清中总蛋白质含量的测定,加标回收率为98.7%~103.2%,相对标准偏差（RSD）在3.63%以内。

烟碱对4-(N-甲基-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮和N′-亚硝基去甲烟碱体外细胞色素P4502A13酶促代谢反应的抑制作用

目的研究烟碱对4-(N-甲基-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)和N-亚硝基去甲烟碱(NNN)的体外代谢激活是否产生抑制作用。方法分别以NNK和NNN为底物,采用体外重组酶细胞色素P450酶(CYP450)2A13体系进行孵育,以HPLC-MS-MS检测NNK和NNN及其代谢产物,建立体外孵育NNK和NNN的酶促反应动力学曲线,分析烟碱对其酶促动力学参数的影响。结果 CYP4502A13酶催化NNK生成4-羰基-4-(3-吡啶基)-丁醛(OPB),4-羟基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(HPB)和4-羰基-4-(3-吡啶基)-氧代丁酸(OPBA),该酶催化NNN生成HPB,OPB和4-羟基-4-(3-吡啶基)-氧代丁酸(HA)。烟碱加入NNK反应液中,生成OPB,HPB和OPBA的Km值分别增加到7.4,13.1和11.0μmol·L^(-1),Vmax值保持不变。烟碱加入NNN反应液中,生成HPB,HA和OPB的Km值分别增加到35.46,16.51和28.19μmol·L^(-1),Vmax值保持不变。结论烟碱对CYP4502A13酶催化NNK和NNN的代谢反应具有竞争性抑制作用。

[3-(2-硝基-6-甲基)苯基]-4,5二氢异噁唑的合成工艺研究

[3-(2-硝基-6-甲基)苯基]-4,5二氢异噁唑是除草剂苯唑草酮重要中间体,本文提出并研究了该中间体的一种新合成方法。该方法以2,3-二甲基硝基苯为起始原料与亚硝酸酯进行亲核取代反应得到2-硝基-6甲基苯甲醛肟,随后与乙烯在次氯酸钠的存在下经1,3-偶极环加成反应获得目标产物。该方法在进行1,3-偶极环加成反应时,创新性地使用次氯酸钠作为卤代试剂,避免传统工艺中的剧毒氯气和NCS (伴随产生当量有机酰胺副产物)的使用。更重要的是,该工艺实现了一锅两步法进行1,3-偶极环加成反应,避免对肟酰氯中间产物的分离提纯操作。两步反应后目标产物总收率75.2%。

1,2-二[N-(4-硝基-邻苯二甲酰亚胺)甲基]碳硼烷的合成及其紫外吸收性质

以4-硝基邻苯二甲酰亚胺、1,4-二氯-2-丁炔和十硼烷为原料,通过取代反应和炔加成反应合成了1,2-二[N-（4-硝基-邻苯二甲酰亚胺）甲基]碳硼烷（4-NP CBR）。考察了反应溶剂、原料物质的量之比和反应温度对反应的影响,得到的优化条件为：甲苯为反应溶剂,n{1,4-二[N-（4-硝基-邻苯二甲酰亚胺）]-2-丁炔）}∶n（乙腈硼烷）=1.2∶1,100℃下加热反应16 h,在该条件下,1,2-二[N-（4-硝基-邻苯二甲酰亚胺）甲基]碳硼烷的产率为51.2%。产物通过FTIR、^1HNMR、^13CNMR和HR-MS进行结构表征,并测定了其紫外吸收性质。

1,4-二硝基呋咱并[3,4-b]哌嗪(DNFP)的合成

设计合成了高能量密度材料1,4-二硝基呋咱并[3,4-b]哌嗪(DNFP)。即以N,N′-二叔丁基乙二胺为起始原料,低温条件下与二氯乙二肟缩合环化生成1,4-二叔丁基哌嗪-2,3-二酮肟(PDO-tB),而后在氢氧化钠的乙二醇溶液中高温反应脱水环化得1,4-二叔丁基呋咱并[3,4-b]哌嗪,经98%硝酸和硫酸的混酸体系硝解合成出DNFP,总收率32.6%,采用红外光谱、核磁共振谱、元素分析对DNFP和中间体结构进行了表征;改进了PDO-tB的合成工艺条件,加料方式由一次性加入改为缓慢滴加,并确定了适宜的冷浴温度为-18℃;研究了不同硝解体系对反应的影响,确定了适宜的硝解体系为硝硫混酸,硝解收率为61.7%。

1-甲基-4,5-二硝基咪唑的合成及表征

以咪唑为原料,两步硝化得4,5-二硝基咪唑,再在DMF中与硫酸二甲酯反应得目标化合物1-甲基-4,5-二硝基咪唑,采用红外光谱、元素分析、质谱和核磁共振氢谱对其进行了表征。优化了合成工艺,讨论了4,5-二硝基咪唑的硝化机理。实验测得目标产物的总得率为62%,熔点为77℃,最佳反应条件为:温度45～50℃,时间4h,4,5-二硝基咪唑和硫酸二甲酯的摩尔比1:6。在25℃,pH值由4,5-二硝基咪唑(0.63mol·L-1的丙酮溶液)的3.74升到1-甲基-4,5-二硝基咪唑(0.63mol·L-1的丙酮溶液)的6.77,酸性显著降低。

