1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶的神经毒性与帕金森病

神经毒素1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶（MPTP）是目前唯一被公认的可以诱发人类及非人类灵长类动物及小鼠帕金森病（PD）症状的合成毒素，诱导的动物模型在神经化学、行为学和组织病理学上的变化非常接近于临床上PD病人。

Ru基负载型催化剂对2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁二酮加氢效果的影响

以γ-Al_(2)O_(3)为载体、贵金属Ru为活性组分,制备了Ru基单金属催化剂Ru/Al_(2)O_(3),并以2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁二酮(TMCB)为原料,在高压反应釜加氢反应评价装置上进行催化加氢合成2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁二醇(CBDO)的工艺研究,并考察了相关工艺条件对加氢反应TMCB转化率和CBDO选择性的影响。实验结果表明,适宜反应条件为反应温度120℃、反应时间2 h、H_(2)压力4 MPa,在此条件下,TMCB的转化率为100%,CBDO的选择性为70.4%,顺反异构比为1.03。

6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯的合成、晶体结构及抗肿瘤活性研究

喹喔啉类化合物由于具有显著的生物活性而被广泛应用于医药、化工领域,特别是抗癌药物研发领域。本文通过四步反应法首次合成了6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯,经溶液结晶法获得其单晶体。晶体学分析表明,该化合物属单斜晶系,空间群C2/c,晶胞常数a=1.28663(10)nm,b=2.25249(17)nm,c=1.01564(7)nm,Z=8,ρ_(c)=1.359 g·cm^(-3),R=0.0538,R_(w)=0.1406。在B3LYP/6-311+G(2d,p)模式下使用密度泛函理论(DFT)计算了该化合物的最佳结构,与X射线单晶衍射确定的晶体结构基本一致。抗肿瘤活性研究表明其有良好的抗肿瘤作用。此外,通过DFT计算了分子的静电势和前沿分子轨道。

人参皂甙Rbl抑制1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶所致的内质网应激对多巴胺能神经元的保护作用

目的：研究内质网应激反应在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）所致帕金森病（PD）小鼠模型黑质区多巴胺能神经元凋亡的作用。方法：将小鼠随机分为MPTP模型组、Rbl干预剂组和对照组。观察行为学，免疫组织化学和免疫蛋白印迹法观察黑质酪氨酸羟化酶（TH）、葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、半胱氨酸蛋白酶-12（caspasm l2）和半胱氨酸蛋白酶-3（caspas-3）的表达。结果：与对照组相比，模型组小鼠出现典型PD症状，TH阳性神经元明显丢失、蛋白水平下降，GRP78、caspase-12、caspase-3阳性细胞及蛋白水平增加；经人参皂甙Rbl处理后，上述变化均减轻。结论：内质网应激（ERS）在MPTP诱导的PD小鼠模型多巴胺能神经元凋亡中可起重要作用，人参皂甙Rbl可通过抑制ERS而对PD小鼠具有一定的神经保护作用。

绿茶对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶致帕金森病小鼠模型神经行为学的防治作用

目的观察绿茶对1-甲基-4-苯基^(-1),2,3,6-四氢吡啶(MPTP)所致帕金森病(PD)小鼠的防治作用。方法 C57BL/6小鼠腹腔注射MPTP 30 mg·kg^(-1)·d^(-1),连续4 d,制备PD模型,并随机分为5组:模型组、绿茶多酚组(GTP)、绿茶低(L)、中(M)、高(H)剂量组,另取正常组作对照。GTP组灌胃GTP 0.625 g·kg^(-1)·d^(-1),绿茶L、M、H剂量组灌胃0.312、0.625、1.250 g·kg^(-1)·d^(-1),正常组和模型组灌胃生理盐水10 ml·kg^(-1)·d^(-1),连续14 d。于灌胃第8天起,GTP组、绿茶各剂量组和模型组小鼠腹腔注射MPTP 30 mg/kg,连续4 d。模型组、GTP组和绿茶L、M、H剂量组于第11天腹腔注射MPTP后,进行震颤麻痹评分实验,各组于第15天进行小鼠肢体运动功能(爬杆、游泳)检测。结果绿茶对小鼠肢体运动功能的减退有不同程度的调节和改善作用。结论绿茶L、M、H剂量组对改善PD小鼠行为学异常均有一定的效果,效果等同于甚至优于GTP,且绿茶H组(1.250 g·kg^(-1)·d^(-1))效果最好。可推算出体重60 kg的普通居民每日通过饮用3.03、6.08和12.15 g绿茶对防治PD有一定效果。

