11β-羟甾类脱氢酶抑制剂对高脂喂养SD大鼠体重及糖耐量的影响(英文)

目的糖皮质激素在肥胖及胰岛素抵抗发病机制中起着至关重要的作用。该研究旨在探讨长期抑制糖皮质激素活性对肥胖及胰岛素抵抗的防治作用。方法采用4周龄雄性SD大鼠为动物模型,在给于高脂饲料喂养的同时,予含11β-羟甾类脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)抑制剂(glycyrrhetic acid,GE)800mg/L的水长期饮用至24周,并以单纯高脂饲料喂养组作为对照组,监测两组大鼠食物摄入量及体重变化。在GE应用24周后,进行口服葡萄糖耐量试验,并采用放射免疫方法检测血浆糖皮质激素、瘦素及胰岛素的水平,采用全自动生化分析仪检测血清胆固醇及甘油三脂的含量。结果随着GE治疗时间的延长,大鼠的食物摄入量较对照组逐渐减少,至6周时达到统计学意义,同时伴有相应的体重增长减慢,至8周时,GE组体重明显低于对照组。治疗24周时,血浆糖皮质激素水平较对照组无明显降低,但血浆瘦素及胰岛素水平均明显低于对照组;血清胆固醇及甘油三脂的含量也明显低于对照组;口服葡萄糖耐量试验结果显示GE组在15,30,60和120分钟时的血糖水平明显低于对照组。结论长期应用11β-羟甾类脱氢酶抑制剂能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗。

11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂对高脂血症大鼠肝脏、脂肪和骨骼肌脂代谢基因的影响

目的探讨11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)抑制剂BVT 2733对高脂血症大鼠肝脏、脂肪和骨骼肌脂代谢基因表达的影响。方法采用高脂饮食喂养建立高脂血症大鼠模型。将40只高脂血症大鼠随机分为模型组和BVT 2733(20 mg/kg)组,每组20只。另取20只普通饲料喂养的SD大鼠作对照组。分别观察BVT 2733对甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平的影响,并测定肝脏和肾周、大网膜及睾周脂肪组织脂肪含量,测定腓肠肌组织中Rev-erba、FAT/CD36、SCD1及CPT1 mRNA的表达水平。结果 BVT 2733治疗后,高脂血症大鼠的TG、TC和LDL-C明显低于模型组(P<0.05),并且肝脏和内脏脂肪的脂肪含量明显低于模型组(P<0.05),腓肠肌组织中Reverba mRNA水平明显低于模型组(P<0.05),FAT/CD36、SCD1及CPT1 mRNA水平明显高于模型组(P<0.05)。结论 BVT 2733可改善高脂血症大鼠的血脂及脂蛋白水平紊乱,降低肝脏脂肪含量并稳定骨骼肌脂代谢基因表达,提示抑制11β-HSD1活性对高脂血症相关的肝脏、脂肪组织和骨骼肌异常脂质代谢有一定改善作用。

11β-羟类固醇脱氢酶1抑制剂改善肥胖大鼠胰岛素抵抗机制的初步研究

目的研究11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂对饮食诱导肥胖(DIO)大鼠胰岛素敏感性的影响及其可能的机制。方法选择24只雌性SD大鼠为研究对象,随机分为11β-HSD1抑制剂组(n=12)和对照组(n=12);每组再按食物不同分为普食组(n=6)和高脂组(n=6)。DIO造模成功后,抑制剂组大鼠予11β-HSD1抑制剂(20 mg/kg)灌胃,对照组大鼠给予生理盐水灌胃(20 mg/kg),2次/d,持续10 d;抑制剂组在灌胃前后分别称体质量,之后分别行腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT),采血时间点分别为0、15、30、60和120 min,观察血糖及胰岛素敏感性的变化。采用Real-time PCR测定肝脏11β-HSD1、过氧化物酶体增殖剂激活受体-α(PPAR-α)、PPAR-γ和葡萄糖激酶(GcK)mRNA的表达。结果 11β-HSD1抑制剂灌胃后结果显示:抑制剂高脂组大鼠的体质量、血糖和胰岛素水平较灌胃前均有下降;抑制剂普食组大鼠肝脏11β-HSD1的表达上调;抑制剂组和对照组的PPAR-α、PPAR-γ、GcK mRNA的表达均升高,与普食组比较,高脂组升高更明显(P<0.01)。结论 11β-HSD1抑制剂可减轻大鼠体质量、改善DIO大鼠的胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感性,这可能与增加葡萄糖的利用、改善脂代谢有关。

