11β-氢化醛固酮脱氢酶2型与高血压

本文就近年来有关11β-氢化醛固酮脱氢酶2型的生物学功能及与高血压病之间的关系作一综述。

1型11β-羟基类固醇脱氢酶在实验性2型糖尿病大鼠模型骨骼肌中的表达及意义

目的:探讨糖皮质激素代谢酶1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)及其受体(GR)在2型糖尿病大鼠骨骼肌蛋白表达的改变及意义。方法:Wistar大鼠随机分为对照组及模型组。高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)(30mg·kg-1)2次腹腔注射建立糖尿病模型。造模8周后大鼠剪尾取血,氧化酶法检测空腹血糖水平;放射免疫法检测空腹胰岛素水平,并计算胰岛素相关指数。Western blotting检测11β-HSD1和GR的蛋白表达。结果:与正常对照组比较,模型组的胰岛素分泌指数(IS)、胰岛素敏感指数(ISI)及HOMAβ细胞分泌指数(HβCI)明显下降(P<0.05),而胰岛素抵抗指数(IRI)显著升高(P<0.05),表明模型组有明显的胰岛素抵抗,合并有胰岛素分泌不足。与对照组比较,模型组骨骼肌组织中11β-HSD1及GR的蛋白表达增加(P<0.05)。结论:高脂饮食联合小剂量STZ注射建立的实验性糖尿病模型具有高血糖、胰岛素分泌功能受损及胰岛素抵抗特征;糖尿病模型骨骼肌组织中11β-HSD1及GR的蛋白表达显著增加。

11β-羟基类固醇脱氢酶1在2型糖尿病中的研究进展

糖尿病(diabetes)系一组由于胰岛素分泌缺陷及(或)其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病,成为继心血管、肿瘤之后的第三号健康杀手。其中2型糖尿病(T2DM)占90%以上,寻找治疗T2DM的新药物成为迫在眉睫的任务。研究表明,糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是胰岛素的拮抗激素之一,11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1,11β-HSD1)是糖皮质激素的代谢酶,可通过调节局部组织中有活性的糖皮质激素水平影响机体内的糖脂代谢,因此11β-HSD1已成为治疗T2DM的靶点。本文就11β-HSD1在T2DM中的最新研究进展进行综述。

11β-类固醇脱氢酶Ⅰ型基因微卫星多态性与2型糖尿病的相关性研究

目的:探讨南京地区汉族人群中11β-类固醇脱氢酶Ⅰ型基因多态性与2型糖尿病的相关性。方法:选择11β-类固醇脱氢酶Ⅰ型基因内含子4内高杂合度微卫星DNA多态标记,应用聚合酶链反应及变性聚丙烯酰胺凝胶电泳技术,探讨这一微卫星多态在中国南京汉族人群121例正常健康者和150例2型糖尿病患者之间等位基因频率分布差异。结果:该多态位点存在8种等位基因,CA重复序列分别重复13、14、15、16、17、18、19和20次,病例-对照群体分析结果表明,两组间等位基因频率总体分布差异无显著性(χ2=8.9944,Ρ=0.253)。但(CA)15等位基因糖尿病组频率高于正常组,有统计学意义(χ2=4.990,P=0.025),可以初步认为(CA)15等位基因可能是糖尿病发生的危险因素。结论:南京地区汉族人群中11β-类固醇脱氢酶Ⅰ型基因多态性可能与2型糖尿病有一定关系。

11β-羟基类固醇脱氢酶1与2型糖尿病

糖皮质激素在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中发挥着重要作用。糖皮质激素过多或者缺乏都会给机体带来异常。糖皮质激素可以诱导胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节。局部组织器官中糖皮质激素的水平与11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）的活性及2种亚型的比例有关。其中1型11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD1）活性的变化与胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病等的发展有密切联系。本文就11β-HSD1与2型糖尿病的关系作一综述。

11β-类固醇脱氢酶-2启动子区甲基化与原发性高血压关系初探

目的通过11β-类固醇脱氢酶-2(11β-hydroxysteroid dehydrogenase-2,11β-HSD-2)基因启动子区甲基化发生率的测定,探讨原发性高血压可能的发病机制。方法选取未经治疗的原发性高血压患者64例以及正常对照组30例,Sequenom MassArray质谱法检测11β-HSD-2基因启动子区"-101到461"的563个碱基序列的甲基化发生率。结果原发性高血压组甲基化发生率高且差异有统计学意义,CpG位点如下:CpG_7、8、CpG_9、CpG_62、63、64、CpG_65、CpG_72。t值分别为-5.42,-3.17,-2.84,-2.32和-2.32,P<0.05。CpG_7、8、CpG_9位于核心启动子区。结论原发性高血压患者11β-HSD-2基因启动子区存在高甲基化发生率位点。