1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-取代哌嗪类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的 :寻找活性强、毒性低的新抗肿瘤化合物。方法 :以哌嗪为起始原料 ,通过与 [二 (4 氟苯 ) ]甲基氯反应得到 1 [二 (4 氟苯 )甲基 ]哌嗪Ⅰ ,Ⅰ分别通过烷基化、烷基二硫代甲酰化、酰基化和Mannich反应在哌嗪的 4 位引入具有抗肿瘤活性的基团 ,得到 9个未见文献报道的 1 [二 (4 氟苯 )甲基 ] 4 取代哌嗪衍生物Ⅱa i。通过SRB法和MTT法测试了它们对 8种瘤株生长的抑制率。结果 :改进了关键中间体Ⅰ的制备方法 ,使收率由文献的5 4%提高到 74%。初步生物活性实验结果表明 ,该类化合物对瘤株Skov3(人体卵巢癌 )较对其它瘤株有较强的抑制率 ;比较化合物Ⅱc和Ⅱg的结构和活性 ,可以发现二硫代酯基的存在与否对不同瘤株生长的抑制率有明显影响 ;4 位引入苄基可使活性有所提高。结论 :1 [二 (4 氟苯 )甲基 ] 4

三(1-氧代-1-磷杂-2,6,7-三氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-亚甲基)磷酸酯的合成、晶体结构及热性能

由季戊四醇和三氯氧磷出发,经由两步反应合成了三(１氧代－１－磷杂－２,６,７－三氧杂双环[２．２．２]辛烷－４－亚甲基)磷酸酯(Ｔｒｉｍｅｒ),并采用元素分析、ＦＴＩＲ、１Ｈ ＮＭＲ、３１Ｐ ＮＭＲ及Ｘ射线四圆衍射等技术确定了新化合物的分子结构．结构分析表明,Ｔｒｉｍｅｒ分子中含３个结构高度对称的双环笼状磷酸酯单元,属单斜晶系,Ｃｃ空间群,晶胞参数为α＝１．２７５ ４(３)ｎｍ,ｂ＝１．８５８ ２(４)ｎｍ,ｃ＝１．１２６ ９(２)ｎｍ,Ｖ＝２．３２４ ２(８)ｎｍ３,Ｚ＝４．最终偏离因子Ｒ＝０．０３２ ２,Ｒｗ＝０．０９０ ７．ＴＧ－ＤＴＡ与ＤＳＣ结果表明,Ｔｒｉｍｅｒ具有优异的热稳定性与成炭性能,将成为一种高效能的膨胀型阻燃剂．

1-[4-(二甲氨基)苯亚甲基氨基]-4-苯基硫脲的合成及手性晶体结构

对二甲氨基苯甲醛和苯基氨基硫脲缩合反应生成1-[4-(二甲氨基)苯亚甲基氨基]-4-苯基硫脲{1-[4-(dimethyl-amino)benzylidene]-4-phenylthiosemicarbazide},并从溶液中析出手性晶体.元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁谱、质谱和X射线衍射测定其组成和结构.晶体属正交晶系,P212121空间群,a=0.77038(14)nm,b=1.1428(2)nm,c=1.6726(3)nm,V=1.4726(5)nm3,Z=4,Dc=1.346g/cm3,F(000)=632,μ=0.219mm-1,可观测点精修最终偏离因子:R=0.0407,wR=0.1157.化合物的晶体结构和固态圆二色谱表明化合物在结晶过程中发生单一对映体的手性堆积.

1,3-双(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)苯及其无色透明聚酰亚胺薄膜的制备与性能研究

以间苯二酚和2-氯-5-硝基三氟甲苯为基本原料,在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,经亲核取代反应制得1,3-双(4-硝基-2-三氟甲基苯氧基)苯(DNRes-2TF),并利用Pd/C、水合肼进一步还原得到1,3-双(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)苯(DARes-2TF)。随后,以该二胺和芳香族二酐在N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶剂中,聚合得到聚酰胺酸溶液,热亚胺化得到无色透明聚酰亚胺薄膜,并对薄膜性能进行了研究。结果表明:含氟取代基及间位取代结构是制备无色透明聚酰亚胺的一条颇具前途的路线,且不会牺牲材料的耐热稳定性及力学性能。

4-羟基萘-1-亚甲基若丹宁柱前衍生高效液相色谱法测定Pt、Pd、Rh

研究了用4-羟基萘-1-亚甲基若丹宁(HNR)为柱前衍生试剂,安捷伦ZORBAXStableBound(4.6×50mm,1.8μm)快速分离柱为固定相,62%的甲醇(内含0.5%的醋酸)为流动相,高效液相色谱分离,二极管矩阵检测器检测Pt、Pd和Rh的方法。3种贵金属离子的络合物在2.0min内可达到基线分离。根据信噪比(S/N=3)测得各金属离子的检测限分别为:Pt1.0μg/L、Pd0.6μg/L和Rh0.8μg/L,方法用于废汽车尾气催化剂中痕量Pt、Pd和Rh的测定,相对标准偏差为1.8%～2.1%,标准回收率为97%～103%,结果令人满意。