莫达非尼对1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶所致的帕金森病的神经保护作用(英文)

目的 观察莫达非尼对 1 甲基 4苯基 1,2 ,3,6 四氢吡啶 (MPTP)诱导的帕金森病 (PD)模型的神经保护作用。方法给C5 7BL 6小鼠腹腔注射MPTP4d制备PD模型 ,与MPTP同时给予莫达非尼 (ip ,5 0or10 0mg·kg- 1 ·d- 1 ) 4天后 ,再连续给莫达非尼 10天。观测莫达非尼对小鼠的自发活动 ,震颤潜伏期、维持期和震颤评分及爬杆时间的影响 ,及对纹状体和黑质的酪氨酸羟化酶 (TH)阳性细胞和尼氏体的影响。测定纹状体中多巴胺 (DA) ,去甲肾上腺素 (NA)和 5 羟色胺 ( 5 HT)含量。结果 莫达非尼 ( 5 0和 10 0mg·kg- 1 )呈剂量依赖性显著减少了自发活动、震颤和爬杆的行为缺陷 (P <0 .0 5和P <0 .0 1,n =10 ) ,阻止了MPTP造成的TH和尼氏体数量的减少 (P <0 .0 5 ,n =10 ) ,及纹状体中DA ,NA和 5 HT含量的降低 (P <0 .0 5 ,n =10 )。结论在MPTP诱导的PD小鼠模型中 ,莫达非尼可改善MPTP引起的帕金森病行为缺陷 ,且对单胺能神经细胞的损伤有保护作用。

1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠模型多巴胺能神经元的缺失方式

目的:观察1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyritine,MPTP)诱导的帕金森病小鼠急性模型与亚急性模型多巴胺能神经元的缺失方式。方法:实验于2004-11/2005-02在华北煤炭医学院解剖教研室实验室完成。①C57bl小鼠30只,随机分为3组:对照组、急性模型组、亚急性模型组,每组10只。②给予模型组小鼠腹腔注射MPTP,其中亚急性组30mg/(kg·d),连用5d;急性组一天内给药4次,每次20mg/kg,间隔时间一两个小时;对照组给予等量生理盐水。③最后一次注射后24h内取脑,制备石蜡切片。应用原位末端标记法、酪氨酸羟化酶、原癌基因蛋白Bcl-2和细胞色素C蛋白免疫组化染色观察多巴胺能神经元凋亡和改变。结果:30只小鼠均进入结果分析。经免疫组化法发现酪氨酸羟化酶、原癌基因蛋白Bcl-2、细胞色素C蛋白染色阳性细胞数在急性模型组与亚急性模型组之间差别具有显著意义[(22.40±2.06),(68.20±3.61)个/切片;(20.60±2.41),(66.80±2.12)个/切片;(93.0±2.24),(23.2±2.58)个/切片,P<0.001]。④应用原位末端标记法在急性模型组未发现凋亡,而亚急性模型组存在凋亡现象。结论:MPTP诱导的帕金森病小鼠急性模型多巴胺能神经元的缺失可能通过坏死实现,而亚急性模型则是通过凋亡来实现的。

1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶对食蟹猴嗅球多巴胺能神经元的影响

目的建立食蟹猴1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)帕金森病系统性模型,探讨嗅球中多巴胺(DA)及多巴胺/cAMP调节磷蛋白(DARPP32)的表达情况。方法 3只成年健康食蟹猴,静脉注射MPTP,建立帕金森病系统性模型,取出嗅球,切片,免疫组织化学染色DA和DARPP32,摄片并观察DA和DARPP32在食蟹猴嗅球中的分布及表达情况,采用Image Pro-Plus软件,半定量分析模型组和正常组之间DA和DARPP32的表达差异。结果食蟹猴嗅球中DA和DARPP32神经元集中分布于突触小球层,DA神经纤维分布于突触小球层,而DARPP32神经纤维分布于嗅球各层,以突触小球层(GL)和外网状层(EPL)最为密集。MPTP损伤后,与正常对照组比较,DA和DARPP32神经元及神经纤维均减少,以DA神经元及神经纤维减少明显。结论食蟹猴嗅球中DA神经元和神经纤维分布于突触小球层。食蟹猴MPTP帕金森病系统性模型的嗅球DA能神经元和纤维明显减少,可能与帕金森病嗅觉障碍有关。

