一例CYP11B基因突变导致11β-羟化酶缺乏症的诊疗和基因检测分析

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)是一种常染色体隐性遗传病,在不同类型的CAH发病率中,11β-羟化酶缺乏症排第二位,该疾病的发生与人8号常染色体上CYP11B基因突变有关。本研究采集了1名14岁患者的外周血,通过提取基因组DNA,应用全外显子测序对其进行了基因检测,对疑似变异进行Sanger测序验证,并分析其特点。结果发现,患者CYP11B1基因第8外显子存在c.1226C>T纯合错义突变,导致其编码蛋白第409位丝氨酸突变为苯丙氨酸(p.Ser409Phe),从而影响血红素与酶的结合,最终导致CYP11B1酶活性丧失,引起一系列临床症状。这一突变目前尚未见国内外有相关报道。本研究丰富了CYP11B1基因变异谱,为进一步研究11β-羟化酶缺乏症的致病机制提供了临床资料和遗传资源。

一例延误诊断的11β-羟化酶缺乏症患儿综合治疗5年情况分析

1病例介绍患者,男,2017年4月5日(2岁7个月时),主诉“发现外生殖器色素沉着伴阴茎增大2年余”。患儿自出生时发现外生殖器色素沉着,阴茎较同龄儿偏大,全身皮肤偏黑,平素无拒食、恶心、呕吐等不适,遂至武汉儿童医院门诊就诊。既往病史无特殊,父亲身高173 cm,母亲身高149.4 cm,遗传身高(167.4±4)cm。体格检查:血压96/57 mmHg,身高100.5 cm(97百分位),体重17 kg(>97百分位)。

17α-羟化酶缺乏症3家系临床分析

目的探讨并总结17α-羟化酶缺乏症的诊断及治疗。方法回顾性分析2015年11月至2023年2月儿童内分泌遗传代谢科收治的来自3个家系共5例17α-羟化酶缺乏症(17OHD)病例的临床资料,并复习相关文献。结果5例患儿均存在高血压、低血钾及性激素水平低下,4例无第二性征发育,2例46,XY患儿行性腺活检+双侧睾丸切除术,术后性腺病理结果为发育不良的睾丸。基因分析结果提示3例为CPY17A1基因c.985_987delinsAA纯合突变,另2例为CPY17A1基因c.785T>G与c.1193C>T复合杂合突变。5例患儿经糖皮质激素治疗,低血钾和高血压均得到控制。结论早期识别与诊断17α-羟化酶缺乏症,及时予糖皮质激素替代治疗,可获得满意的疗效,提高患儿生活质量。基因测序有助于明确该罕见病的分子学诊断。

先天性肾上腺增生症—11β-羟化酶缺乏症的分子遗传学研究进展

11β-羟化酶缺乏症是引起先天性肾上腺增生症的主要病因之一,由编码该酶的CYP11B1基因突变引起。经典型11β-羟化酶缺乏症中cYP11B1基因的突变引起酶活性的减低或缺失,但11β-羟化酶缺乏症的基因型和表现型之间关系尚不明确。

46XX-17α-羟化酶缺乏症助孕成功1例

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)是一类常染色体隐性遗传病,其中17α-羟化酶缺乏症(17α-hydroxylase deficiency,17α-OHD)为CAH少见类型。17α-OHD为CYP17基因突变所致,导致17α-羟化酶部分或完全缺乏,体内不能生成足够的皮质醇及性激素,表现为促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)分泌过多,雌二醇(estradiol,E2)和雄激素降低,孕酮(progesterone,P)、促卵泡生成素(follicle stimulating hormone,FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone,LH)升高。患者社会性别多为女性,按照染色体核型可分为46XX和46XY,其中46XX型更少见。临床表现为低血钾和高血压,46XX型患者可出现月经不规律、闭经和不孕。患者症状轻重可因17α-羟化酶缺乏程度不同而异,部分性17α-OHD患者因症状不典型,易漏诊或误诊。染色体核型为46XX的部分性17α-OHD患者可有不同程度内外生殖器官的发育和月经来潮,具备潜在排卵和生育机会,但由于体内高P水平对子宫内膜的不良影响,患者存在不孕的问题。目前关于46XX-17α-OHD助孕治疗的报道国外仅见4例,国内曾有文献报道2例,但未提及其助孕过程。北京大学第三医院生殖医学中心1例46XX-17α-羟化酶缺乏症患者经过体外受精-胚胎移植技术(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)治疗后成功受孕并分娩。首先给予患者糖皮质激素治疗降低P水平,随后采用超长方案促排卵,获卵10枚,冻存胚胎6枚。促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a)降调节人工周期解冻移植后,患者成功妊娠并于妊娠37周剖宫产分娩1名健康男婴。本例患者的诊治过程提示,46XX-17α-OHD患者可以有良好的卵母细胞和胚胎,IVF联合人工周期解冻移植可以是此类患者助孕的有效方法。

