11β-羟基类固醇脱氢酶通过改变糖皮质激素活性参与机体多个病理环节

11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)是糖皮质激素的代谢酶,该酶分为11β-HSD1与11β-HSD2两种亚型。11β-HSD1使无活性的可的松转化为有活性的氢化可的松,参与了肥胖、高血脂、高血糖、高血压等代谢综合征的病理生理过程。另外,高水平的糖皮质激素暴露与神经系统功能紊乱及年龄相关性认知功能障碍有关。11β-HSD2通过使糖皮质激素失活起到保护盐皮质激素受体的作用。反之,11β-HSD2基因缺陷或突变会导致高盐皮质激素综合征,表现为水钠潴留、高血压、低血钾。通过对11β-HSD的功能及其作用机制的深入研究,为代谢综合征及其相关疾病提供了新的治疗方法。

糖皮质激素代谢酶11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型在新生大鼠脑内的分布与表达

目的 观察新生大鼠脑发育成熟过程中糖皮质激素代谢酶 11β 羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型 (11β HSD1)的变化。 方法 免疫组织化学和Western印迹杂交的方法。 结果 免疫组织化学染色表明 ,11β HSD1分布于新生大鼠大脑皮层的各个层次 ,但以Ⅱ层 (外颗粒层 )含量为最高、Ⅲ (锥体细胞层 )、Ⅳ (内颗粒层 )层 11β HSD1的含量次之。海马的各个区域和齿状回也均有 11β HSD1的分布。Western印迹杂交分析表明 ,新生鼠顶叶皮层、海马和下丘脑 11β HSD1的表达在出生后 2周内表达一直比较高 ,第 15d时其表达开始下降。 结论 提示新生鼠大脑 11β HSD1的表达可能与糖皮质激素促进脑组织的发育和成熟有关。

产前应用糖皮质激素对仔鼠海马区11-β羟基类固醇脱氢酶表达的影响

目的探讨产前应用不同疗程糖皮质激素(GCs)对仔鼠海马11-β羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)活性的影响。方法健康3月龄雌性SD大鼠30只,孕18d时(E18)随机分为3组:多疗程组,E18开始每天肌注地塞米松0.48mg/(kg·次),q4h,4次/d,连用3d;单疗程组,E18肌注地塞米松4次,共1d,其余2d以等容积生理盐水代替;对照组,均以生理盐水代替。采用免疫组化法分别于仔鼠生后第7、15天(P7、P15)测定脑组织海马部位11β-HSD1、11β-HSD2的活性。结果P7各组仔鼠海马组织均有11β-HSD1表达,多疗程组仔鼠海马11β-HSD1活性高于单疗程组和对照组(P<0.01),其COD值分别为12.39±1.26、10.39±1.06、10.21±0.98;P15多疗程组仔鼠海马11β-HSD1活性亦高于单疗程组和对照组(P<0.01),其COD值分别为10.35±1.17、7.68±0.82、7.27±1.59;而P7、P15单疗程组与对照组间比较差无统计学意义(P>0.05)。P7、P15各组仔鼠脑组织海马11β-HSD2活性表达均极低。结论产前过量GCs可导致仔鼠脑组织海马部位11β-HSD1活性增高,在体内持续存在时间较长。产前GCs对仔鼠脑组织海马部位11β-HSD2活性无明显影响。

糖尿病大鼠肝X受体、11β-羟基类固醇脱氢酶和糖皮质激素受体表达的改变

目的:探讨肝X受体(LXR)、11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)和糖皮质激素受体(GR)在糖尿病发生、发展中的作用和意义。方法:应用链佐脲菌素(STZ)诱导建立糖尿病大鼠模型,将正常大鼠作为对照组。应用实时定量-聚合酶链反应(real-time PCR)的方法测定2组大鼠肝组织内LXR mRNA、11β-HSD1 mRNA和GR mRNA的表达。结果:糖尿病组大鼠肝组织内LXR mRNA较对照组明显升高(P<0.01),11β-HSD1 mRNA较对照组明显降低(P<0.05),GR mRNA较对照组有所下降,但尚未达到统计学意义。结论:糖尿病大鼠肝内LXR水平呈代偿性升高,伴局部组织糖皮质激素作用减弱,这可能为机体对高糖应激的一种代偿性的自身调节机制。