乌鸡黑色素对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶致亚急性帕金森病模型小鼠的神经保护作用研究

目的探讨乌鸡黑色素对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)致帕金森病(PD)模型小鼠的神经保护作用及其机制。方法 2013年3月—2014年5月,按照随机数字表法将60只雄性C57/B6小鼠分为对照组(n=10)、MPTP模型组(n=12)和乌鸡黑色素治疗组(n=38);乌鸡黑色素治疗组又进一步分为10 mg/kg治疗组(n=13)、30 mg/kg治疗组(n=13)和100 mg/kg治疗组(n=12)。对照组小鼠采用0.9%氯化钠溶液灌胃。MPTP模型组和乌鸡黑色素治疗组小鼠腹腔注射MPTP(30 mg/kg,1次/d,共7 d),同时乌鸡黑色素治疗组小鼠分别灌胃给予不同剂量的乌鸡黑色素(10 mg/kg、30 mg/kg和100 mg/kg,1次/d,共7 d)。剔除建模不成功小鼠,最后实际入组小鼠分别为对照组10只、MPTP模型组10只、10 mg/kg治疗组10只、30 mg/kg治疗组9只、100 mg/kg治疗组9只。比较各组小鼠黑质酪氨酸羟化酶(TH)免疫阳性纤维的表达变化、黑质致密部TH免疫阳性神经元数及纹状体TH水平。结果对照组可见大量呈束状、密集、排列规则有序TH免疫阳性神经纤维;MPTP模型组TH免疫阳性神经纤维稀疏、断裂且排列零散无序;乌鸡黑色素治疗组与模型组染色结果相比,仍可见呈束状、较密集、排列较有序的TH免疫阳性神经纤维,尤其以30 mg/kg治疗组最为明显。MPTP模型组、10 mg/kg治疗组、30 mg/kg治疗组、100mg/kg治疗组黑质致密部TH免疫阳性神经元数低于对照组(P<0.05);30 mg/kg治疗组黑质致密部TH免疫阳性神经元数高于MPTP模型组(P<0.05)。MPTP模型组、10 mg/kg治疗组、30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组纹状体TH水平低于对照组(P<0.05);30 mg/kg治疗组、100 mg/kg治疗组纹状体TH水平高于MPTP模型组(P<0.05)。结论乌鸡黑色素灌胃给药能减缓MPTP诱导的亚急性PD模型小鼠黑质多巴胺能神经元的死亡和纹状体TH免疫阳性神经纤维的丢失,提示口服乌鸡黑色素对于PD模型小鼠有潜在的神经保护作用。

阻断Notch信号通路降低1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的多巴胺能神经元损伤

目的探讨Notch信号通路的缺失对1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的中脑多巴胺能神经元损伤的影响。方法选用5月龄TH-Cre Rbpj基因敲除小鼠及野生型小鼠共48只,腹腔注射MPTP建立帕金森病(PD)模型,通过行为学、免疫组织化学和Western blotting等方法研究阻断Notch信号通路对MPTP诱导的中脑黑质多巴胺能神经元损伤的影响。结果 MPTP处理的Rbpj CKO小鼠运动能力强于MPTP处理的野生型小鼠;Rbpj CKO小鼠黑质致密部神经元数目较野生型小鼠减少;MPTP处理后,野生型小鼠多巴胺能神经元数目明显下降,而Rbpj CKO小鼠多巴胺能神经元数目无明显改变;Western blotting结果显示,MPTP处理后Rbpj CKO小鼠和野生型小鼠Notch-1胞内结构域(NICD-1)的表达均明显增加,且Rbpj CKO小鼠表达量增加更为显著。结论Notch信号通路缺失导致多巴胺能神经元数量减少,阻断Notch信号通路可以降低MPTP诱导的多巴胺能神经元损伤。

1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二(2-甲氧基乙基)酯的合成

对 1 ,4-二氢吡啶类钙拮抗剂西尼地平进行了结构修饰。以双乙烯酮和乙二醇单甲醚为原料 ,经酯化、缩合、氨化和 Hantzsch环化等反应合成了 1 ,4-二氢 -2 ,6-二甲基 -4-(3 -硝基苯基 ) -3 ,5 -吡啶二羧酸二 (2 -甲氧基乙基 )酯 ,总收率 71 %。目标产物结构经 1 H NMR和 MS确证。

