11_β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的临床应用

近年来,有研究发现11β-羟基类固醇脱氢酶可能参与了以2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、高血压等为主要表现的代谢综合征的病理生理过程,选择性的11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂很有可能成为治疗糖尿病、肥胖症等疾病的新药。本文就11β-HSD的作用1、1β-HSD抑制剂种类与作用等作一综述。

11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂对高脂血症大鼠肝脏、脂肪和骨骼肌脂代谢基因的影响

目的探讨11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)抑制剂BVT 2733对高脂血症大鼠肝脏、脂肪和骨骼肌脂代谢基因表达的影响。方法采用高脂饮食喂养建立高脂血症大鼠模型。将40只高脂血症大鼠随机分为模型组和BVT 2733(20 mg/kg)组,每组20只。另取20只普通饲料喂养的SD大鼠作对照组。分别观察BVT 2733对甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平的影响,并测定肝脏和肾周、大网膜及睾周脂肪组织脂肪含量,测定腓肠肌组织中Rev-erba、FAT/CD36、SCD1及CPT1 mRNA的表达水平。结果 BVT 2733治疗后,高脂血症大鼠的TG、TC和LDL-C明显低于模型组(P<0.05),并且肝脏和内脏脂肪的脂肪含量明显低于模型组(P<0.05),腓肠肌组织中Reverba mRNA水平明显低于模型组(P<0.05),FAT/CD36、SCD1及CPT1 mRNA水平明显高于模型组(P<0.05)。结论 BVT 2733可改善高脂血症大鼠的血脂及脂蛋白水平紊乱,降低肝脏脂肪含量并稳定骨骼肌脂代谢基因表达,提示抑制11β-HSD1活性对高脂血症相关的肝脏、脂肪组织和骨骼肌异常脂质代谢有一定改善作用。

11β-羟甾类脱氢酶抑制剂对高脂喂养SD大鼠体重及糖耐量的影响(英文)

目的糖皮质激素在肥胖及胰岛素抵抗发病机制中起着至关重要的作用。该研究旨在探讨长期抑制糖皮质激素活性对肥胖及胰岛素抵抗的防治作用。方法采用4周龄雄性SD大鼠为动物模型,在给于高脂饲料喂养的同时,予含11β-羟甾类脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)抑制剂(glycyrrhetic acid,GE)800mg/L的水长期饮用至24周,并以单纯高脂饲料喂养组作为对照组,监测两组大鼠食物摄入量及体重变化。在GE应用24周后,进行口服葡萄糖耐量试验,并采用放射免疫方法检测血浆糖皮质激素、瘦素及胰岛素的水平,采用全自动生化分析仪检测血清胆固醇及甘油三脂的含量。结果随着GE治疗时间的延长,大鼠的食物摄入量较对照组逐渐减少,至6周时达到统计学意义,同时伴有相应的体重增长减慢,至8周时,GE组体重明显低于对照组。治疗24周时,血浆糖皮质激素水平较对照组无明显降低,但血浆瘦素及胰岛素水平均明显低于对照组;血清胆固醇及甘油三脂的含量也明显低于对照组;口服葡萄糖耐量试验结果显示GE组在15,30,60和120分钟时的血糖水平明显低于对照组。结论长期应用11β-羟甾类脱氢酶抑制剂能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗。

HIV-1逆转录酶抑制剂消旋11-去甲胡桐素A的抗HIV-1活性研究

本文比较研究消旋11-去甲胡桐素A[(±)-11-demethyl-calanolide A]和其母体消旋胡桐素A[(±)-calanolide A]在体外、细胞培养内和小鼠体内给药后血清的抗HIV-1(human immunodeficiency virus type 1)活性。二者在体外对HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase,RT)的半数抑制浓度(IC50)分别为(3.028±2.514)μmol.L-1和(3.965±5.235)μmol.L-1。在HIV-1感染的MT-4细胞培养内抑制HIV-1细胞病变的IC50和选择指数分别为(1.081±0.337)μmol.L-1和26及(1.297±0.076)μmol.L-1和21。腹腔注射小鼠1次(100 mg.kg-1)后30 min和60 min的血清对HIV-1 RT的抑制率前者分别为(42.7±1.5)%和(32.2±6.1)%,后者分别为(40.7±6.3)%和(29.2±6.7)%,说明消旋11-去甲胡桐素A为新非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂,比其母体消旋胡桐素A的抗HIV-1活性略高,值得进一步研究。