糖皮质激素对动脉内皮细胞11β-羟基类固醇脱氢酶基因表达的影响

目的:探讨高浓度葡萄糖刺激下糖皮质激素对大动脉内皮细胞11β羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)基因表达的影响。方法:将猪髂动脉内皮细胞培养于高糖(30mmol/L)中,分别加入不同浓度糖皮质激素刺激,用RT-PCR法检测11β-HSD1,11β-HSD2 mRNA表达情况,Western-blot方法检测11β-HSD1,11β-HSD2蛋白表达情况。结果:正常对照组中,仅有少量的11β-HSD1 mRNA及蛋白表达,高糖状态下,11β-HSD1 mRNA和蛋白表达升高,且随着可的松浓度的增加而增加(P<0.05);高糖状态下,11β-HSD2 mRNA和蛋白表达无明显变化。结论:糖皮质激素使高糖培养下的动脉内皮细胞11β-HSD1表达增加,可能与糖尿病血管病变的发生发展有关。

糖皮质激素诱导A549细胞11β-羟基类固醇脱氢酶1型选择性启动子的使用

目的探讨糖皮质激素诱导11β-羟基类固醇脱氢酶1型表达,其选择性启动子的使用情况,为进一步研究糖皮质激素诱导的HSD11B1表达情况和基因的转录调控模式奠定基础。方法糖皮质激素皮质醇(100 nM)和地塞米松(100 nM)预先处理A549细胞,通过半定量-RT-PCR和荧光报告基因检测方法,检测A549细胞中HSD11B1 mRNA表达水平和报告基因蛋白表达水平。结果半定量-RT-PCR结果显示A549细胞中HSD11B1mRNA表达显著增加经由P1和P2两个启动子,但HSD11B1 mRNA表达主要来自于P2;荧光报告基因表达结果显示A549细胞中糖皮质激素诱导的P2荧光报告载体相对荧光活性显著增加,然而P1荧光报告载体相对荧光活性没有明显变化。结论糖皮质激素诱导A549细胞HSD11B1表达经由选择性启动子P2。

成人疾病的胎儿起源与糖皮质激素胎盘屏障11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型

胎儿期的生长发育情况能印迹成年个体的机体功能,低出生体重能增加成年后发生高血压、糖尿病、高血脂等代谢性疾病的风险。低出生体重儿往往伴有血糖皮质激素水平升高。糖皮质激素作为影响生长和发育的重要激素,对胎儿各个器官都具有编码作用。糖皮质激素水平过高可以导致胎儿宫内生长受限、新生儿低体重等。糖皮质激素在"胎儿起源的成年疾病"中扮演重要角色。糖皮质激素胎盘屏障11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型(11β-HSD2)在保护胎儿方面起着重要作用。

11-β羟基类固醇脱氢酶在人类胎盘对糖皮质激素的屏障作用的研究进展

11-β羟基类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)是胎盘分泌的糖皮质激素(glucoeorticoids,GC)代谢酶,对胎盘与胎膜的作用有重要影响,同时阻挡着母体GC过多的进入胎儿,避免造成胎儿体质下降、日后并发糖尿病的危害.11β-HSD有两种亚型,11β-HSD1是一种亲和力较低的氧化还原酶,并且主要表现还原酶活性,主要是活化无活性的17-羟-11-脱氢皮质酮(cortisone,E)为有活性的皮质酮(cortisol,F),因此具有GC再生和增效的作用;11β-HSD2是一种亲和力较高的依赖性脱氢酶,表现单一氧化酶作用,它主要是催化皮质醇将其由有活性状态转化为无活性状态,从而阻挡母体浓度高于胎儿水平5~10倍的GC进入胎盘中,形成保障胎儿正常生长发育的GC屏障.