生脉散通过上调1型11β-羟基类固醇脱氢酶对HepG2细胞胰岛素抵抗的改善作用

目的观察生脉散对HepG2细胞胰岛素抵抗及1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)的影响。方法建立胰岛素抵抗HepG2细胞模型,分别用MTT、葡萄糖氧化酶、RT-PCR、Western blotting检测生脉散对HepG2细胞增殖、葡萄糖消耗及11β-HSD1表达的影响。结果生脉散对HepG2细胞增殖及葡萄糖代谢无显著影响(P>0.05)。生脉散增加胰岛素抵抗HepG2细胞内葡萄糖含量、降低糖原含量,上调11β-HSD1表达(P<0.01或0.05)。结论生脉散可改善HepG2细胞胰岛素抵抗,其机制可能与上调11β-HSD1表达有关。

原发性高血压患者11β-类固醇脱氢酶2活性变化

目的探讨原发性高血压患者11β-类固醇脱氢酶2活性变化。方法随机选取2018年10月-2019年7月笔者所在医院门诊未经药物治疗的原发性高血压患者113例为EH组,其中男64例,女49例,平均年龄(49.78±12.11)岁。随机选取门诊健康体检者121例为正常对照组,其中男67例,女54例,平均年龄(47.12±13.09)岁.采用高效液相色谱法(HPLC)分别检测所有受试者尿氢化可的松(F)、可的松(E)浓度(F/E表示11β-HSD2活性)。分析不同年龄EH患者11β-HSD2活性变化。结果 (1)EH组F/E值(0.49±0.25)与对照组(0.47±0.25)相比无显著差异(P>0.05)。(2)随血压升高,F/E值逐渐增加,表明11β-HSD2活性逐渐降低,但差异无显著性(P>0.05)。(3)随年龄增加,F/E值逐渐增加,11β-HSD2降低,差异有统计学意义(P<0.05)。(4)原发性高血压患者11β-HSD2活性与年龄之间负相关。结论原发性高血压患者随年龄增长,11β-HSD2活性下降。

成人疾病的胎儿起源与糖皮质激素胎盘屏障11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型

胎儿期的生长发育情况能印迹成年个体的机体功能,低出生体重能增加成年后发生高血压、糖尿病、高血脂等代谢性疾病的风险。低出生体重儿往往伴有血糖皮质激素水平升高。糖皮质激素作为影响生长和发育的重要激素,对胎儿各个器官都具有编码作用。糖皮质激素水平过高可以导致胎儿宫内生长受限、新生儿低体重等。糖皮质激素在"胎儿起源的成年疾病"中扮演重要角色。糖皮质激素胎盘屏障11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型(11β-HSD2)在保护胎儿方面起着重要作用。

噻嗪类11β-羟类固醇脱氢酶抑制药三维定量构效关系研究

目的:通过构建噻嗪类11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)抑制药的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,用于其结构改造及发现具有更高生物活性的11β-HSD抑制药。方法:基于骨架叠合的模式,采用比较分子力场分析(CoMFA)的方法,构建噻嗪类衍生物定量构效关系模型,并用分子对接的方法对已构建的3D-QSAR模型进行验证。结果:得到了高精度的11β-HSD抑制药的3D-QSAR模型(CoMFA:q^2=0.346,r^2=0.850;其中q^2为交叉验证系数,r^2为非交叉验证系数)。结论:本文构建的3D-QSAR模型可为11β-HSD抑制药骨架各个位点的化学修饰,实施定向合理设计,为开发新型抗2型糖尿病药物提供理论基础。

11β-羟类固醇脱氢酶在人肠癌中的表达

目的:观察11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)在肠癌中的表达。方法:12例确诊肠腺癌患者,术后立即取肿瘤组织和癌旁正常组织标本,采用半定量RT-PCR、Western-blotting等技术,以自身配对,研究11β-类固醇脱氢酶在肠癌中表达。结果:11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)两种同工酶在肠腺癌中表达不相同,在肿瘤组织中11β-HSD2表达明显减少,11β-HSD1在肿瘤与正常组织中表达无明显差异。结论:11β-HSD2可能与肠癌变有关。

