11-脱氧甘草次酸乙酯3-单糖链皂苷的合成及其活性研究

合成了5种11-脱氧甘草次酸3-单糖链皂苷并初步探讨其生物活性.以苯甲酰基保护的糖基三氯乙酰亚胺酯为供体,在三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)的催化作用下与11-脱氧甘草次酸乙酯C(3)位羟基发生糖苷化反应,以较好的产率制备得苯甲酰基保护的11-脱氧甘草次酸乙酯3-单糖链皂苷7a～7e,用NaOMe/MeOH溶液脱除苯甲酰基得11-脱氧甘草次酸乙酯3-单糖链皂苷8a～8e.合成的5个11-脱氧甘草次酸3-单糖链皂苷均为新化合物,结构经1H NMR、质谱、元素分析确证,活性实验表明化合物8a对高浓度N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中枯草芽孢杆菌的生长具有保护作用,化合物8e对高浓度DMF中大肠杆菌、酵母菌的生长具有保护作用.

新型11-脱氧甘草次酸-30-酰胺衍生物的研究

目的合成新型的11-脱氧甘草次酸衍生物,寻找抗炎活性高的药物。方法用甘草次酸还原制得11-脱氧甘草次酸,再和R取代的苯基异唑衍生物偶联,合成了一系列新型11-脱氧甘草次酸-30-酰胺衍生物,用IR、1H-NM R1、3C-NM R、M S等分析方法进行结构确证,以苯甲酸引起的小鼠耳肿模型和醋酸引起的小鼠腹膜炎模型评价了抗炎活性。结果IR1、H-NM R1、3C-NM R、M S等数据表明这些化合物结构正确。其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅶ化合物具有明显的抗炎活性,某些甘草次酸-30-酰胺衍生物差异有统计学意义。结论合成的系列新化合物结构正确,具有明显的抗炎活性。

甘草次酸、11-脱氧甘草次酸钠盐的制备及抗炎作用的研究

目的制备甘草次酸、11-脱氧甘草次酸的钠盐,并研究甘草次酸钠、11-脱氧甘草次酸钠的抗炎作用及其可能的机制。方法在无水乙醇条件下,与氢氧化钠反应分别得到相应的钠盐。并通过二甲苯致小鼠耳肿胀、纸片致小鼠慢性肉芽肿及气囊性滑膜炎3个模型观察甘草次酸钠、11-脱氧甘草次酸钠的抗炎作用,并测定小鼠血清和炎症液中前列腺素E2(PGE2)的含量和一氧化氮合酶(NOS)活性。结果所得钠盐通过熔点、红外、紫外等表征其结构。10、20、40 mg/kg的11-脱氧甘草次酸钠能明显抑制二甲苯致小鼠耳片肿胀,也可显著抑制滤纸片所致小鼠慢性肉芽肿,可使血清中PGE2含量减少。10、40 mg/kg的11-脱氧甘草次酸钠能使炎症液中的PGE2含量减少。在血清和炎症液中,10 mg/kg的11-脱氧甘草次酸钠可使NOS活性和NO的含量显著下降。结论甘草次酸、11-脱氧甘草次酸的钠盐从一定程度上提高了这类化合物的水溶性、吸收性,改善了相应的药理作用。其中11-脱氧甘草次酸钠有较好的抗炎活性。其机制可能与抑制PGE2和NO合成及抗脂质过氧化有关。

相转移催化合成11-脱氧甘草次酸-3-位酯类衍生物

以甘草次酸为原料 ,经还原制得 1 1 -脱氧甘草次酸 ,然后在聚苯乙烯固载化聚乙二醇 40 0( PS- PEG- 40 0 )的催化下。合成了七种具有潜在药理活性和应用前景的 1 1 -脱氧甘草次酸 - 3-位酯类衍生物。合成方法简单 ,产率较高 。

11-脱氧甘草次酸钠的抗炎作用

目的研究11-脱氧甘草次酸钠的抗炎作用及其可能的机制。方法通过二甲苯致小鼠耳片肿胀、纸片致小鼠慢性肉芽肿及气囊性滑膜炎3个模型观察11-脱氧甘草次酸钠的抗炎作用,并测定小鼠血清和炎症液中前列腺素E2(PGE2)的含量和一氧化氮合酶(NOS)活性。结果5、10、20mg/kg的11-脱氧甘草次酸钠能明显抑制二甲苯所致小鼠耳片肿胀;也可显著抑制纸片所致小鼠慢性肉芽肿;使血清和炎症液中PGE2含量减少,NOS活性下降,差异均有统计学意义(P<0.05或<0.01)。结论11-脱氧甘草次酸钠有一定的抗炎作用,其作用可能与抑制PGE2和NO合成及抗脂质过氧化有关。

甘草次酸/11-脱氧甘草次酸甲酯的合成

以甘草次酸为原料,采用经典的克莱门森还原制备了11-脱氧甘草次酸,接着在不同的催化体系中(浓硫酸、浓盐酸、干盐酸气)研究了合成了甘草次酸甲酯的最佳条件,结果表明以干盐酸气催化可获得较高的产率。并在该条件下合成了11-脱氧甘草次酸甲酯。合成的化合物经过IR,1HNMR,13CNMR等进行了表征。

