静注人免疫球蛋白(pH4)质量风险的生产控制

本次研究的主要内容是静注人免疫球蛋白(pH4)使用有可能出现的不良反应。研究结果表明,温度严重影响静注人免疫球蛋白(pH4)的各个方面,其中包括用药疗效。结构以及活性等等。并且明确提出产品每个工艺阶段对温度控制的实际要求。并且根据GMP管理的要求,清楚列出产品生产中药品质量风险管理需要注意的问题,根据药品的使用,合理制定出生产中必须要认真落实的各项质量风险控制措施,这样才可以保证产品既质量可靠又安全使用。除了要确保产品质量合格,又要对药品使用中出现几率较大的风险进行严格控制,尽可能对患者权益进行合法保护,不可以让患者面对药品使用以及药品质量的潜在风险,应该在最大限度上将药品治疗疾病和预防疾病的重要作用充分发挥出来。基于此,本文简要分析了静注人免疫球蛋白(pH4)质量风险的生产控制,以供参考。

静注人免疫球蛋白(pH4)有效期变更研究

目的:基于延长静注人免疫球蛋白(pH4)有效期由24个月变更至36个月,开展稳定性考察,进一步提升药品质量,确保患者用药安全,缩短血浆衍生药物供需差距。方法:3批商业规模生产的静注人免疫球蛋白(pH4)在(5±3)℃条件下进行长期稳定性考察,分别在0、3、6、9、12、18、24、36、42个月进行取样检测,观察不同时间点的产品质量指标变化。其中0、12、24、36、42个月按照质量标准进行全项目检验,其他时间点进行部分项目检验。结果:3批静注人免疫球蛋白(pH4)在42个月内各考察时间点的质量指标均符合《中华人民共和国药典》(2020年版)。结论:长期稳定性考察结果能够支持静注人免疫球蛋白(pH4)有效期变更至36个月。

头部亚低温联合静注人免疫球蛋白(pH4)治疗重症病毒性脑炎患儿的效果

目的探讨头部亚低温联合静注人免疫球蛋白(pH4)治疗重症病毒性脑炎(SVE)患儿的效果。方法选取2020年6月至2021年6月本院收治的40例SVE患儿作为研究对象,按随机数字表法将其分为对照组(20例,地塞米松治疗)和观察组[20例,头部亚低温+静注人免疫球蛋白(pH4)治疗]。比较两组患儿的治疗效果。结果治疗后,两组的血清与脑脊液神经元特异性烯醇化酶(NSE)和肌酸激酶脑型同工酶(CK-BB)水平均显著降低,且观察组显著低于对照组(P<0.05)。治疗后,两组的可溶性血管细胞粘附分子-1(sVCAM-1)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、降钙素原(PCT)水平均显著降低,且观察组显著低于对照组(P<0.05)。治疗后,两组的白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平及美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分均显著降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗7 d后,两组的血清与脑脊液基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平均降低,且观察组显著低于对照组(P<0.05)。结论头部亚低温与静注人免疫球蛋白(pH4)联合治疗SVE的效果显著,可有效保护患儿神经元细胞,促进神经功能恢复,值得临床推广与应用。

不同剂量静注人免疫球蛋白(pH4)对川崎病合并冠状动脉损伤患儿外周血CD4^+CD25^+调节性T细胞、TGF-β、IL-10、MMP-9、AECA、ANCA表达的影响

目的探讨不同剂量静注人免疫球蛋白(pH4)对川崎病合并冠状动脉损伤患儿外周血CD4^+CD25^+调节性T细胞、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)、抗内皮细胞抗体(anti endothelial cell antibody,AECA)、抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)的影响。方法选择2014年1月至2018年1月本院收治的62例川崎病合并冠状动脉损伤的患儿为研究对象,采用随机数表法将其分为观察组(31例)和对照组(31例)。对照组患儿采用常规剂量静注人免疫球蛋白(pH4)联合阿司匹林治疗,观察组患儿采用大剂量静注人免疫球蛋白(pH4)联合阿司匹林治疗,比较两组患儿治疗前后CD4^+CD25^+调节性T细胞、TGF-β、IL-10、MMP-9、AECA、ANCA水平。结果治疗后,两组患儿CD4^+CD25^+调节性T细胞及TGF-β水平均显著高于治疗前(P均<0.05),MMP-9、AECA、ANCA、IL-10水平均显著低于治疗前(P均<0.05)。观察组患儿CD4^+CD25^+调节性T细胞及TGF-β水平均显著高于对照组(P均<0.05),MMP-9、AECA、ANCA、IL-10水平均显著低于对照组(P均<0.05)。结论 CD4^+CD25^+调节性T细胞、TGF-β、IL-10、MMP-9、AECA、ANCA参与了川崎病合并冠状动脉损伤的发生发展,监测其水平变化对预测患儿早期冠状动脉损伤具有重要意义,大剂量静注人免疫球蛋白(pH4)有利于改善患儿机体免疫功能和炎症状态。