1例17α-羟化酶缺乏症患者CY17A1基因突变分析

17α-羟化酶缺乏症是先天性肾上腺皮质增生（congenital adrenal hyperplasia,CAH）中最罕见的一种类型,约占所有CAH的1%左右。该病是一种常染色体隐性遗传病,是由于CYP17A1基因突变所导致。CYP17A1基因产生突变,使17α-羟化酶合成障碍,肾上腺和性腺的合成功能受影响,引起糖皮质激素、性激素的合成下降同时伴有盐皮质激素的合成过剩，主要临床表现为高血压、低血钾，以及性发育异常。

中国人21-羟化酶缺乏症携带者基因型和临床特点研究

目的经典型21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylasedeficiency,21-OHD)患者假两性畸形的手术矫形和心理治疗均与康复医学相关,通过研究中国人21-OHD携带者基因突变和临床表型特点有利于该病的防治。方法33例肯定携带者及34例正常对照者基因组DNA作模板,用特定引物特异性扩增CYP21成两个片段,片段1从Exon1→Exon3,片段2从Exon3→Exon10。用片段1和片段2为模板进行第二轮PCR,用特定限制性内切酶消化后经琼脂糖凝胶电泳鉴定突变。结果26例肯定携带者中最常见的突变为I172N(19.2%),i2g(13.5%)和Del(11.5%)。肯定携带者17-羟孕酮(17-OHP)基础值女性为1.90±1.25ng/ml,男性为2.58±1.36ng/ml。血清皮质醇女性为13.60±4.49μg/dl,男性为12.2±6.27μg/dl。结论中国人21-OHD携带者最常见的突变为I172N、i2g和Del。血清17-OHP均值显著高于正常均值。血清F与正常均值无显著差异,血清F与血清17-OHP显著相关。

17α-羟化酶缺乏症1例报道及文献回顾

1 临床资料 患者女性,14岁3月,主因＂因双侧乳腺一直未发育,月经未来潮＂就诊,门诊初步查体：血压165/96mmHg,身高152cm。体格发育较健壮,智力发育正常,双乳未发育,乳晕色素稍偏黑,PH1期,女性外生殖器、皮肤粘膜无特别加深,无齿龈色素沉着。

21-羟化酶缺乏症并足月分娩1例分析

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia,CAH）是一组由于肾上腺皮质激素合成酶先天性缺乏，使皮质醇激素水平改变从而导致的疾病，其中以21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）最为常见，占90％以上。21-OHD可致性激素水平紊乱，通常女性患者会出现假两性畸形、月经紊乱或原发性闭经，多数不孕。现报告经激素替代治疗后正常妊娠并分娩一男活婴的案例。

不同类型21-羟化酶缺乏症的临床表型和基因型对比研究

目的 对 3种不同类型 2 1-羟化酶缺乏症临床特点进行对比研究。方法 9例失盐型患者 ,2 6例单纯男性化型患者和 8例非经典型患者基因组DNA用特定引物特异性扩增CYP2 1,用特定限制性内切酶消化后经琼脂糖凝胶电泳鉴定突变。回顾性分析临床和生化检查特点。结果 (1)三种临床表现类型间 ,初诊年龄、初诊时骨龄、身高 ;反应 2 1-羟化酶活性的 17-OHP ,ACTH及 2 4hrUFC ;失盐表现等均存在有统计学意义的差异 ,P <0 .0 5。 (2 ) 8/ 9例失盐型患者是引起酶活性严重下降的基因型 ,2 0例能分型的单纯男性化型患者中 16例是引起酶活性中度下降的基因型 ,8例非经典型全部为酶活性轻度下降的基因型。基因型构成比在三种临床表型间存在有统计学意义的差异 ,χ2 =39.0 39,P =0 .0 0 0。结论 (1) 2 1-羟化酶缺乏症三种亚型临床表现具有各自特征。 (2 )基因型构成在三种 2 1-羟化酶缺乏症临床分型间存在差异 ,基因型决定临床表型。