11β-羟类固醇脱氢酶1抑制剂改善肥胖大鼠胰岛素抵抗机制的初步研究

目的研究11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂对饮食诱导肥胖(DIO)大鼠胰岛素敏感性的影响及其可能的机制。方法选择24只雌性SD大鼠为研究对象,随机分为11β-HSD1抑制剂组(n=12)和对照组(n=12);每组再按食物不同分为普食组(n=6)和高脂组(n=6)。DIO造模成功后,抑制剂组大鼠予11β-HSD1抑制剂(20 mg/kg)灌胃,对照组大鼠给予生理盐水灌胃(20 mg/kg),2次/d,持续10 d;抑制剂组在灌胃前后分别称体质量,之后分别行腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT),采血时间点分别为0、15、30、60和120 min,观察血糖及胰岛素敏感性的变化。采用Real-time PCR测定肝脏11β-HSD1、过氧化物酶体增殖剂激活受体-α(PPAR-α)、PPAR-γ和葡萄糖激酶(GcK)mRNA的表达。结果 11β-HSD1抑制剂灌胃后结果显示:抑制剂高脂组大鼠的体质量、血糖和胰岛素水平较灌胃前均有下降;抑制剂普食组大鼠肝脏11β-HSD1的表达上调;抑制剂组和对照组的PPAR-α、PPAR-γ、GcK mRNA的表达均升高,与普食组比较,高脂组升高更明显(P<0.01)。结论 11β-HSD1抑制剂可减轻大鼠体质量、改善DIO大鼠的胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感性,这可能与增加葡萄糖的利用、改善脂代谢有关。

11βHSD1抑制剂1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶的合成研究

以4-甲氧羰基哌啶盐酸盐(1)和对三氟甲氧基苯甲酰氯(2)为起始原料,在三乙胺的作用下以92.7%的收率制得1-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-甲氧羰基哌啶(3);化合物(3)在羰基二咪唑与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4)作用下,以89.9%的收率制得1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(N-甲基-N-甲氧基羰基)哌啶(5);化合物(5)和4-甲氧基苯基溴化镁(6)偶联,以60.1%的收率制得化合物1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶(7)。三步反应总收率50.0%。

11βHSD1抑制剂1-(4-氟苯甲酰基)-4-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)哌啶的合成

以4-甲氧羰基哌啶盐酸盐(2)和氟苯甲酰氯(3)为起始原料,在三乙胺的作用下以93.5%的收率制得化合物4;化合物4甲醇水溶液,在弱碱氢氧化锂作用下,以97.8%的收率水解为化合物5;化合物5在羰基二咪唑与N-甲基-N-甲氧基盐酸盐(6)作用,以94.6%的收率制得化合物7;化合物7和4-三氟甲氧基苯基溴化镁(8)偶联,以71.8%的收率制得化合物1。四步反应总收率62.1%。

用抑制剂DG11降低安徽某硫化铜精矿氟镁含量

安徽某硫化铜矿选矿厂铜精矿铜品位为18.20%,F、Mg O含量分别为0.25%和9.26%,不仅铜品位偏低,且F、Mg O含量不满足冶炼厂对铜精矿F含量小于0.1%、Mg O含量小于5%的要求。研究查明,含F、Mg O易泥化、易浮滑石、蛇纹石和绿泥石等以微细粒大量混杂进入铜精矿是造成现场铜精矿F、Mg O含量超标的主要原因。以广东省资源综合利用研究所研发的DG11为含氟镁脉石矿物的抑制剂,采用1粗1精1扫、中矿顺序返回浮选流程处理现场铜精矿,最终获得了铜品位为25.11%、铜回收率为97.45%,F和Mg O含量分别为0.082%和2.02%的铜精矿,既显著提高了精矿铜品位,又大幅度降低了精矿氟、镁含量,达到冶炼厂对铜精矿F和Mg O含量的要求。