甲状腺激素对新生大鼠海马11β-羟基类固醇脱氢酶型表达的影响

目的 :探讨在大鼠脑的晚期发育过程中 ,甲状腺激素对海马组织中糖皮质激素代谢酶 11β-羟基类固醇脱氢酶 型(11β- HSD1)表达的影响及意义。方法 :将妊娠末期 SD母鼠用丙基硫氧嘧啶 (PTU,5 0 m g/ d)灌胃 ,制造孕晚期甲状腺功能低下的模型 ;应用 Western免疫印迹法 ,检测实验性妊娠晚期甲状腺功能低下对新生大鼠海马组织 11β- HSD1表达的影响 ;应用薄层层析法和 Western免疫印迹法 ,观察三碘甲腺原氨酸 (triiodothyronine,T3)和人工合成的糖皮质激素 (Dex)对体外培养的新生大鼠海马神经元 11β- HSD1活性和蛋白的影响。 结果 :妊娠晚期甲状腺功能低下的母鼠分娩的新生鼠海马组织 11β-HSD1酶蛋白的表达量比对照组降低 4 1.6 %。 T3(10 - 9、10 - 8、10 - 7mol/ L)及 Dex(10 - 7mol/ L)分别上调原代培养的新生大鼠海马神经元中 11β- HSD1酶的活性达 2 9.4 %、4 5 .6 %、6 0 .9%、39.8% ,分别上调酶蛋白的表达量达 2 6 .0 %、4 3.2 %、6 4 .9%、4 1.1% ,而且 T3与 Dex之间表现出显著的协同效应 ,Dex(10 - 7mol/ L) +T3(10 - 7m ol/ L)组上调该酶活性达 114 .1% ,上调该酶蛋白质表达达 12 3.3%。 结论 :T3可以单独或与糖皮质激素协同作用上调 11β- HSD1酶的蛋白表达和活性 。

11β-羟基类固醇脱氢酶在人肠癌细胞株中的表达及甘草次酸的作用

目的:在大肠癌肿瘤细胞中,11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)与肿瘤生物学行为密切关联,其抑制剂甘草次酸具有抗肿瘤增殖作用,具体机制尚不清楚。文中研究11β-HSD 2种同工酶在人肠癌细胞株中的表达情况,同时观察糖皮质激素及11β-HSD抑制剂甘草次酸对肠癌细胞增殖的影响。方法:用RT-PCR、Western blot检测肠癌细胞株HCT-8中11β-HSD 2种同工酶mRNA及蛋白的表达。HCT-8分别培养于糖皮质激素及甘草次酸单用和联合用药环境中,用MTT法观察细胞增殖能力。结果:11β-HSD1 mRNA及蛋白在HCT-8中未见表达,11β-HSD2 mRNA及蛋白在HCT-8中均表达。活性糖皮质激素氢化可的松及甘草次酸对肠癌细胞生长具有抑制作用且呈时间、剂量依赖性。100μmol/L氢化可的松应用后12 h肠癌细胞生长抑制率(40.87±1.47)%,加入11β-HSD2辅酶NAD 0.5 mmol/L后细胞生长抑制率(5.79±0.20)%,差异有统计学意义(P<0.01)。氢化可的松、NAD联合甘草次酸后肠癌细胞生长抑制率(45.55±1.01)%,明显高于单药各组(P<0.05)。结论:11β-HSD2可能通过灭活糖皮质激素促进肠癌细胞增殖。甘草次酸可抑制11β-HSD2活性,提高氢化可的松的抗肠癌细胞增殖作用,并与自身抗细胞增殖有协同作用,可用于抗肿瘤治疗。

