成人疾病的胎儿起源与糖皮质激素胎盘屏障11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型

胎儿期的生长发育情况能印迹成年个体的机体功能,低出生体重能增加成年后发生高血压、糖尿病、高血脂等代谢性疾病的风险。低出生体重儿往往伴有血糖皮质激素水平升高。糖皮质激素作为影响生长和发育的重要激素,对胎儿各个器官都具有编码作用。糖皮质激素水平过高可以导致胎儿宫内生长受限、新生儿低体重等。糖皮质激素在"胎儿起源的成年疾病"中扮演重要角色。糖皮质激素胎盘屏障11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型(11β-HSD2)在保护胎儿方面起着重要作用。

风湿性心脏病心房颤动患者心房肌11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ表达研究

目的探讨心房颤动（房颤）患者心房肌组织11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ（11βHSD2）mRNA和蛋白表达的改变。方法入选进行人工心脏瓣膜置换术的风湿性心脏病患者25例，其中窦性心律（窦律）组12例，持续性房颤组13例（房颤时间≥6个月）。上述患者均于术前进行经胸超声心动图检查并留取有关资料，于手术时取左、右心房侧壁组织，用实时荧光定量PCR和Western blot分别测定11βHSD2 mRNA及其蛋白在心房肌组织中的表达情况，用免疫组化染色检测11βHSD2在心房肌细胞中的分布。结果与窦律组比较，房颤组左房内径显著扩大（P〈0．01）；房颤组患者11βHSD2 mRNA表达明显增加（右房：0．86±0．14与0．33±0．12，左房：0．95±0．15与0．37±0．10，P均〈0．01）；同时房颤组11βHSD2蛋白表达也较窦律组明显增加（右房：1．18±0．64与0．71±0．21，P〈0．01；左房：1．36±0．58与0．85±0．15，P〈0．05），但左、右心房之间无论是在窦律或房颤时，11βHSD2mRNA及其蛋白表达差异均无统计学意义（P〉0．05）；免疫组化染色证明，11βHSD2主要分布在心房肌细胞胞质中，且在房颤时其染色密度明显增加。结论房颤时心房肌组织11βHSD2表达增加，并可能参与和介导了房颤的心房重构过程。

血镉及胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶2与重度子痫前期关系探讨

目的初步探讨血镉及胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶2(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2,11β-HSD2)与重度子痫前期的相关性及镉与11β-HSD2参与重度子痫前期发生的机制。方法选取32例重度子痫前期妊娠孕妇为研究组及同期孕检正常孕妇32例为正常妊娠组,测定2组孕妇血镉水平和胎盘中11β-HSD2表达水平。结果与正常妊娠组相比,研究组重金属镉水平升高,11β-HSD2表达降低(P<0.05)。结论血镉与11β-HSD2可能参与了重度子痫前期的发生发展。

11β-羟化类固醇脱氢酶敲除对高脂饮食喂养小鼠认知功能的影响

目的:探究11β-羟化类固醇脱氢酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD1)基因敲除对小鼠整体代谢和认知功能的影响。方法:将C57BL/6J为遗传背景的野生对照组及11β-HSD1基因敲除组各15只小鼠高脂喂养20周,代谢笼评估能量代谢,行为学评估观察小鼠认知功能,电镜评估海马体的线粒体结构,免疫荧光及PCR确定其认知功能、线粒体功能相关基因及炎症基因的变化。结果:11β-HSD1基因敲除能够提高高脂喂养小鼠学习和记忆能力,改善握力,改善海马体的微结构、线粒体含量变多,认知相关基因、线粒体呼吸功能相关基因上调,炎症相关基因改变。结论:11β-HSD1敲除后高脂饮食喂养小鼠认知功能显著改善,握力显著提高,可能是治疗认知功能障碍的有效靶点。