原发性高血压患者11β-类固醇脱氢酶2活性与肾素关系

目的研究原发性高血压患者11β-类固醇脱氢酶2(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2,11β-HSD2)活性与肾素的关系,为了解11β-HSD2在原发性高血压发病中的作用及探讨原发性高血压的发病机制提供新的线索。方法随机选取佳木斯大学附属第一院2018年10月至2019年7月间高血压门诊就诊和住院的原发性高血压患者113例为EH组,其中男性64例,女性49例,平均年龄为(49.79±13.75)岁。随机选取门诊健康体检者121例为对照组,其中男性67例,女性54例,平均年龄为(47.38±12.76)岁。同时采用磁微粒化学发光法、高效液相色谱法(HPLC)分别检测血浆肾素浓度、尿液中氢化可的松、可的松浓度。结果 (1)EH组肾素水平显著低于对照组(P=0.013)。而EH组F/E值与对照组相比,无显著差异(P=0.519)。(2)低肾素型EH患者F/E值与对照组和高肾素型EH患者相比,显著增高(P<0.05),表明低肾素型EH患者11β-HSD2活性显著降低。(3)F/E比值与肾素之间存在负相关关系(r=-0.797,P=0.000),表明原发性高血压患者11β-HSD2活性与肾素关系呈正相关。结论原发性高血压患者血浆肾素水平降低,肾素水平与11β-HSD2活性呈正相关,11β-HSD2在原发性高血压发病中可能有重要的作用。

原发性高血压11β-HSD2基因甲基化的研究进展

11β-类固醇脱氢酶2(11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2,11β-HSD2)基因甲基化的表达与原发性高血压(essential hypertension,EH)的发病机制紧密相关。同时,EH中不同血浆肾素水平的11β-HSD2基因启动子区甲基化的表达水平不同。国内外研究表明,11β-HSD2基因启动子区甲基化水平的发生参与EH的发生机制。

11β-羟基类固醇脱氢酶2型活性对库欣综合征患者血钾水平的影响

目的通过分析不同类型库欣综合征患者尿液中游离皮质醇（UFF）与游离皮质酮（UFE）的比值，反映体内11β羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD2）的功能水平，进一步揭示促肾上腺皮质激素（ACTH）非依赖性库欣综合征患者低血钾的发病机制。方法运用液相色谱联合串联质谱分析（LC．MS／MS）方法，对北京协和医院2013年10至12月收治的异位ACTH综合征患者（n=6）、血钾正常肾上腺库欣腺瘤患者（n=6）、低血钾肾上腺库欣腺瘤患者（n=5），以及对照的健康人（n=6）的24h尿液中游离皮质醇（UFF）和皮质酮（UFE）的含量进行测算；对4组研究对象的UFF＋UFE总量以及UFF／UFE比值进行组间比较分析。结果通过LC—MS／MS对4组研究对象UFF以及UFE定量分析得出：异位ACTH综合征患者组UFF＋UFE为（2787±820）μg／L，UFF／UFE为2．98±0．35；血钾正常肾上腺库欣腺瘤患者组UFF＋UFE为（689±163）μ/L，UFF／UFE为1．03．±0．42；低血钾肾上腺库欣腺瘤患者UFF＋UFE为（697±120）μg／L，UFF／UFE为2．24±0．37；健康对照组UFF＋UFE为（70±27）μg／L，UFF／UFE为0．42±0．20；血钾正常肾上腺库欣腺瘤患者和低血钾肾上腺库欣腺瘤患者的UFF＋UFE差异无统计学意义，但低血钾肾上腺库欣腺瘤患者UFF／UFE比值显著高于血钾正常肾上腺库欣腺瘤患者（P〈0．001），提示低血钾。肾上腺库欣腺瘤患者存在11β．14SD2酶功能缺陷。结论部分ACTH非依赖性库欣综合征患者由于自身体内11β—HSD2酶功能缺陷，无法有效地将有活性的皮质醇转化为无活性的皮质酮出现典型低血钾等盐皮质激素过多表现。

11β-羟类固醇脱氢酶与2型糖尿病

11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSDs)催化氢化可的松(皮质酮)和可的松(脱氢皮质酮)的相互转化,对调节局部糖皮质激素的活性起着重要作用,而糖皮质激素可诱导胰岛素抵抗。肝、脂肪等组织内11β-HsD活性的改变与肥胖、2型糖尿病等疾病密切相关。

11β-羟基类固醇脱氢酶1基因多态性与2型糖尿病相关性研究

目的探讨11β-羟基类固醇脱氢酶1(type111beta-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD1)基因rs12086634-G/T和rs846910-G/A多态性与云南汉族人群2型糖尿病(T2MD)的关系。方法提取78例健康对照者和210例T2DM患者基因组DNA,通过基因测序检测11β-HSD15′端-2940多态位点rs846910-G/A、第三内含子+94处rs12086634-G/T基因型及等位基因分布频率。结果云南汉族人群11β-HSD1rs846910-G/A基因型GG、AG和AA在T2DM组和对照组中的频率分别为79.8%/63.2%,17.5%/32.9%,2.6%/3.9%,G/A等位基因频率为88.6%/79.6%,11.4%/20.4%,两组间差异有统计学意义(P<0.05)。rs12086634-G/T基因型GG、GT和TT在两组间分布频率为5.3%/3.9%,27.4%/23.4%,67.3%/72.7%,G/T等位基因频率为19.0%/15.6%,81.0%/84.4%,差异无统计学意义(P>0.05)。结论11β-HSD1rs846910-G/A可能与云南汉族人群T2DM相关,但rs12086634-G/T与T2DM不一定相关。