川崎病患儿血11β-羟基类固醇脱氢酶的变化研究

目的研究川崎病患儿外周血11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)的变化,为应用糖皮质激素治疗川崎病提供理论依据。方法检测并比较病例组、健康对照组患儿及病例组患儿丙种球蛋白(2g/kg)治疗前、治疗后第3天外周血中11β-HSD_1和11β-HSD_2的水平。结果 11β-HSD_1水平免疫球蛋白治疗前病例组(8.21±2.83ng/mL)高于对照组(6.61±0.65ng/mL),两组间比较有显著性差异(t=3.29,P<0.05);治疗后病例(5.63±3.36ng/mL)组低于对照组(6.61±0.65ng/mL),两组间比较无显著性差异(P>0.05)。11β-HSD_2水平免疫球蛋白治疗前病例组(2.30±1.46ng/mL)低于对照组(3.18±1.34ng/mL),两组间比较有显著性差异(t=-2.62,P<0.05);治疗后病例组(2.98±1.43ng/mL)低于对照组(3.18±1.34ng/mL),两组间比较无显著性差异(P>0.05)。结论川崎病发病初期,体内存在的炎症因子影响11β-HSD的表达。早期应用糖皮质激素可能会发挥更有效的抗炎作用。

11β-羟基类固醇脱氢酶1与肥胖关系的研究进展

肥胖分为中心性肥胖（即内脏脂肪蓄积过多）和全身眭肥胖，中心性肥胖发生心脑血管疾病及死亡的风险高于全身性肥胖。11β-羟基类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）是存在于肝脏和脂肪组织中的酶，具有脱氢酶和还原酶活性。研究发现，11β-HSD1与中心性肥胖密切相关，它不仅能调控脂肪细胞分化成熟，而且可将细胞内失活型糖皮质激素活化，增强糖皮质激素的活性，从而促进内脏脂肪积累，在中心性肥胖的发生发展过程中发挥重要作用。现将11β-HSD1的研究进展综述如下。

11β-羟基类固醇脱氢酶的研究

11β-羟基类固醇脱氢酶(11-βHSD)为糖皮质激素的代谢酶,它催化糖皮质激素C11位的酮基与羟基之间的氧化还原反应,使有生物活性的皮质醇与无活性的17羟11脱氢皮质酮(可的松)相互转化(人类)。在啮齿类,它催化皮质酮与脱氢皮质酮之间的转化。该酶分为11β-HSD1和11-βHSD2两型,从20世纪90年代开始,随着11-βHSD基因的成功克隆,有关其与人类疾病关系的研究日益增多,尤其是遗传性表观盐皮质激素增多症(AME)已阐明是该酶缺乏所致。新近还发现其与肿瘤学及炎症调控有关。

11β-羟基类固醇脱氢酶2与炎性疾病的关系

11β-羟基类固醇脱氢酶2(11β-HSD2)是糖皮质激素代谢的关键酶,可以促进有活性的皮质醇转化为可的松,从而降低有活性的糖皮质激素浓度。机体处于患有溃疡性结肠炎、风湿性疾病、呼吸系统炎性疾病等病理状态时,在炎性因子的刺激下11β-HSD2发生变化。炎性刺激可以通过调节11β-HSD2的表达促进细胞内糖皮质激素的活化,提高局部糖皮质激素的浓度,有助于为未来的临床干预提供一个新靶点。

11β-羟基类固醇脱氢酶与代谢综合征

11β羟基类固醇脱氢酶(11βHSD)在胰岛素靶组织内催化皮质醇(皮质酮)与可的松(脱氢皮质酮)相互转化,调节局部糖皮质激素活性。11βHSD的表达、活性及分布与代谢综合征各方面相关联。抑制或下调11βHSD1的活性为治疗代谢综合征提供了一种新的方法。作者对这方面研究进展作一综述。