利拉鲁肽对胰岛素抵抗大鼠模型胰腺11β-羟甾脱氢酶1表达的影响

目的探讨利拉鲁肽对胰岛素抵抗(IR)模型大鼠的胰腺糖皮质激素活化酶11β-羟甾脱氢酶1(11β-HSD1)与其相关酶己糖6磷酸脱氢酶(H6 PD)和糖皮质激素受体(GR)表达的影响。方法 40只大鼠随机分成空白对照组、利拉鲁肽组、饮食限制组、生理盐水组和生胃酮组,其中后4组先予10%果糖溶液造IR模型,然后各组继续果糖喂养并分别予皮下注射利拉鲁肽、生理盐水、饮食限制和生胃酮(非选择性11β-HSD抑制剂)灌胃干预,连续4周。每3 d记录大鼠体重、饮水和摄食量,饮食限制组根据利拉鲁肽组给予相应的饮食量。实验结束后比较体重增长比、空腹胰岛素(FIns)、三酰甘油(TG)和果糖胺,并分别通过荧光定量PCR和Western blot法检测胰腺11β-HSD1、H6PD、和GR的mRNA和蛋白表达。结果 10%果糖溶液喂养10周后IR模型各组与空白对照组相比,大鼠血清TG、FPG和FIns均升高,胰岛素敏感指数(ISI)降低(PF P G<0.05,PT G、PF Ins、PISI等均<0.01),体重差异无统计学意义。对IR模型各组干预4周后,与生理盐水组相比,利拉鲁肽组FIns、TG和体重增长比均降低,11β-HSD1、H6PD和GR蛋白表达均减少(均P<0.01);饮食限制组和生胃酮组虽然TG、体重增长比降低(均P<0.01)和FIns降低(P饮食限制组<0.01,P生胃酮组>0.05),但是11β-HSD1、H6PD和GR蛋白表达均无明显改变。IR模型各组比较mRNA表达均无显著变化。结论利拉鲁肽可改善IR大鼠模型高FIns血症、高TG血症和体重增长,同时减少该模型胰腺11β-HSD1、H6PD和GR的蛋白表达。

11β-羟类固醇脱氢酶Ⅰ型在代谢综合征中的作用及药物干预研究进展

综述11β-羟类固醇脱氢酶Ⅰ型(11β-HSD1)在代谢综合征中的作用及药物干预研究概况。11β-HSD1在脂肪细胞中通过c-Jun氨基末端激酶(JNK)活化介导胰岛素抵抗;己糖-6-磷酸脱氢酶可活化11β-HSD1,引起胰岛素抵抗;11β-HSD1对海马(杏仁核)-HPA轴有双向调节作用。研究发现,某些中药单体及复方可通过11β-HSD1治疗代谢综合征。

α-羟丁酸脱氢酶抑制剂和乳酸脱氢酶同工酶Ⅰ激活剂的研究

概述了 α-羟丁酸脱氢酶的研究现状 ,阐明了 β-环糊精衍生物及其与金属离子结合后的复合物分别作为 α-羟丁酸脱氢酶抑制剂和乳酸脱氢酶同工酶 激活剂的原因 ,给出抑制或激活效能测定条件 ,并展望了其应前景 .

11β-羟基类固醇脱氢酶1及其抑制剂在代谢综合征中的研究进展

糖皮质激素代谢失调可诱发代谢综合征(metabolic syndrome,MS),表现为中心性肥胖、高血脂、高血压、糖尿病或糖耐量异常的症候群。11β-羟基类固醇脱氢酶1(11beta-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD1)可通过催化无活性的17-羟-11脱氢皮质酮(可的松)转化为具活性的皮质醇(氢化可的松)而调节内循环中糖皮质激素浓度,被认为是治疗MS的潜在靶点。大量研究显示,通过抑制11β-HSD1活性可有效改善MS。本文主要介绍11β-HSD1及其抑制剂在MS中的研究进展。

哌嗪脲类选择性11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂的设计、合成及生物活性研究

目的设计合成哌嗪脲类化合物,以期寻找具有较好体外11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)选择性抑制剂。方法以2-氨基金刚烷胺和苄基哌嗪为主要起始原料,经亚硝基化、还原、缩合、脱苄基和取代反应合成目标化合物;采用均相时间分辨荧光法测试目标化合物体外对11β-HSD1的抑制活性;对优选化合物进行体外11β-HSD2筛选试验,评价化合物的特异选择性。并测定了优选化合物在小鼠体内的降皮质醇能力。结果与结论合成19个未见文献报道的哌嗪脲类化合物,其结构经~1H-NMR和MS谱确证;体外抑酶活性实验表明,部分化合物具有较好的11β-HSD1抑制作用(0.1~0.3μmol·L^(-1)),且均具有良好的选择性抑制作用;体内生物活性试验显示化合物12a和12q具有显著降低小鼠血浆皮质醇的作用(分别降低41%和54%),合成的哌嗪脲类化合物具有进一步研究的价值。