分枝杆菌HGMS2中类固醇C20-羟基脱氢酶的鉴定

分枝杆菌常被用作甾体药物中间体生产菌种,然而当前人们对其具体的甾醇降解机制仍然不是很清楚。为了获得C20-羟基甾药中间体,文章直接以RS为底物进行了转化,并通过对转化产物进行TLC、HPLC、LS-MS和核磁分析,初步确定分枝杆菌中存在类固醇C20-羟基脱氢酶(1DHC)参与的代谢途径。同时,基于生物信息学和结构生物学,通过序列和结构比对分析,最终从分枝杆菌中鉴定出了一个与类固醇C20-羟基脱氢酶同源性很高的基因。将该基因在大肠杆菌中异源表达,并对其功能活性进行分析,证明该基因所编码的酶和类固醇C20-羟基脱氢酶具有相同的功能活性。文章首次从分枝杆菌中鉴定出一种类固醇C20-羟基脱氢酶,使研究者对分枝杆菌甾醇代谢机制有了更深入的理解,同时也为新型甾药中间体的制备以及分枝杆菌的改造奠定了理论基础。

钙敏感受体对持续肺动脉高压新生小鼠Ⅱ型11β-羟基类固醇脱氢酶及皮质醇的影响

目的 研究钙敏感受体(CaSR)在持续肺动脉高压(PPH)新生小鼠模型中对Ⅱ型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD2)表达及皮质醇浓度的影响.方法 56只新生C57BL/6小鼠随机分为对照组、PPH组、激动剂组及抑制剂组(n=14).PPH组、激动剂组和抑制剂组小鼠暴露在12%的氧浓度环境中,激动剂组和抑制剂组小鼠每天分别给予CaSR激动剂GdCl3(16 mg/kg)及其抑制剂NPS2390(1 mg/kg)腹腔注射1次;对照组小鼠暴露在空气中,并和PPH组每日以等量生理盐水替代注射;共持续14 d.采用苏木精-伊红染色行心脏和肺组织形态学检测;实时荧光定量PCR和Western bolt法分别检测各组小鼠肺组织中11β-HSD2 mRNA及其蛋白的表达水平;ELISA法检测各组小鼠肺组织中脑利钠肽(BNP)和皮质醇水平.结果 与对照组相比,PPH组肺小动脉血管壁厚度(WT%)、右心室与左心室壁厚度比(RV/LV)、肺泡平均内衬间隔及BNP浓度明显增加,径向肺泡计数减少(P<0.05);WT%和BNP浓度在激动剂组较PPH组有所加重,而上述指标在抑制剂组均较PPH组有所减轻(P<0.05).与对照组相比,PPH组的11β-HSD2 mRNA及其蛋白表达水平降低,皮质醇浓度增加(P<0.05);上述指标在激动剂组均较PPH组进一步加重,而在抑制剂组有一定程度的逆转(P<0.05).结论 CaSR可能通过调节11β-HSD2的表达及皮质醇浓度来控制新生小鼠PPH的发生发展.

11_β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的临床应用

近年来,有研究发现11β-羟基类固醇脱氢酶可能参与了以2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、高血压等为主要表现的代谢综合征的病理生理过程,选择性的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂很有可能成为治疗糖尿病、肥胖症等疾病的新药。本文就11β-HSD的作用1、1β-HSD抑制剂种类与作用等作一综述。

大黄素对胰岛素抵抗大鼠脂肪组织11β-羟基类固醇脱氢酶1表达的影响

观察大黄素对胰岛素抵抗大鼠脂肪组织11β-HSDl表达的影响,探讨其改善胰岛素抵抗的可能机制。采用30只雄性Wistar大鼠作为研究对象,随机分为对照组、模型组和给药组,每组10只。模型建立通过高脂饲料喂养结合地塞米松刺激的方式。12周后造模成功,给药组予大黄素200 mg·kg-1灌胃。给药4周后,进行胰岛素耐量试验,检测血糖、血脂、血液胰岛素及皮质酮水平,计算肝指数、内脏肥胖指数及HOMA-IR指数和11β-HSD1基因及蛋白表达情况。结果表明,与模型组比较,给药组胰岛素抵抗状态显著改善,血糖、胰岛素及血脂水平明显降低,肝指数及内脏肥胖指数也明显下降,同时内脏脂肪组织11β-HSD1基因及蛋白表达明显下调。可见大黄素可显著改善胰岛素抵抗大鼠的糖脂代谢及胰岛素敏感性,其作用机制可能与抑制11β-HSD1基因及蛋白表达有关。