人参皂苷Rg1对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠黑质酪氨酸蛋白激酶A4表达的影响

目的探讨人参皂苷Rg1对帕金森病(PD)小鼠黑质中酪氨酸蛋白激酶A4(Eph A4)表达的影响及意义。方法将45只C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、模型组、人参皂苷Rg1组、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)+人参皂苷Rg1+9-(四氢-2-呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺(SQ22536)组和MPTP+人参皂苷Rg1+N-[2-(P-溴苯丙烯盐基氨基)乙基]-5-异喹啉磺酰胺(H-89)组。正常对照组和模型组小鼠腹腔注射生理盐水,其他各组小鼠腹腔注射人参皂苷Rg1预防给药,腹腔注射MPTP构建PD模型,MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组在注射MPTP前30 min分别注射SQ22536和H-89。采用反转录-聚合酶链反应和Western blot检测小鼠黑质Eph A4 mRNA和蛋白表达水平。结果模型组、人参皂苷Rg1组、MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4 mRNA表达水平显著高于正常对照组(P<0.01,P<0.05),但人参皂苷Rg1组、MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4 mRNA表达水平显著低于模型组(P<0.01);MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4 mRNA表达水平显著高于人参皂苷Rg1组(P<0.01)。模型组、人参皂苷Rg1组、MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4蛋白表达水平显著高于正常对照组(P<0.01),但人参皂苷Rg1组、MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4蛋白表达水平显著低于模型组(P<0.01,P<0.05);MPTP+人参皂苷Rg1+SQ22536组和MPTP+人参皂苷Rg1+H-89组小鼠黑质Eph A4蛋白表达水平显著高于人参皂苷Rg1组(P<0.01,P<0.05)。结论 MPTP可能通过促进小鼠中脑黑质区Eph A4的表达导致PD发生;人参皂苷Rg1可能通过活化腺苷酸环化酶/环磷酸腺苷/蛋白激酶A信号转导通路,降低PD小鼠黑质区Eph A4的表达而改善PD症状。

1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶制备的帕金森病模型小鼠对帕金森病自主神经功能障碍的适用性研究

目的探讨1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病(PD)小鼠模型对PD自主神经功能障碍研究的适用性。方法将20只2月龄小鼠随机分为MPTP组和对照组,每组10只。MPTP组皮下注射MPTP(20 mg/kg)联合腹腔注射丙磺舒(250 mg/kg),每周2次,连续5周;对照组注射相同剂量、频次的生理盐水及丙磺舒溶液。于第2、3、4、5、6周评估小鼠自主神经功能(胃肠功能、泌尿功能、心血管功能),同时采用转棒、爬竿测试评价小鼠的运动功能。采用免疫组化法测量中脑黑质阳性多巴胺能神经元的数量,Western blotting法检测酪氨酸羟化酶(TH)的表达。结果与对照组相比,MPTP组第4~6周排便颗粒数显著减少,第5~6周粪便含水量显著降低(P<0.05~0.01)。与对照组相比,MPTP组第5~6周1 h排尿次数显著增多,平均单次尿量显著下降(均P<0.01)。两组小鼠各时间点心率及连续RR间隔差的均方根(RMSSD)差异无统计学意义(均P>0.05)。两组小鼠第2~5周运动功能差异无统计学意义,第6周MPTP组小鼠转头时间及爬杆时间显著延长,而转棒时间显著减少(均P<0.05)。MPTP组小鼠黑质区域多巴胺能神经元数量及中脑TH表达均显著降低(t=19.00,P<0.001;t=3.67,P<0.01)。MPTP组小鼠中脑多巴胺能神经元数量与排便颗粒数、粪便含水量以及平均单次尿量呈正相关(r=0.6930,P<0.05;r=0.6718,P<0.05;r=0.8149,P<0.05),与1 h排尿次数呈负相关(r=-0.7155,P<0.05)。结论慢性MPTP诱导的小鼠模型可用于PD早期胃肠道功能及泌尿系统功能的研究,但不适用于心血管功能的研究。

1-[5-(1,3-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-异吲哚-2-基)苯基]-3-取代脲衍生物的合成与除草活性研究

为了寻找高效低毒的原卟啉原氧化酶抑制剂(protox)类除草剂,设计并合成了一系列1-[5-(1,3-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-异吲哚-2-基)苯基]-3-取代脲类衍生物4a～4d和5a～5g.化合物4a～4d经异氰酸酯法合成,收率、纯度高;化合物5a～5g利用固体光气一锅法合成,反应时间短.所得化合物结构经1HNMR,IR,质谱和元素分析表征.初步生物活性测试表明:化合物4c,5a,5b,5c在有效成分75g/hm2剂量下对苘麻、马刺苋、凹头苋等双子叶杂草表现出90%以上的防效.