11β-HSD1抑制剂伊快霉素对ob/ob小鼠的抗肥胖作用研究

伊快霉素(equisetin,EQST)是海洋来源的半萜类化合物,能有效抑制11β-羟甾体脱氢酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1,11β-HSD1)的酶活性。本研究在整体动物水平考察了EQST对肥胖ob/ob小鼠模型的抗肥胖作用和胰岛素抵抗改善作用。所有动物实验均经首都儿科研究所伦理委员会批准。EQST有效降低肥胖ob/ob小鼠的体重和脂肪重增长及血清脂质水平,改善了肥胖小鼠的脂肪细胞肥大和肝脏空泡变性,并有效控制肥胖小鼠葡萄糖负荷及胰岛素负荷后的血糖水平,表现出良好的抗肥胖和缓解胰岛素抵抗药效。EQST通过抑制11β-HSD1蛋白表达来抑制脂肪结合蛋白4(fatty acid-binding protein 4,FABP4)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptorγ,PPARγ)蛋白的表达,并促进产热蛋白(uncoupling protein 1,UCP1)的表达。此外,EQST上调大量脂肪组织线粒体呼吸代谢相关蛋白,并可能通过磷酸肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)通路改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗作用。因此,EQST通过促进脂肪组织产热和改善胰岛素抵抗来发挥抗肥胖作用,或将为改善肥胖与糖尿病等疾病提供可靠的药物资源。

11β-HSD1抑制剂改善db/db小鼠胰岛素敏感性的实验研究

目的探讨11β-HSD1抑制剂H8对db/db小鼠胰岛素敏感性的影响。方法实验动物40只分成5个组,每组8只,分别是db/db对照组(Dia组)、罗格列酮组(Ros组)、姜黄素组(Cur组)、姜黄素类似物H8组(H8组)、db/m对照组(Con组)。H8灌胃给药42 d后尾静脉采血检测葡萄糖耐量(OGTT)、胰岛素耐量(IPITT);在第0、1、3、6周尾静脉采血检测空腹血糖值;眼球取血检测胰岛素抵抗系数(HOM A-IR);酶学检测肝脏、脂肪中11β-HSD1活性;ELISA法检测血清中糖皮质激素水平。结果 OGTT结果显示,与Dia组相比较,Ros组和H8组各时间点血糖值均有所降低;IPITT结果显示,相对于Dia组,Ros组和H8组血糖值均有所下降;空腹血糖在给药后第1~6周,H8组与Dia组比较明显降低;与Dia组比较,Ros组、Cur组和H8组胰岛素抵抗指数(HOMA-RI)明显降低(P<0.001);与Dia组对比,H8组可以明显的抑制肝脏(P<0.01)和脂肪(P<0.01)中11β-HSD1的活性;与Dia组对比,H8组GC水平降低(P<0.001)。结论 11β-HSD1的抑制剂H8可以降低db/db小鼠肝脏GC水平,进而提高胰岛素的敏感性。

抗早孕化合物Epostane和Azastene7-甲基衍生物的合成

Epostane(1)和 azastene(2)是近年来引人注目的二个抗早孕化合物。本文合成了六个1和2的7-甲基衍生物(3~8)。化合物4仍保留抗早孕活性,其余则活性明显减弱。

苦楝中的三萜类和甾体成分及其抗糖尿病活性研究

目的研究苦楝Meliaazedarach皮的化学成分及其抗糖尿病活性。方法运用正相、反相及SephadexLH。20凝胶柱色谱等方法分离纯化化合物，通过波谱数据和理化性质鉴定结构，并测试所得化合物体外对葡萄糖激酶（GK）、组蛋白去乙酰化酶SIRTl激动活性和二肽基肽酶IV（DPPIV）、11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）的抑制活性。结果从苦楝皮甲醇提取物中分离得到6个三萜和3个甾体化合物，分别鉴定为meliastatin3（1）、苦楝酸（2）、苦楝萜酮内酯（3）、sendanolactone（4）、南岭楝酮B（5）、20，24．环甘遂烷-7（8）．烯-1613，21α，25-三羟基-3．酮（6）、3β-羟基．5，8-环氧麦角甾．6，22-二烯（7）、2p，3β，4β-三羟基-孕甾-16-酮（8）、3β-羟基-孕甾．5，17（20）-二烯-16．酮（9）。化合物2对人11β-HSDI的IC50值为54．15nmol／L。结论化合物6～9为首次从该植物中分离得到，受试化合物1～4均未表现出GK、SIRT1体外激动活性和DPPIV抑制活性，但化合物2对人11β-HSD具有良好的选择性。

2型糖尿病新靶点口服药专利分析

目的 分析2型糖尿病新靶点口服药专利概况,为国内新型糖尿病治疗药物的研发方向和专利布局等提供参考。方法以HimmPat数据库中全球专利数据为基础,从专利申请量及授权量、发展趋势、地域分布、主要申请人等多个角度,对葡萄糖激酶激活剂(GKA)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂(PTP-1B-IN)、11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂(11β-HSD1-IN)3类2型糖尿病新靶点口服药相关专利进行统计分析。结果与结论 共检索得到GKA类专利1 649件,PTP-1B-IN类专利709件,11β-HSD1-IN类专利592件。全球主要申请主体为各大药企,其掌握了药物化合物的核心专利;其中GKA类药物的研究更成熟,专利申请量更大,企业布局更全面。国内企业、高校和科研院所在PTP-1B-IN领域具有一定的研究优势。国内企业和研究机构可以发挥传统中药资源优势,提升研究实力,可考虑从核心技术挖掘、工艺路线探索、专利布局、产学研合作、构建专利池等方面提高技术竞争力。