11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂对高脂血症大鼠肝脏、脂肪和骨骼肌脂代谢基因的影响

目的探讨11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)抑制剂BVT 2733对高脂血症大鼠肝脏、脂肪和骨骼肌脂代谢基因表达的影响。方法采用高脂饮食喂养建立高脂血症大鼠模型。将40只高脂血症大鼠随机分为模型组和BVT 2733(20 mg/kg)组,每组20只。另取20只普通饲料喂养的SD大鼠作对照组。分别观察BVT 2733对甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平的影响,并测定肝脏和肾周、大网膜及睾周脂肪组织脂肪含量,测定腓肠肌组织中Rev-erba、FAT/CD36、SCD1及CPT1 mRNA的表达水平。结果 BVT 2733治疗后,高脂血症大鼠的TG、TC和LDL-C明显低于模型组(P<0.05),并且肝脏和内脏脂肪的脂肪含量明显低于模型组(P<0.05),腓肠肌组织中Reverba mRNA水平明显低于模型组(P<0.05),FAT/CD36、SCD1及CPT1 mRNA水平明显高于模型组(P<0.05)。结论 BVT 2733可改善高脂血症大鼠的血脂及脂蛋白水平紊乱,降低肝脏脂肪含量并稳定骨骼肌脂代谢基因表达,提示抑制11β-HSD1活性对高脂血症相关的肝脏、脂肪组织和骨骼肌异常脂质代谢有一定改善作用。

11β-羟基类固醇脱氢酶2与原发性高血压关系的探讨

目的探讨原发性高血压(EH)与肾脏中11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)2活性之间的关系。方法高效液相色谱紫外检测法和放射免疫分析法分别检测患者尿中皮质醇(F)和皮质素(E)水平(F/E值代表11β-HSD2活性)及血浆肾素活性(PRA)水平。结果低肾素型高血压患者的11β-HSD2活性与正常对照组相比显著降低。EH患者组与正常对照组的F/E值无显著差异,1、2、3级EH组的F/E值与对照组相比也无显著差异。结论11β-HSD2活性降低,引起水钠潴留及血浆肾素活性受抑,可能是引起低肾素型高血压的原因之一。

11β-羟基类固醇脱氢酶通过改变糖皮质激素活性参与机体多个病理环节

11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)是糖皮质激素的代谢酶,该酶分为11β-HSD1与11β-HSD2两种亚型。11β-HSD1使无活性的可的松转化为有活性的氢化可的松,参与了肥胖、高血脂、高血糖、高血压等代谢综合征的病理生理过程。另外,高水平的糖皮质激素暴露与神经系统功能紊乱及年龄相关性认知功能障碍有关。11β-HSD2通过使糖皮质激素失活起到保护盐皮质激素受体的作用。反之,11β-HSD2基因缺陷或突变会导致高盐皮质激素综合征,表现为水钠潴留、高血压、低血钾。通过对11β-HSD的功能及其作用机制的深入研究,为代谢综合征及其相关疾病提供了新的治疗方法。

丹墨胶囊对正常大鼠组织11β-羟基类固醇脱氢酶及己糖-6-磷酸脱氢酶基因表达的影响

目的考察丹墨胶囊(墨旱莲、丹参、女贞子、益母草、金银花、茜草等)对大鼠11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)和己糖-6-磷酸脱氢酶(H6PD)基因表达的影响。方法 12只雄性SD大鼠连续14 d灌胃给予丹墨胶囊0.432 g/kg后,定量RT-PCR法测定大鼠肝、肾、胸腺、脾、脂肪、肌肉、心脏、肺、小肠、睾丸等组织11β-HSD1、11β-HSD2、H6PD基因表达。结果丹墨胶囊显著诱导肝脏组织11β-HSD1基因表达,抑制大鼠肾脏、胸腺、脾、脂肪、肌肉、小肠、心脏组织11β-HSD1的基因表达。显著诱导大鼠肾脏、小肠、睾丸组织11β-HSD2的基因表达,抑制肝脏、心脏、脾、肌肉组织11β-HSD2基因表达。显著诱导肌肉、睾丸组织H6PD基因表达,抑制肝脏、肾脏、肺、脾、胸腺组织H6PD基因表达。结论丹墨胶囊可通过影响大鼠组织中11β-HSD1、11β-HSD2及H6PD基因表达,影响糖皮质激素体内活化及局部组织中激素水平。