21-羟化酶缺乏症16例临床分析

为研究 2 1 羟化酶缺乏症的临床特征 ,提高对本病的诊治水平 ,作者对 16例患者进行了回顾性分析。结果显示 ,16例患者中男性 1例 ,表现为阴茎增大 ;女性 15例 ,外生殖器不同程度男性化 ,伴色素沉着 (66 7% )、多毛 (60 % )、原发闭经 (4 0 % ) ;均无失盐表现。化验检查显示 ,血ACTH、2 4h尿 17 KS、17 KGS显著升高 ,中剂量地塞米松抑制试验均阳性。 15例患者给予糖皮质激素替代治疗 ,1例诊断明确后出院 ;12例女性患者行外阴矫形术。提示 2 1 羟化酶缺乏症在诊断、治疗上仍被人们认识不足 。

17α-羟化酶缺乏症患者的围手术期护理

目的总结17α-羟化酶缺乏症患者的围手术期护理方法。方法对8例17α-羟化酶缺乏症患者术前做好心理护理、标本采集护理、低血钾及高血压护理,术后做好预防感染、并发症观察、药物指导及延续护理。结果患者手术顺利,无严重并发症出现,住院4~8(5.30±0.50)d出院,随访10~72个月,患者血压、血钾稳定,女性第二性征得以发育。结论围手术期对17α-羟化酶缺乏症患者实施针对性的护理,有利于促进患者恢复。

长读取测序检测21羟化酶缺乏症患儿CYP21A1P/CYP21A2与TNXA/TNXB融合基因的类型及临床特点分析

目的评估通过长读取测序(LRS)检测21-羟化酶缺陷症(21-OHD)患儿CYP21A1P/CYP21A2及TNXA/TNXB融合基因类型的效率并分析这类患儿的临床特征。方法应用LRS测序检测2022年11月至2023年9月就诊于福建省儿童医院内分泌科的30例通过临床诊断或传统的Sanger测序+多重连接探针扩增技术(MLPA)诊断的21-OHD患儿,比较2种方法的检测结果。收集并分析患儿的相关临床资料。本研究通过了福建省儿童医院医学伦理委员会的审查(批准号:2022ETKLR10024)。结果在30例21-OHD患儿中,LRS共检出11例(36.7%)携带CYP21A1P/CYP21A2和TNXA/TNXB融合基因,最常见的CYP21A1P/CYP21A2融合基因为CH-1(61.5%)。1例(3.3%)携带TNXA/TNXB CH-1。Sanger测序+MLPA共检出11人(36.7%)携带大片段缺失,其中最常见者为CYP21A2 exons 1-3 del(61.5%),其次为CYP21A2 exons 1-7 del(23.1%)。随访11例携带融合基因的患儿,6人表现为失盐型(SW),5人表现为单纯男性化型(SV),未发现非经典型(NC)型。4例女性患儿出现中枢性性早熟。1例携带TNXA/TNXB CH-1者具有CAH-X综合征的表现。结论与传统的Sanger测序和MLPA检测相比,LRS测序能够区分不同的CYP21A1P/CYP21A2和TNXA/TNXB融合基因类型,精确定位缺失的断裂点,直接确定其顺反式关系,而无需分析家系成员的基因型,为21-OHD分型提供可靠的基因诊断方法。部分融合基因保留了部分21-羟化酶的活性,携带者女性发生中枢性性早熟的风险更高。

先天性肾上腺增生症21-羟化酶缺乏症的诊断治疗

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyd ro xylase,CAH）是肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷,引起皮质醇合成不足,继发下丘脑CRH和垂体ACTH代偿分泌增加,导致肾上腺皮质增生症的一组疾病。