泼尼松联合静注人免疫球蛋白(pH4)治疗特发性血小板减少性紫癜的临床观察

目的:观察泼尼松联合静注人免疫球蛋白(p H4)治疗特发性血小板减少性紫癜的疗效和安全性。方法:85例特发性血小板减少性紫癜患者随机分为对照组(42例)和观察组(43例)。对照组患者给予泼尼松片1.6 mg/(kg·d),口服,连用4周;观察组患者给予静注人免疫球蛋白(pH4)400 mg/(kg·d),静脉注射,连用5 d后给予泼尼松片1.6 mg/(kg·d),口服,连用4周。两组患者治疗期间均给予肾上腺色腙片、维生素C片等常规治疗。观察两组患者的临床疗效,治疗前后血小板数量、T淋巴细胞(CD3^+、CD3^+CD4^+、CD3^+CD8^+、CD19^+)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6,血小板数量达到正常时间、血小板数量达到峰值时间、血小板数量峰值及不良反应发生情况。结果:观察组患者总有效率、血小板数量峰值均显著高于对照组,血小板数量达到正常时间、血小板数量达到峰值时间均显著短于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前,两组患者血小板数量、T淋巴细胞、IL-6、TNF-α水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者血小板数量、CD3^+、CD3^+CD4^+均显著高于同组治疗前,且观察组高于对照组,IL-6、TNF-α水平和CD3^+CD8^+、CD19^+均显著低于同组治疗前,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:泼尼松联合静注人免疫球蛋白(p H4)治疗特发性血小板减少性紫癜的疗效优于单用泼尼松,可增加患者血小板数量,调节免疫功能,且不增加不良反应的发生。

全层析工艺制备10%静注人免疫球蛋白及检测分析

目的试验研究全层析法结合超滤透析等步骤,并辅以3步病毒灭活/去除工艺制备10%静注人免疫球蛋白的可行性。方法运用全层析工艺纯化制备10%IVIG,计算工艺回收率,并参照《中华人民共和国药典》及《欧洲药典》8.0静注人免疫球蛋白质量标准对其关键指标进行了检测;用散射比浊法对终产品Ig A、Ig M杂质蛋白及Ig G亚类等指标进行检测分析。结果 Ig G总回收率平均值为60.86%,变异系数为0.7%表明工艺具有良好的重复性;纯度、分子大小分布等关键指标到达《中华人民共和国药典》及《欧洲药典》8.0要求;杂质蛋白Ig A、Ig M含量较低,Ig A<2.87 mg/L、Ig M<0.15 mg/L;4个亚类构成比(%)分别为55.1±2.5、35.8±2.3、5.39±0.93和3.66±0.16。结论本公司全层析工艺能高效制备满足国际标准的10%IVIG产品。

静注人免疫球蛋白(pH4)联合注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗免疫性血小板减少性紫癜的效果

目的探究静注人免疫球蛋白(pH4)联合注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗免疫性血小板减少性紫癜的效果,为临床治疗提供参考。方法选择2018年1月至2022年1月本院收治的48例免疫性血小板减少性紫癜患儿作为研究对象,根据随机数字表法将其分为参照组和试验组,每组24例。参照组给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗,试验组给予静注人免疫球蛋白(pH4)联合注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗。比较两组的治疗效果。结果试验组的治疗总有效率明显高于参照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组的β2微球蛋白(β2-MG)、白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-23(IL-23)水平均显著降低,转化生长因子-β1(TGF-β1)水平均显著升高,且试验组明显优于参照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组的白细胞分化抗原20阳性(CD20+)、白细胞分化抗原8阳性(CD8+)及免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)水平均显著降低,白细胞分化抗原4阳性(CD4+)显著升高,且试验组明显优于参照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组的血小板计数(PLT)显著升高,血小板生成素(Tpo)水平、骨髓巨核细胞数均显著降低,且试验组明显优于参照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。试验组的出血停止时间、血小板恢复正常时间及紫癜消失时间明显短于参照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。两组的不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论静注人免疫球蛋白(pH4)联合注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗免疫性血小板减少性紫癜的效果显著,可有效改善患儿的实验室指标、免疫功能指标及血液指标,缩短临床症状改善时间,且安全性较好,值得临床推广与应用。