水中3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-芳基-1-苯基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]吡唑的洁净合成

在水溶剂中并有三乙基苄基氯化铵 (TEBA)存在下 ,取代芳亚甲基丙二腈与 3 甲基 1 苯基 2 吡唑啉 5 酮缩合成为3 甲基 6 氨基 5 氰基 4 芳基 1 苯基 1,4 二氢吡喃 [2 ,3 c]吡唑 ,此法为相应化合物的合成提供了一种快速、方便、高效和洁净的方法 .

[3-(2-硝基-6-甲基)苯基]-4,5二氢异噁唑的合成工艺研究

[3-(2-硝基-6-甲基)苯基]-4,5二氢异噁唑是除草剂苯唑草酮重要中间体,本文提出并研究了该中间体的一种新合成方法。该方法以2,3-二甲基硝基苯为起始原料与亚硝酸酯进行亲核取代反应得到2-硝基-6甲基苯甲醛肟,随后与乙烯在次氯酸钠的存在下经1,3-偶极环加成反应获得目标产物。该方法在进行1,3-偶极环加成反应时,创新性地使用次氯酸钠作为卤代试剂,避免传统工艺中的剧毒氯气和NCS (伴随产生当量有机酰胺副产物)的使用。更重要的是,该工艺实现了一锅两步法进行1,3-偶极环加成反应,避免对肟酰氯中间产物的分离提纯操作。两步反应后目标产物总收率75.2%。

微波促进下6-氨基-4-芳基-5-氰基-3-甲基-1-苯基吡啶[2,3-c]并吡唑的合成

5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑与芳亚甲基丙二腈在少量乙二醇中,经微波辐射得到6-氨基-4-芳基-5-氰基-3-甲基-1-苯基吡啶[2,3-c]并吡唑衍生物,反应4～8min完成,产率为71%～90%,产物结构通过红外、核磁共振、元素分析及单晶X射线分析表征.

可膨胀石墨催化合成3,3,6,6-四甲基-9-芳基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢化氧杂蒽-1,8-二酮

在可膨胀石墨催化下,由芳香醛和5,5-二甲基-1,3-环己二酮缩合制备了3,3,6,6-四甲基-9-芳基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢化氧杂蒽-1,8-二酮.在乙醇-水介质中回流反应2.5h,反应产率可达87%～93%.该方法不仅反应时间短,产率高,而且催化剂价廉易得、对环境友好,催化剂经简单过滤后可重复使用.

无相转移剂水相中3,3,6,6-四甲基-9-芳基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢化氧杂蒽-1,8-二酮的合成

无相转移剂存在下,水相中由甲酸催化芳香醛与5,5-二甲基-1,3-环己二酮缩合反应制备了标题化合物。该方法反应时间短、收率高、操作简便、对环境友好。经1H NMR和IR确证了产物的结构。

1-苯基-3-甲基-4-(6-氢-4-甲基氨基-5-硫杂-2,3-吡嗪)-吡唑啉酮的合成与晶体结构

通过1-苯基-3-甲基-4-氯乙酰基-吡唑啉酮-5 (PMCP) 和4-甲基氨基硫脲 (MTSC) 缩合, 形成了一种新的双杂环化合物 (PMCP-MTSC)。利用元素分析与单晶X-射线衍射进行了表征。 该化合物(C14H15N5OS)属单斜晶系, P21 空间群, 晶体学参数为 a = 7.634(1), b = 11.639(2), c = 8.150(2) ? ?= 98.13(1), V = 716.9(2) ?, Z = 2, Dc = 1.396 g/cm3, (MoKa) = 0.232 mm-1, F(000) = 316, Mr = 301.37。结构由直接法解出,共收集3114个衍射点,其中I > 2(I)的独立衍射点有2453个,用全矩阵最小二乘法修正,最终偏离因子:R = 0.0294, wR = 0.0738。结构分析表明: 该化合物以酮式存在,分子间通过氢键作用(N(5)H…O)连接起来并形成一维链状结构。