1H11内皮细胞株测定血管形成抑制剂的方法研究

目的建立一种检测血管形成抑制剂的体外实验方法。方法１Ｈ１１内皮细胞株为检测细胞，软骨来源的血管形成抑制剂的部分纯化产品为检测物，采用ＭＴＴ比色分析法。以对内皮细胞的抑制率来反映检测物的作用强度，对可能影响实验结果的因素进行探讨。结果检测方法的条件宜为：１Ｈ１１内皮细胞接种浓度１×１０８／Ｌ，每孔接种０．１ｍｌ；内皮细胞生长因子浓度为５０ｍｇ／Ｌ；血管形成抑制剂作用４８ｈ后，加入ＭＴＴ溶液２０μｌ（５ｇ／Ｌ），作用４ｈ后，以二甲基亚砜（ＤＭＳＯ）作为甲瓒溶解剂，检测波长５７０ｎｍ。结论以１Ｈ１１内皮细胞株为检测细胞，采用ＭＴＴ比色分析法，在稳定的条件下，是检测血管形成抑制剂并进而对其定量分析的一种较好的体外实验方法。

La蛋白新型抑制剂H11调控HBV复制过程中LncRNA表达谱变化

【据《J Viral Hepatitis》2018年4月】题：La蛋白新型抑制剂H11调控HBV复制过程中LncRNA表达谱变化（作者Pan J Q等） 在HBV发展过程中，我们发现La蛋白新型抑制剂H11能够通过抑制人La蛋白与HBVRNA的结合进而抑制HBV的复制，但是具体作用机制并不明确。

假轮枝链霉菌 Streptomyces pseudoverticillus产生的Elaiophylin类新细胞周期抑制剂及细胞凋亡诱导剂Ⅱ.化学结构及生物活性(英文)

通过 X-线晶体结构解析及光谱学数据分析 ,将从假轮枝链霉菌 Streptomyces pseudoverticillus发酵物中分得的三个elaiophylin类化合物分别鉴定为 elaiophylin(1)、11- O- monomethylelaiophylin(2 )和 efomycin G(3)。化合物 1～ 3在高浓度区均有很强的细胞毒作用 ,而在低浓度区均呈很好的细胞周期抑制和细胞凋亡诱导活性 ,系

假轮枝链霉菌 Streptomyces pseudoverticillus产生的 elaiophylin类新细胞周期抑制剂及细胞凋亡诱导剂 I. 菌种鉴定、发酵生产及提取分离(英文)

从链霉菌 YN1770 7菌株发酵物中 ,通过活性跟踪分得三个 elaiophylin类新细胞周期抑制剂及细胞凋亡诱导剂elaiophylin、11- O- monomethylelaiophylin和 efomycin G。经菌种分类学研究 ,生产菌 YN1770 7被鉴定为假轮枝链霉菌 Streptomycespseudoverticillus,并认证为 elaiophylin类的新生产菌种。文中还探讨了该生产菌发酵生产 elaiophylin类活性成分的发酵特征。

COX-2抑制剂塞来昔布对FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病细胞体外增殖的影响及其机制研究

本研究旨在探讨塞来昔布(Celecoxib)对FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病细胞增殖、凋亡的影响及其机制。以不同浓度Celecoxib作用于MV4-11(FLT3-ITD+),K562(FLT3-ITD-)细胞,通过CCK-8法检测白血病细胞增殖抑制率,流式细胞术检测白血病细胞凋亡,Western blot法检测MEK,Mcl-1,pAkt蛋白的表达。结果表明,Celecoxib对白血病细胞MV4-11,K562细胞的增殖均有抑制作用,其对MV4-11细胞增殖抑制的IC50为(29.14±2.4)μmol/L,显著低于K562细胞的IC50浓度(39.84±1.0)μmol/L,两者差异有统计学意义(P<0.05);以20-80μmol/L浓度范围的Celecoxib作用于MV4-11细胞未观察到细胞发生明显凋亡,而同等浓度范围的Celecoxib作用于K562细胞可见凋亡率随药物浓度的增加而增高;Western blot结果显示,IC50浓度的Celecoxib作用MV4-11细胞后可明显下调MEK,Mcl-1的表达,对pAKT的表达未见明显影响,而作用K562细胞后对Mcl-1的表达轻微下调,对MEK,pAkt未见明显影响。结论:Celecoxib能够显著抑制FLT3-ITD突变阳性AML细胞的增殖,其作用机制可能与抑制MEK/Mcl-1信号通路有关。