绵羊红细胞及补体活性对静注人免疫球蛋白(PH4)抗补体活性测定的影响

目的考察不同地方来源的绵羊红细胞及补体的活性对静注人免疫球蛋白(PH4)(IVIG)抗补体活性测定的影响。方法采用CH50方法测定静注人免疫球蛋白(PH4)抗补体活性,在被检样品、溶血素、补体及其他试验条件相同的情况下,用不同地方的绵羊红细胞,测定IVIG中抗补体活性;在其他条件相同,补体活性不同的情况下,测定IVIG中抗补体活性。结果使用3个不同地方采集的绵羊红细胞(作为试验材料无菌采集),采用补体活性不同的补体分别检测3份IVIG样品中的抗补体活性,结果明显不同。结论不同地方的绵羊红细胞及补体活性不同的补体干扰了抗补体活性的测定,从而引起CH50试验结果出现偏差。

静注人免疫球蛋白(pH4)的稳定性研究

目的：考察静注人免疫球蛋白（pH4）的稳定性。方法对三批静注人免疫球蛋白（pH4）进行2~8℃条件下为期3年的长期稳定性试验，对考察的制品依照《中华人民共和国药典》2005年版二部中附录XIX C药物稳定性试验指导原则及《中华人民共和国药典》2010年版二部中附录XIX C原料药及药物制剂稳定性试验指导原则进行检测。结果在长期稳定性试验过程中，可见异物，纯度、pH值、IgG含量、蛋白质含量、分子大小分布等均无明显的变化趋势。结论静注人免疫球蛋白（pH4）稳定性良好，在进行3年长期稳定性试验后，其质量仍符合《中华人民共和国药典》2010年版三部的要求。

静注人免疫球蛋白中白喉抗体效价对其Fc段生物学活性检测结果影响的分析

目的分析静注人免疫球蛋白（IVIG）中白喉抗体效价对其Fc段生物学活性检测的影响。方法检测20批IVIG的白喉抗体效价水平和Fc段生物学活性结果,进一步探讨白喉抗体效价与Fc段生物学活性的关系。结果20批IVIG中白喉抗体效价水平均符合中国药典的要求,在3~60 HAU/g之间,其中有两批IVIG的白喉抗体效价水平相对较高,其他18批IVIG的白喉抗体效价水平变化趋势不明显。20批IVIG的Fc段生物学活性均较高,在60%~140%之间。白喉抗体效价水平高者,其Fc段生物学活性并非高,反之亦然。结论 IVIG的Fc段生物学活性与其白喉抗体效价水平无明显的相关性。

静注人免疫球蛋白(pH 4)工艺优化后产品的稳定性

目的评价静注人免疫球蛋白(pH 4)[human immunoglobulin(pH 4)for intravenous injection,IGIV,简称静丙]工艺优化后产品的稳定性。方法在多批次规模化生产中,采用A滤板和B滤膜分别对不同分离阶段蛋白组分进行过滤,以降低产品中免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)残留量。对成品进行物理(外观、可见异物、不溶性微粒检查及热稳定性试验)、化学检定[蛋白质含量、纯度、分子大小分布、抗-HBs、白喉抗体、激肽释放酶原激活剂(prokallikrein activator,PKA)、抗补体活性(anti-complement activity,ACA)及抗-A和抗-B血凝素抗体效价、IgA残留量]及加速和长期稳定性试验。结果采用优化工艺生产的静丙关键质量指标与正常工艺生产批次相比,均无明显差异,IgA残留量明显下降(t分别为3.992和11.215,P均<0.05)。加速稳定性和长期稳定性试验工艺优化后的静丙各项检测结果均合格,符合《中国药典》三部(2020版)中相关规定。结论工艺优化后的静丙在有效降低IgA残留量的基础上,稳定性良好,对于血液制品生产企业提升静丙产品质量具有重要意义。

静注人免疫球蛋白(pH4)中未知组分的生物质谱分析

采用分子排阻色谱(SEC)法测定静注人免疫球蛋白(pH 4)分子大小分布时,在Ig G二聚体和多聚体峰之间发现一未知组分。本研究采用质谱技术分析该未知组分的蛋白质信息。以SEC法分离收集来自4个厂家样品中的该未知组分,经除盐、浓缩和酶解,将获得的肽段采用nano-LC-MS/MS法鉴定蛋白质。结果显示,3个企业样品中的未知组分除含有Ig G外还含有其他杂蛋白,另1企业样品中的未知组分主要为Ig G亚类。将nano-LC-MS/MS获得的未知组分蛋白质信息建立杂蛋白谱数据库,可为药品监管服务。

