薁并[2，1-b]吡啶的简便合成方法

以2-氨基-1-乙酰基薁-3-甲腈和β-二羰基化合物为原料,在1-甲基咪唑-3-丙基磺酸硫酸氢盐的作用下,一锅法合成了薁并[2,1-b]吡啶类衍生物。该反应收率良好、操作简单、条件温和。产物的结构通过红外光谱、核磁共振谱和元素分析证实。

基于1H-吡唑并[3,4-b]吡啶母核PI3Kδ抑制剂的设计合成

恶性肿瘤严重危害人类健康与生命,磷脂酰肌醇-3激酶家族(PI3Ks)在细胞增殖、分化过程中起着重要作用,该激酶及其相关通路的其他激酶可被药物干预,是抗癌药物的热门靶点。在以往的PI3K抑制剂中,均有1H-吡唑并[3,4-b]吡啶母核,通过虚拟筛选以及合成路线设计,合成了一系列1H-吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物,该类化合物可能对PI3Kδ具有潜在抑制作用。

5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物的合成及其血管紧张素Ⅱ受体拮抗活性研究

在对已上市及正在临床研究阶段的非肽类血管紧张素(A)受体拮抗剂的结构参数和定量构效关系研究的基础上,应用计算机辅助药物设计、生物电子等排及结构拼合等药物设计方法,设计并合成了16个结构全新的5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物,其结构经过IR,1HNMR和MS确证.初步生物活性研究结果表明,部分目标化合物对A引起的兔胸主动脉环收缩反应具有显著的拮抗活性.构效关系分析提示,5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物具有良好的A受体拮抗活性,N-苯基-1H-吡咯四氮唑基团可作为新型A受体拮抗剂设计的侧链替代结构.

7-氨基-6-硝基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-1-氧化物合成及性能

设计了一种新化合物(7-氨基-6-硝基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-1-氧化物)的合成方法。以2-氯-4-氨基吡啶为起始原料,经硝化、叠氮化、热解环化得到目标化合物,总收率为42%,并采用核磁共振、红外、质谱、元素分析对其进行结构表征。利用差示扫描量热法研究了目标化合物的热性能,其分解温度为215.93℃,按GJB772A-1997方法实测摩擦感度和撞击感度都为0,表明7-氨基-6-硝基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-1-氧化物是一种钝感含能化合物。

1H-吡唑[3,4-b]吡啶的合成研究

以2-氯烟酸为起始原料,经过还原、氧化、肟化及环合反应合成了标题化合物,4步反应总收率67.21%。产品经1HNMR和质谱表征。该方法具有操作简单、成本低、环境友好等优点,适合工业化生产。

5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸的合成

目的制备5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸。方法以2-甲基-6-氯-3-硝基吡啶为原料,经Williamson合成法制得2-甲基-6-甲氧基-3-硝基吡啶,再经Reissert合成法制得终产物。结果反应总收率33%,产物结构由1H-NMR光谱确证。结论该方法简单、原料价廉易得,后处理容易,副产物较少,适于工业化生产。

2-(1-(过氧叔丁基)-3,3,3-三氟丙基)-5-甲氧基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶的合成方法研究

以2-乙烯-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(化合物A)、三氟甲烷亚磺酸钠、过氧化叔丁醇(70%水溶液)、四水醋酸钴、磷酸钾、无水乙腈为原料合成了2-(1-(过氧叔丁基)-3,3,3-三氟丙基)-5-甲氧基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶(化合物B)。设计了正交试验来确定了最佳合成工艺参数为:化合物A与四水醋酸钴摩尔比100:10,化合物A与过氧化叔丁醇摩尔比1:5,反应温度75°C,反应时间10h。该方法在最佳条件下的合成收率为92.3%,纯度99%以上。

Chk1抑制剂GDC-0575的高效合成工艺

GDC-0575作为一种新型口服小分子Chk1抑制剂,因与吉西他滨在肉瘤细胞中表现出非常强的协同作用引起了众多医药公司的关注。因此开发GDC-0575的高效合成工艺显得尤为重要。以来源广泛,价格低廉的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为起始原料,经过氧化,氯代,硝化,溴代,芳香亲核取代,氢化,缩合和脱保护八步反应,以总收率25.2%获得高质量的原料药,原料药纯度达到98.8%,满足前期的药理毒理研究需求。

2-氨基-1-甲基-6-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶对大鼠不同组织的蛋白质氧化损伤作用

目的观察杂环胺代表物2-氨基-1-甲基-6-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶(PhIP)对雄性Wistar大鼠不同组织蛋白质氧化损伤。方法将20只健康成年清洁级Wistar雄性大鼠随机分为4组,分别为对照(pH=4.5的55%乙醇-生理盐水)组和低(5 mg/kg)、中(10 mg/kg)、高(15 mg/kg)剂量PhIP染毒组,每组5只。按5 ml/kg进行一次性灌胃染毒。染毒后24 h,测定心、肺、肝、肾组织蛋白质羰基(PCO)、DNA和蛋白质交联(DPC)率。结果与对照组比较,各剂量PhIP染毒组大鼠心组织和仅高剂量PhIP染毒组大鼠肺、肝、肾组织中PCO含量升高(P<0.01,P<0.05),各剂量PhIP染毒组大鼠肺组织和中、高剂量PhIP染毒组大鼠肝组织以及高剂量PhIP染毒组大鼠心、肾组织中DPC率升高(P<0.05,P<0.01)。且PhIP染毒剂量与大鼠心、肺、肝、肾组织中的PCO含量和DPC率均呈正相关(r≥0.94,P<0.05)。PCO含量增加的次序为心>肺>肝和肾。结论 PhIP可引起大鼠不同组织蛋白质的氧化损伤,这种效应存在组织差异性。