11β-羟基类固醇脱氢酶2基因表达作为葡萄籽提取物预防乳腺癌靶点的探讨

目的研究11β-羟基类固醇脱氢酶2型基因(11β-HSD 2)表达在癌症发生及预防过程中的变化,探讨该基因作为葡萄籽提取物(GSE)抑制乳腺上皮细胞慢性癌变过程中靶点的可能性。方法建立低浓度致癌物NNK和B[a]P刺激乳腺上皮细胞MCF 10A癌变及GSE抑制乳腺上皮细胞癌变过程的细胞模型,研究瞬时转染了靶向11β-HSD 2基因的小RNA后的癌变细胞的生物学特性改变,并用Western blot分析11β-HSD 2基因在癌变细胞和经GSE抑制后细胞中的表达情况。结果使用靶向11β-HSD 2基因的小RNA抑制后的癌变细胞,在低生长因子培养基中形成细胞集落的能力降低,与正常乳腺上皮细胞相当。11β-HSD 2基因在致癌物慢性刺激的细胞中呈现高表达,而在正常乳腺上皮细胞和经GSE与致癌物联合处理的细胞中基本不表达或表达水平很低。结论抑制癌变细胞中11β-HSD 2基因的表达可使细胞的生物学表现趋于正常,GSE抑制细胞癌变的机制可能是通过抑制11β-HSD 2基因的表达实现,11β-HSD 2基因可能是GSE抑制乳腺上皮细胞癌变的分子靶点。

11β-羟基类固醇脱氢酶1型在代谢性疾病中的研究进展

11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)是体内唯一能将无活性皮质酮转变成有活性皮质醇的酶,对调节局部组织中活性糖皮质激素水平至关重要。糖皮质激素失调已被证明与多种代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病等密切相关,因此11β-HSD1可能是治疗代谢性疾病的潜在靶点。本文综述11β-HSD1的生物学功能及组织分布,讨论其参与肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、高血压、肌少症的生理病理机制,并总结了11β-HSD1抑制剂的最新研究进展。

2型糖尿病新靶点口服药专利分析

目的 分析2型糖尿病新靶点口服药专利概况,为国内新型糖尿病治疗药物的研发方向和专利布局等提供参考。方法以HimmPat数据库中全球专利数据为基础,从专利申请量及授权量、发展趋势、地域分布、主要申请人等多个角度,对葡萄糖激酶激活剂(GKA)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂(PTP-1B-IN)、11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂(11β-HSD1-IN)3类2型糖尿病新靶点口服药相关专利进行统计分析。结果与结论 共检索得到GKA类专利1 649件,PTP-1B-IN类专利709件,11β-HSD1-IN类专利592件。全球主要申请主体为各大药企,其掌握了药物化合物的核心专利;其中GKA类药物的研究更成熟,专利申请量更大,企业布局更全面。国内企业、高校和科研院所在PTP-1B-IN领域具有一定的研究优势。国内企业和研究机构可以发挥传统中药资源优势,提升研究实力,可考虑从核心技术挖掘、工艺路线探索、专利布局、产学研合作、构建专利池等方面提高技术竞争力。

糖尿病肥胖大鼠垂体糖皮质激素受体和11β-羟类固醇脱氢酶1mRNA表达的改变

将大鼠以高脂喂养结合小剂量链脲佐菌素（STZ）诱导，取血测皮质酮和促肾上腺皮质激素（ACTH）的节律后，留取下丘脑和垂体，用实时定量PCR观察下丘脑和垂体糖皮质激素受体和1113-羟类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）mRNA表达的改变。对照组、单纯肥胖组和肥胖糖尿病组大鼠的ACTH和皮质酮的水平没有明显改变（P=0．07），但肥胖组和肥胖糖尿病组皮质酮的节律消失。下丘脑糖皮质激素受体mRNA的表达组间无差异，但肥胖糖尿病组11β—HSD1 mRNA的表达高于对照组（P〈0．05）。垂体糖皮质激素受体和11β—HSD1 mRNA的表达肥胖糖尿病组低于肥胖组，肥胖组又低于对照组（均P〈0．05）。上述结果提示肥胖伴糖尿病大鼠的负反馈调节机制受损可能与垂体11β—HSD1和糖皮质激素受体的表达下降有关。