不同实验条件对静注人免疫球蛋白(pH 4)多聚体含量的影响

目的考察不同实验条件对静注人免疫球蛋白(pH 4)多聚体含量的影响及多聚体含量增加对家兔存活状态的影响。方法取静注人免疫球蛋白(pH 4),经干热破坏试验、湿热加速试验、紫外线照射试验、X射线照射试验及冰冻破坏试验,观察不同实验条件对其多聚体含量的影响;并取湿热加速试验和冰冻处理的样品注射家兔,观察多聚体含量增加对家兔存活状态的影响。结果静注人免疫球蛋白(pH 4)的多聚体含量随贮存温度的升高、时间的延长而增加,紫外线、X射线照射及冰冻处理均不影响多聚体含量;多聚体含量愈高,家兔存活状态愈差,多聚体含量达80%以上时,可致家兔死亡。结论高温可显著影响多聚体含量,多聚体含量增加与家兔存活状态呈负相关。

静注人免疫球蛋白(pH 4)中人肠道病毒71型中和抗体效价分析

目的对目前市售静注人免疫球蛋白(p H 4)(human intravenous immunoglobulin,IVIG)中的人肠道病毒71型(enterovirus 71,EV71)中和抗体效价进行筛查,为EV71相关疾病的被动免疫治疗提供参考。方法采用微量细胞病变法检测24批IVIG制品中的EV71中和抗体效价,并分组进行比较。结果 24批IVIG制品中的EV71中和抗体效价为841.6~1 024.3 U/m L,比活为16 832~20 486 U/g Ig G。4个季度生产的IVIG中EV71中和抗体效价差异无统计学意义(P>0.05),病毒高发季与非高发季采浆生产的IVIG中EV71中和抗体效价差异也无统计学意义(P>0.05)。结论 IVIG制品中EV71中和抗体效价可达50 000 U/瓶(蛋白浓度5%,50 m L/瓶),本研究为EV71相关疾病的被动治疗提供了临床参考依据。

静注犬免疫球蛋白(pH 4)滴注速度的确定及安全性观察

目的确定静注犬免疫球蛋白(pH 4)的滴注速度(简称滴速),并观察其安全性。方法以泰迪幼犬和比格幼犬为研究对象,采用不同的滴速(30、60、120和240 mL/h)滴注静注犬免疫球蛋白(pH 4),观察实验犬的临床症状,以滴注1 h内无副反应的滴速速度为推荐滴速。再以比格幼犬为研究对象,分别滴注临床推荐剂量(5 mL/kg)、3倍临床推荐剂量(15 mL/kg)和5倍临床推荐剂量(25 mL/kg)的静注犬免疫球蛋白(pH 4),通过实验犬的临床症状、生理指标和组织病理学变化观察产品的安全性。结果确定幼犬注射静注犬免疫球蛋白(pH 4)的滴速为60 mL/h,先用30 mL/h的滴速滴注15~30 min后,换成60 mL/h的滴速继续滴注。按临床推荐剂量的1、3、5倍剂量使用静注犬免疫球蛋白(pH 4)对比格幼犬具有良好的安全性。结论静注犬免疫球蛋白(pH 4)按确定的滴速进行静脉注射是安全的。

静注人免疫球蛋白(pH4)+地塞米松治疗免疫性血小板减少性紫癜的效果观察

选择免疫性血小板减少性紫癜,对其用药情况展开探究,包括免疫相关指标、实验室检查结果、用药安全性等,由此评价pH4、地塞米松的联合价值,旨在提升该患者治疗发展水平。方法 以吉林省人民医院为研究地点,以2018年2月~2022年2月研究时限,从中收集免疫性血小板减少性紫癜患者病例分析其治疗情况,以单一使用地塞米松治疗为A组,以联合使用pH4、地塞米松治疗为B组,各组例数均为38例,对比临床疗效。结果 用药后,①临床疗效(总有效率)方面:B组92.11%较A组68.42%高(P<0.05);②免疫功能方面:B组较A组改善明显(P<0.05);③实验室检查(血小板指标)方面:B组较A组高(P<0.05);④用药安全性(不良反应)方面:2组不良反应比较差异均衡可比(P>0.05)。结论 pH4、地塞米松的联合效果更理想,且安全可靠。对于此次研究对象而言,可调节机体免疫功能,纠正血小板水平,促进病情恢复,减轻症状。