肉制品中PhIP的形成及抑制机理研究进展

2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶(2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine,PhIP)是肉制品在热加工中产生的有害物——杂环胺(heterocyclic amines,HCA)的重要成分。PhIP通过肉制品介质进入人体后,有致癌和致突变的风险。为了避免或降低PhIP对人体的危害,在不影响肉制品品质的前提下合理控制PhIP的含量,是今后研究的一个重点方向。该文就PhIP的危害、形成及抑制机理进行综述,以期为有效抑制肉制品中PhIP的含量提供理论参考。

乙二醛和丁二酮抑制PhIP形成的作用机制研究

乙二醛和丁二酮是糖降解产生的具有高反应活性的α-二羰基化合物,可显著抑制杂环胺2-氨基-1-甲基-6-苯基-咪唑[4,5-b]吡啶(2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine,PhIP)的产生。通过对模拟体系中反应前体物及产物变化的分析,探讨乙二醛和丁二酮抑制PhIP形成的作用机制。结果表明:PhIP的前体物苯丙氨酸和肌酐均会与乙二醛和丁二酮发生化学反应而消耗,从而减少PhIP的产生;产生的PhIP可进一步与乙二醛和丁二酮反应而被消耗;同时,乙二醛和丁二酮与苯丙氨酸的反应会促进PhIP的直接前体物苯乙醛的产生,存在促进PhIP产生的可能。因此,乙二醛和丁二酮对PhIP的抑制作用是体系中复杂化学反应综合作用的结果。

苯丙氨酸-肌酐模型反应体系中甘蔗糖蜜酚酸单体对PhIP的抑制作用

该研究探讨了模型反应体系中甘蔗糖蜜含有的阿魏酸和香草酸对2-氨基-1-甲基-6-苯基-咪唑[4,5-b]吡啶(PhIP)的抑制作用。实验通过糖蜜净化处理方法去除糖蜜中的胶体、灰分和重金属等物质,得到糖蜜粗提物,建立没食子酸标准曲线,测定糖蜜提取物中多酚含量。通过UPLC-MS对糖蜜提取物进行分析,确定糖蜜提取物中含有的酚酸种类。将酚酸单体分别加入到模型反应(苯丙氨酸和肌酐)体系中,用UPLC-MS系统分析模型反应中PhIP的变化。结果发现,糖蜜提取物中多酚含量多达3.58 mg/g,通过和酚酸标准品对照,发现糖蜜提取物中含有阿魏酸和香草酸。在模型反应体系中,随着阿魏酸和香草酸浓度的增加,模型反应中苯丙氨酸含量和PhIP的生成量均先逐渐减少后趋于平稳,当阿魏酸溶液浓度达到2.33×10^(-7) g/mL时,对PhIP的抑制效果最佳,总体抑制率为76.67%;当香草酸溶液浓度达到2.02×10^(-7) g/mL时,对PhIP的抑制效果最佳,总体抑制率为77.43%。综上,甘蔗糖蜜中含有的阿魏酸和香草酸单体在模型反应体系中均对PhIP有较强的抑制作用,为后续对PhIP抑制物的研究提供了基础。

普拉洛芬中间体CBP及有关物质的HPLC分离研究

应用高效液相色谱(HPLC)方法研究普拉洛芬的中间体7-(2-氯丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(CBP)及有关物质在不同色谱条件下的分离情况。结果表明,以TC-C18(2)(250 mm×4.6 mm,5μm)为分离柱,以0.1%磷酸溶液和乙腈分别为流动相A、流动相B进行梯度洗脱,在流量为1 mL/min的情况下,CBP及5个有关物质均可达到基线分离,重复性和中间精密度RSD在3%和4%以内,回收率在98.5%~102.5%之间,溶液在10 h内保持稳定。对两个精品和两个粗品分别进行测定,结果表明精品中的杂质主要为CBPO,粗品中的杂质主要为CBPO、PBP、CBPL、HBP和BP。该文所建方法可较好地分离重要中间体CBP及其有关物质,是进一步进行该中间体上下游产品质量控制研究的较好方法。

模型反应中不同酚酸物质抑制PhIP形成效果分析

2-氨基-1-甲基-6-苯基-咪唑[4,5-b]吡啶(2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazole[4,5-b]pyridine,PhIP)是食品加工和烹饪中含量较高且有致癌风险的杂环胺类化合物。该文在以苯丙氨酸和肌酐为前体物质的模型体系中,考察阿魏酸、咖啡酸、对香豆酸3种单体酚酸以及混合酚酸对PhIP形成的抑制效果,并进一步探讨酚酸类物质在模型体系中对PhIP形成的抑制效果是否存在相互协同作用。结果表明,在单体酚酸模型中,当酚酸浓度为10^(-10) mg/mL或10^(-9) mg/mL时,从整体效果比较3种单体酚酸对PhIP形成的抑制效果,由强到弱分别为咖啡酸、对香豆酸、阿魏酸,而当酚酸浓度为10^(-8) mg/mL时,阿魏酸对PhIP形成的抑制效果强于对香豆酸;在混合酚酸模型中,阿魏酸+对香豆酸的组合对PhIP形成抑制效果最强,抑制率为56.37%,咖啡酸+对香豆酸的组合对PhIP形成抑制效果最弱,抑制率为13.33%。推测其反应机理可能是酚酸类物质与前体物质发生反应生成新的化合物,消耗掉前体物质的量,从而抑制模型体系中PhIP的形成。