21-羟化酶缺乏症11例临床分析并文献复习

目的探讨21-羟化酶缺乏症(21-OHD)的临床特点、诊治方法及误诊原因、防范措施。方法对2015—2020年收治的21-OHD 11例的临床资料进行回顾性分析,并复习相关文献。结果本组11例,除2例未成年患儿外,余终身高均低于我国平均身高;10例女性均有不同程度阴蒂肥厚,8例有多毛等高雄激素症状;6例亚临床甲状腺功能减退。本组首诊外院7例,其中确诊2例,误诊4例,诊断不明1例;余4例起病即就诊我院,均确诊。误诊4例中,误诊为外阴畸形3例,真性性早熟1例。误诊时间4~14(9.50±4.56)年,诊断不明7年。本组均根据临床表现和实验室检查结果结合相关诊断标准确诊单纯男性化型21-OHD,根据患者具体情况选择糖皮质激素替代治疗,3例接受外科手术治疗。8例门诊随访3~6个月,病情均有不同程度缓解;3例失访,具体恢复情况不详。结论临床表现复杂多样,临床医生对其认识不足及缺乏诊治经验,基层医院缺乏相关检查设施是导致21-OHD误诊的主要原因。临床医生应提高对21-OHD认识和诊治水平,重视其早期筛查,以减少或避免该病误诊误治。

山西省21-羟化酶缺乏症基因型与临床表型相关性分析

目的研究山西省21-羟化酶缺乏症患儿的基因突变,探讨基因型和临床表型的相关性。方法回顾性分析2014年1月至2016年10月山西省儿童医院收治的15例21-羟化酶缺乏症患儿的临床资料,采用Sanger测序法进行CYP21A2基因突变分析。CYP21A2基因检测结果与其临床表型进行比较,分析基因型与临床表型的相关性。结果 (1)本组15例患儿均为经典型患者,其中失盐型(SW)8例,单纯男性化型(SV)7例。(2)15例患儿共检测出7种突变,包括IVS2-13A/C>G、I172N、R356W、E3Δ8bp、c.1064G>A、c.141C>A、c.121C>T。最常见的突变为IVS2-13A/C>G(40%),其余常见突变依次为R356W(17%)、I172N(17%)及E3Δ8bp(7%)。SW最常见的突变为IVS2-13A/C>G和R356W,其等位基因频率分别达50%和19%。SV患者最常见的突变为I172N,其等位基因频率为36%。(3)SW、SV中基因型与临床表型的阳性预测值分别为88%、100%。结论 IVS2-13A/C>G、R356W、I172N为21-羟化酶缺乏症患儿常见突变,山西省热点突变为IVS2-13A/C>G。经典型患儿基因型与临床表型具有明显相关性。

CYP21A2复合杂合突变致非经典型21-羟化酶缺乏症1例

患者,女,29岁,以体毛增多15年,加重伴闭经1.5年主诉入院。患者系足月顺产,出生后未发现明显异常。体格生长缓慢,16岁身高停止生长。14岁起自觉体毛增多,变长,细软,分布无异常,18岁月经初潮,量少,色正常。体毛增多加重,伴随痤疮、皮肤粗糙。1.5年前无明显诱因突然闭经,2个月内体质量增加约10 kg。体毛亦较前明显加重,分布明显男性化。外院诊断为“内分泌紊乱”,给予对症支持治疗,月经未复潮。查体:身高155 cm,体质量68 kg,体质量指数28.3 kg/m 2,全身肤色较深,双侧大腿内侧、腹部、臀部下侧出现黑色体毛,卷曲、粗短,呈男性型分布,可见多个散在痤疮。乳房Tanner IV期,乳晕着色较深。外生殖器呈女性型,阴毛Tanner VI期,呈男性型,肛周亦可见阴毛分布,阴唇色素沉着较明显,阴蒂肥大,约5 mm。入院前检查:染色体核型为46,XX。

21-羟化酶基因缺乏症的家系报道

目的通过对1个21-羟化酶缺乏症家系进行CYP21基因检测,探讨该家系中CYP21基因突变的种类和特点。方法收集该家系中2例患者及部分家系成员外周血,提取基因组DNA,根据CYP21基因与假基因序列特异性差异,设计5对高度特异引物扩增CYP21基因,进行聚合酶链反应后直接测序。结果该家系中2例患者共检测到2种基因突变,分别为I172N、Q318X杂合突变,其中Q318X来源于父亲,I172N为自发突变。结论 21-羟化酶基因突变中部分点突变可导致严重后果,对该类患者家系进行基因突变检测,不仅为诊断提供直接依据,而且能指导遗传咨询,具有重要的临床意义。