静注人免疫球蛋白质量控制要求的比较

静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)p H 4目前已广泛用于治疗各种免疫缺陷疾病及自身免疫性疾病。严格的质量控制是确保IVIG临床疗效的重要保障,欧美及我国药典均对IVIG的质控作出了严格规定。但IVIG成分复杂,随着其作用机制逐渐明确以及新的临床适应症不断增加,现有的规定可能需实时补充、完善和改进。本文比较了目前国际主流药典关于IVIG制品质量控制要求的差异,以及现有文献资料中对于IVIG制品质量控制新方法的探索,以期对相关人员研究及血液制品企业生产质控有所启发。

静注人免疫球蛋白质量评价与研究

目的评价国内上市不同企业生产的静注人免疫球蛋白(pH4)的质量状况及发现存在的问题。方法对20家生产企业115批次静注人免疫球蛋白(pH4)依据法定质量标准进行检验。同时开展了不良反应影响因素(IgA残留量、促凝血物质残留)、病毒残留风险及Fc段生物学活性等3个方面的探索性研究。对检验及探索性研究所得的结果进行统计分析,综合评价静注人免疫球蛋白(pH4)的质量现状。结果 115批样品合格率为100.0%。IgA含量分布为(1~571)μg·mL;,活化的人凝血因子Ⅺ(FⅪa)活性分布为(0.4~120.7) mIU·mL;,不同企业产品的IgA含量与FⅪa活性差异较大。59批样品Fc活性结果分布78%~319%,均高于药典要求的60%的限度。115批样品均无艾滋病毒、乙肝病毒、丙肝病毒及人细小病毒B19残留。结论本品的总体质量状况较好。但不同企业间产品的IgA残留量、FⅪa活性、抗补体活性及Fc段生物活性等指标上有较大差异,不同企业间产品质量仍有一定的差距。质量标准可进一步完善,可增订IgA含量项。企业应定期对产品开展Fc段生物学活性检测。

免疫球蛋白联合匹多莫德和利巴韦林治疗儿童重症手足口病的临床研究

目的探讨免疫球蛋白联合匹多莫德和利巴韦林治疗儿童重症手足口病的临床疗效。方法选取2013年1月—2015年1月秦皇岛市第三医院收治的重症手足口病患儿100例,随机分成对照组和治疗组,每组50例,对照组患儿静脉滴注利巴韦林注射液,10 mg/kg,1次/d;口服匹多莫德口服液400 mg/次,1次/d。治疗组在对照组的基础上,静脉滴注静注人免疫球蛋白(pH4),1.5 m L/kg,1次/d。两组均连续治疗7 d。观察两组的临床效果,比较患儿发热消退、口腔溃疡消退、皮疹消退及痊愈时间,同时比较血清肌酸激酶(CK)和C反应蛋白(CRP)水平的变化。结果治疗后,对照组和治疗组的总有效率分别为80.00%、100.00%,差异有统计学意义(P<0.01);治疗组患儿的发热消退时间、口腔溃疡消退时间、皮疹消退时间、痊愈时间均显著短于对照组患儿,两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后,两组患儿CK和CRP均明显降低,同组治疗前后差异有统计学意义(P<0.01)。结论免疫球蛋白联合匹多莫德和利巴韦林治疗儿童重症手足口病具有良好的临床疗效,具有一定的临床推广应用价值。

血必净注射液联合人免疫球蛋白治疗重症病毒性肺炎的临床研究

目的观察血必净注射液联合人免疫球蛋白治疗重症病毒性肺炎的临床疗效。方法选取2012年1月—2015年12月在南京市第一医院住院治疗的重症病毒性肺炎患者92例,随机分为对照组和治疗组,每组各46例。对照组患者静脉注射静注人免疫球蛋白(p H 4),10 g/次,1次/d;治疗组在对照组的基础上静脉注射血必净注射液,50 m L/次,2次/d。两组患者均连续治疗7 d。治疗后,比较两组患者临床疗效、临床症状体征改善及高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平改变。结果治疗后,对照组和治疗组的总有效率分别为82.61%和91.30%,两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,治疗组患者退热时间、咳嗽和气喘消退时间明显短于对照组,两组临床症状体征改善情况比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组患者hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明显降低,同组治疗前后比较具有统计学意义(P<0.05);且治疗组上述炎症因子降低程度更明显,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。结论血必净注射液联合人免疫球蛋白治疗重症病毒性肺炎临床疗效显著,能有效改善患者的症状体征和炎症因子,具有一定的临床推广应用价值。