BCL2抑制剂治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究进展

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是浆细胞克隆性增殖的恶性血液系统疾病,尽管现在其治疗已经取得巨大治疗进展,但仍不可治愈。维奈克拉(Venetoclax,VEN)是一种选择性抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤因子-2(B-cell lymphoma-2,BCL-2)抑制剂,可诱发MM细胞的死亡,对携带t(11;14)易位的复发难治性多发性骨髓瘤(Relapsed and refractory multiple myeloma,RRMM)患者治疗效果好。VEN最常见的不良反应包括血细胞减少和胃肠道反应。VEN单药及联合使用对于提高RRMM的疗效具有重要影响。本文对VEN的基础实验、临床试验及真实世界研究进行简单概述。

DPP-4抑制剂的药物遗传学研究进展

二肽酰肽酶-4(DPP-4)抑制剂是口服抗高血糖药,可有效控制2型糖尿病患者的血糖水平。DPP-4抑制剂的治疗作用涉及若干与β细胞功能和细胞凋亡相关的基因。本文将综述DPP-4抑制剂的药物遗传学信息,探讨遗传变异如何影响DPP-4抑制剂的治疗应答,有助于个性化医疗的发展。

8p11骨髓增殖综合征研究进展

8p11骨髓增殖综合征(8p11 myeloproliferative syndrome,EMS)分子学特征为染色体8号短臂(8p11)上的成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)与伙伴基因融合并伴FGFR1激酶组成性激活。EMS临床表现多样,侵袭性强,多快速进展为急性白血病,目前只有异基因造血干细胞移植(HSCT)能有效控制该病。迄今为止,已鉴定出FGFR1的伙伴基因有18种。现就EMS的分子生物学特征、发病和进展机制、临床表现和治疗等的研究进展作一综述。

SLC7A11在KRAS突变胰腺癌中的表达及临床意义

目的了解SLC7A11在KRAS突变胰腺癌中的阳性表达率,并探讨其与胰腺癌分化、转移、分期及预后的关系。方法选取2019年1月1日至2021年12月31日入住中山大学孙逸仙纪念医院、手术病理确诊为胰腺癌、完成了KRAS基因检测且具备完整临床资料及后续随访条件的54例患者,其中KRAS突变27例,设为实验组;无KRAS突变27例,设为对照组。全部病例均检测手术病理组织的SLC7A11表达,并收集其一般情况、分化程度、淋巴结转移、肿瘤大小、疾病分期及生存期临床资料。比较两组胰腺癌SLC7A11表达的阳性率,并采用卡方检验分析SLC7A11的表达与上述研究因素的关系。结果KRAS突变胰腺癌肿瘤组织中的SLC7A11的阳性表达率显著高于对照组(P=0.002),且其与SLC7A11的阳性表达与更晚的疾病分期(P<0.001)、更差的组织学分级(P=0.003)、更多的淋巴结转移(P=0.038)、更短的生存期(P<0.001)相关,其差异具有统计学意义。结论KRAS突变的胰腺癌组织的SLC7A11阳性表达率高,对于基因检测提示KRAS突变的病例应进一步检测SLC7A11的表达;SLC7A11的阳性表达与更差的疾病预后相关,SLC7A11抑制剂极可能是胰腺癌的潜在靶向治疗药物。

11β-羟基类固醇脱氢酶与代谢综合征的相关性

代谢综合征(MetS)是多种代谢成分异常聚集的病理状态,是导致心血管疾病和糖尿病的危险因素。糖皮质激素失调是MetS的重要特征,11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)在体内主要负责活性糖皮质激素向其无活性前体转换,调节局部糖皮质激素浓度。11β-HSD参与了包括胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病及高血压在内的MetS的病理生理环节,11β-HSD抑制剂在MetS中的应用将为治疗MetS提供新的途径。