丹墨胶囊灌胃大鼠组织11β-羟基类固醇脱氢酶及己糖-6-磷酸脱氢酶基因的表达

目的探讨丹墨胶囊对11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)和己糖-6-磷酸脱氢酶(H6PD)基因表达的影响,分析丹墨胶囊与糖皮质激素相互作用的具体机制。方法选取雄性SD大鼠12只,随机分为丹墨胶囊组和对照组各6只。丹墨胶囊组每日给予丹墨胶囊0.864 g/kg灌胃,对照组则给予1%羧甲基纤维素钠溶液灌胃。定量RT-PCR法测定两组大鼠肝、肾、胸腺、脾、脂肪、肌肉、心脏、肺、小肠、睾丸等组织11β-HSD1、11β-HSD2、H6 PD基因表达。结果与对照组比较,丹墨胶囊组肝脏、睾丸、脑组织11β-HSD1基因表达分别提高203%、62%、63%(P均<0.01),肾脏、胸腺、脾、脂肪、肌肉、小肠、心脏组织11β-HSD1的基因表达分别降低24%、36%、63%、56%、69%、35%、63%(P均<0.01);丹墨胶囊组大鼠肾脏、脂肪、胸腺组织11β-HSD2的基因表达分别升高135%、70%、57%(P均<0.05),肝脏、肌肉组织11β-HSD2基因表达分别降低64%、73%(P均<0.01);丹墨胶囊组心脏、睾丸、脑、小肠和肌肉组织H6 PD基因表达分别升高40%、73%、67%、64%、74%(P均<0.01),肝脏、肾脏、脂肪、肺、脾、胸腺组织H6 PD基因表达分别降低81%、19%、74%、55%、34%、54%(P均<0.01)。结论丹墨胶囊通过影响大鼠组织中11β-HSD1、11β-HSD2及H6 PD基因表达,从而影响糖皮质激素体内活化及局部组织中激素水平。

11β-羟基类固醇脱氢酶1与代谢综合征

11β-羟基类固醇脱氢酶(11betahydroxysterioddehydrogenase,11β-HSD)作为皮质激素的代谢酶,介导生物活性的皮质酮(氢化可的松)和无活性的脱氢皮质酮(可的松)之间的相互转化。目前发现有2种同工酶(11β-HSD1和11β-HSD2),其中11β-HSD1具有氧化和还原双重作用,调节局部糖皮质激素的活性,参与胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病和高血压等的病理生理过程,为代谢综合征可能的原因之一。

11β-羟基类固醇脱氢酶1与代谢综合征

11β羟基类固醇脱氢酶1(11βHSD1)在体内主要为还原酶,负责活性的糖皮质激素向其无活性前体的转换,调节局部糖皮质激素浓度,是糖皮质激素受体前调节,并决定糖皮质激素流向其受体而发挥作用。代谢综合征糖皮质激素敏感性增加,11βHSD1调节异常,可能是肥胖、糖耐量低减、高血压和心血管疾病等代谢综合征重要发病机制之一,选择性11βHSD1抑制剂有望成为其治疗靶点。

11β羟基类固醇脱氢酶在呼吸系统炎症调控中的作用

11β羟基类固醇脱氢酶是影响组织局部糖皮质激素浓度的关键酶,包括两个同工酶11βHSD1和11βHSD2,分别催化有活性的皮质醇和无活性的皮质酮之间的相互转化。在呼吸系统炎性疾病等病理状态下,肺内各种炎性物质可通过调节11βHSD的表达情况,进而影响糖皮质激素及其受体在肺组织局部的浓度,以此调控机体的炎性反应。同时有研究发现11βHSD的表达与糖皮质激素抵抗现象相关。本文通过综合阐述和分析目前的研究情况,进一步提高对11β羟基类固醇脱氢酶与呼吸系统炎性疾病之间的认识,为呼吸系统炎性疾病的治疗提供一些思路。

11β-羟基类固醇脱氢酶1与代谢综合征的研究进展

代谢综合征是一组异常疾病的集簇群,包括向心性肥胖、糖耐量异常、高血压和血脂异常等。而代谢综合征与库欣综合征的特征有诸多相似,因此认为糖皮质激素失调可能与代谢综合征的发病机制有关。11β-羟基类固醇脱氢酶1作为细胞内皮质醇再生的关键酶,是糖皮质激素的局部放大器,可活化并增强局部糖皮质激素的作用,从而引起代谢综合征的发生、发展。