11β-羟基类固醇脱氢酶在人肠癌细胞株中的表达及甘草次酸的作用

目的:在大肠癌肿瘤细胞中,11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)与肿瘤生物学行为密切关联,其抑制剂甘草次酸具有抗肿瘤增殖作用,具体机制尚不清楚。文中研究11β-HSD 2种同工酶在人肠癌细胞株中的表达情况,同时观察糖皮质激素及11β-HSD抑制剂甘草次酸对肠癌细胞增殖的影响。方法:用RT-PCR、Western blot检测肠癌细胞株HCT-8中11β-HSD 2种同工酶mRNA及蛋白的表达。HCT-8分别培养于糖皮质激素及甘草次酸单用和联合用药环境中,用MTT法观察细胞增殖能力。结果:11β-HSD1 mRNA及蛋白在HCT-8中未见表达,11β-HSD2 mRNA及蛋白在HCT-8中均表达。活性糖皮质激素氢化可的松及甘草次酸对肠癌细胞生长具有抑制作用且呈时间、剂量依赖性。100μmol/L氢化可的松应用后12 h肠癌细胞生长抑制率(40.87±1.47)%,加入11β-HSD2辅酶NAD 0.5 mmol/L后细胞生长抑制率(5.79±0.20)%,差异有统计学意义(P<0.01)。氢化可的松、NAD联合甘草次酸后肠癌细胞生长抑制率(45.55±1.01)%,明显高于单药各组(P<0.05)。结论:11β-HSD2可能通过灭活糖皮质激素促进肠癌细胞增殖。甘草次酸可抑制11β-HSD2活性,提高氢化可的松的抗肠癌细胞增殖作用,并与自身抗细胞增殖有协同作用,可用于抗肿瘤治疗。

卵巢颗粒细胞11β-羟基类固醇脱氢酶的表达与多囊卵巢综合征卵巢局部皮质醇代谢的相关性研究

目的·探讨卵巢颗粒细胞11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenases,11β-HSDs)的表达亚型与多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)卵巢局部皮质醇(氢化可的松)代谢的相关性。方法·按照2003年鹿特丹诊断标准纳入PCOS组患者24例,同时纳入对照组患者21例。取卵日收集行体外受精/卵胞质内单精子显微注射(IVF/ICSI)的PCOS组患者和对照组患者的卵泡液和黄素化颗粒细胞,采用酶联免疫吸附测定法检测2组卵泡液中皮质醇、可的松水平,免疫荧光方法验证11β-HSD1、11β-HSD2在黄素化颗粒细胞上的表达以及实时荧光定量PCR(real-time quantitative PCR,RT-q PCR)方法检测黄素化颗粒细胞中11β-HSD1、11β-HSD2的表达差异,并进一步分析卵巢局部皮质醇水平与黄素化颗粒细胞中11β-HSD1、11β-HSD2表达的相关性。结果·与对照组相比,PCOS组患者卵泡液中皮质醇水平显著增高[(477.3±35.3)nmol/L vs(292.0±36.4)nmol/L,P=0.014],而可的松无显著变化。11β-HSD1和11β-HSD2皆在黄素化颗粒细胞上有表达。与对照组相比,PCOS组患者黄素化颗粒细胞11β-HSD1 mRNA表达(P=0.033)及还原酶活性(P=0.006)均显著增加,而11β-HSD2 mRNA表达和氧化酶活性无显著改变。Pearson相关性分析显示,卵巢局部皮质醇的浓度与黄素化颗粒细胞11β-HSD1表达成正相关(r^2=0.3476,P=0.001),而与黄素化颗粒细胞11β-HSD2表达无相关性。结论·PCOS患者卵巢局部皮质醇增加可能与卵巢颗粒细胞11β-HSD1表达及还原酶活性增加有关。

川崎病患儿血11β-羟基类固醇脱氢酶的变化研究

目的研究川崎病患儿外周血11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)的变化,为应用糖皮质激素治疗川崎病提供理论依据。方法检测并比较病例组、健康对照组患儿及病例组患儿丙种球蛋白(2g/kg)治疗前、治疗后第3天外周血中11β-HSD_1和11β-HSD_2的水平。结果 11β-HSD_1水平免疫球蛋白治疗前病例组(8.21±2.83ng/mL)高于对照组(6.61±0.65ng/mL),两组间比较有显著性差异(t=3.29,P<0.05);治疗后病例(5.63±3.36ng/mL)组低于对照组(6.61±0.65ng/mL),两组间比较无显著性差异(P>0.05)。11β-HSD_2水平免疫球蛋白治疗前病例组(2.30±1.46ng/mL)低于对照组(3.18±1.34ng/mL),两组间比较有显著性差异(t=-2.62,P<0.05);治疗后病例组(2.98±1.43ng/mL)低于对照组(3.18±1.34ng/mL),两组间比较无显著性差异(P>0.05)。结论川崎病发病初期,体内存在的炎症因子影响11β-HSD的表达。早期应用糖皮质激素可能会发挥更有效的抗炎作用。

α-甘草酸对豚鼠肾11β-羟基类固醇脱氢酶活性的影响

目的 探讨α 甘草酸对豚鼠肾脏 11β 羟基类固醇脱氢酶 (11β OHSD2 )的抑制作用。方法 运用微粒体酶分析技术 ,观察α 甘草酸减小微粒体酶对底物皮质醇的转化率 ,并测定酶的动力学常数。结果 α 甘草酸能够减小微粒体酶对底物皮质醇的转化率 ,和阴性对照、β 甘草酸相比 ,差异均有显著性意义 ;动力学常数Vmax=15 .2 5nmol/mg .h ,Km=1.31μmol/L ,Ki=(2 0 9.2± 17.1) μmol/L。 结论 α 甘草酸能够抑制豚鼠肾脏 11β OHSD2 ,但和 β 甘草酸相比 。

11β-羟基类固醇脱氢酶1与肥胖关系的研究进展

肥胖分为中心性肥胖（即内脏脂肪蓄积过多）和全身眭肥胖，中心性肥胖发生心脑血管疾病及死亡的风险高于全身性肥胖。11β-羟基类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）是存在于肝脏和脂肪组织中的酶，具有脱氢酶和还原酶活性。研究发现，11β-HSD1与中心性肥胖密切相关，它不仅能调控脂肪细胞分化成熟，而且可将细胞内失活型糖皮质激素活化，增强糖皮质激素的活性，从而促进内脏脂肪积累，在中心性肥胖的发生发展过程中发挥重要作用。现将11β-HSD1的研究进展综述如下。

11β-羟基类固醇脱氢酶1与2型糖尿病

糖皮质激素在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中发挥着重要作用。糖皮质激素过多或者缺乏都会给机体带来异常。糖皮质激素可以诱导胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节。局部组织器官中糖皮质激素的水平与11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）的活性及2种亚型的比例有关。其中1型11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD1）活性的变化与胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病等的发展有密切联系。本文就11β-HSD1与2型糖尿病的关系作一综述。

11β-羟基类固醇脱氢酶的研究

11β-羟基类固醇脱氢酶(11-βHSD)为糖皮质激素的代谢酶,它催化糖皮质激素C11位的酮基与羟基之间的氧化还原反应,使有生物活性的皮质醇与无活性的17羟11脱氢皮质酮(可的松)相互转化(人类)。在啮齿类,它催化皮质酮与脱氢皮质酮之间的转化。该酶分为11β-HSD1和11-βHSD2两型,从20世纪90年代开始,随着11-βHSD基因的成功克隆,有关其与人类疾病关系的研究日益增多,尤其是遗传性表观盐皮质激素增多症(AME)已阐明是该酶缺乏所致。新近还发现其与肿瘤学及炎症调控有关。

11β-羟基类固醇脱氢酶2与炎性疾病的关系

11β-羟基类固醇脱氢酶2(11β-HSD2)是糖皮质激素代谢的关键酶,可以促进有活性的皮质醇转化为可的松,从而降低有活性的糖皮质激素浓度。机体处于患有溃疡性结肠炎、风湿性疾病、呼吸系统炎性疾病等病理状态时,在炎性因子的刺激下11β-HSD2发生变化。炎性刺激可以通过调节11β-HSD2的表达促进细胞内糖皮质激素的活化,提高局部糖皮质激素的浓度,有助于为未来的临床干预提供一个新靶点。