甘草次酸、11-脱氧甘草次酸和熊果酸水溶性钠盐的制备

目的:制备甘草次酸、11-脱氧甘草次酸以及熊果酸等五环三萜类化合物的钠盐。方法:在无水乙醇条件下,将它们与氢氧化钠反应.分别得到相应的钠盐。结果:所得钠盐通过熔点、红外、紫外等表征其结构。结论:五环三萜类化合物的钠盐从一定程度上提高了这类化合物的水溶性,改善了相应的药理作用。

4种11-脱氧甘草次酸3,30一双糖链皂苷的合成

合成4种11-脱氧甘草次酸3,30双糖链皂苷。以苯甲酰基保护的糖基三氯乙酰亚胺酯为供体,在TMSOTf的催化作用下与11-脱氧甘草次酸C3位羟基和C30位羧基进行偶联,以较好的收率制备得11-脱氧甘草次酸3,30双糖链皂苷（6a,6b,6c,6d）。化合物均未见报道,结构经核磁共振（^1H NMR）确证,均为1,2反式构型糖苷键。

11-脱氧18α-和18β-甘草次酸类抗癌复合物的制备和结构表征

为寻找新型肝靶向抗癌前药,将具有肝靶向特征的天然分子甘草次酸的半合成衍生物与抗癌药环磷酰胺的活性代谢物氮芥磷酰二氯偶联制成11-脱氧甘草次酸类两个目标化合物和7个中间体。化合物的化学结构用常规光谱分析法进行鉴定,对合成工艺、理化性质和光谱特征进行系统描述。本研究对甘草次酸类新型肝靶向抗癌前药的药理活性筛选奠定基础。

11β-羟基类固醇脱氢酶在人肠癌细胞株中的表达及甘草次酸的作用

目的:在大肠癌肿瘤细胞中,11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)与肿瘤生物学行为密切关联,其抑制剂甘草次酸具有抗肿瘤增殖作用,具体机制尚不清楚。文中研究11β-HSD 2种同工酶在人肠癌细胞株中的表达情况,同时观察糖皮质激素及11β-HSD抑制剂甘草次酸对肠癌细胞增殖的影响。方法:用RT-PCR、Western blot检测肠癌细胞株HCT-8中11β-HSD 2种同工酶mRNA及蛋白的表达。HCT-8分别培养于糖皮质激素及甘草次酸单用和联合用药环境中,用MTT法观察细胞增殖能力。结果:11β-HSD1 mRNA及蛋白在HCT-8中未见表达,11β-HSD2 mRNA及蛋白在HCT-8中均表达。活性糖皮质激素氢化可的松及甘草次酸对肠癌细胞生长具有抑制作用且呈时间、剂量依赖性。100μmol/L氢化可的松应用后12 h肠癌细胞生长抑制率(40.87±1.47)%,加入11β-HSD2辅酶NAD 0.5 mmol/L后细胞生长抑制率(5.79±0.20)%,差异有统计学意义(P<0.01)。氢化可的松、NAD联合甘草次酸后肠癌细胞生长抑制率(45.55±1.01)%,明显高于单药各组(P<0.05)。结论:11β-HSD2可能通过灭活糖皮质激素促进肠癌细胞增殖。甘草次酸可抑制11β-HSD2活性,提高氢化可的松的抗肠癌细胞增殖作用,并与自身抗细胞增殖有协同作用,可用于抗肿瘤治疗。

2-烯-甘草次酸酯及其脱氧化合物的合成与抗肿瘤活性研究

以18β-甘草次酸为起始原料,经C11位羰基还原、C30位羧基酯化、C3位羟基取代和消除等反应,合成了一系列2-烯-甘草次酸酯(Ⅳ)和2-烯-11-脱氧甘草次酸酯(Ⅷ),通过IR、1HNMR、ESI-MS对其结构进行了表征,并采用MTT法测定了其对人宫颈癌细胞(HeLa)、人肝癌细胞(HepG2)、人胃癌细胞(BGC-823)的抑制活性。结果表明,化合物Ⅳa、Ⅳd、Ⅷa、Ⅷd对HeLa、HepG2、BGC-823细胞均有一定的抑制活性,尤其对HeLa细胞具有较强的抑制活性,IC50值分别为8.13μmol·L^(-1)、7.87μmol·L^(-1)、10.7μmol·L^(-1)、9.43μmol·L^(-1)。

11-羟基甘草萜醇衍生物的制备工艺研究

目的:对甘草次酸(Ⅰ)经还原修饰得到11-羟基甘草萜醇类衍生物,并考察制备工艺条件。方法:以化合物(Ⅰ)为原料,利用Red-Al和四氢铝锂等两种还原剂对C11-羰基和C30-羧基进行选择性还原,并利用简单的单因素分析法考察反应温度和时间对反应产率和分离纯化效果的影响。结果:通过还原反应获得11-羟基甘草萜醇类两种光学异构体18β-Olean-12-ene-3β,11α,30-triol(Ⅱ)和18β-Olean-12-ene-3β,11β,30-triol(Ⅲ),并进行光谱鉴定。2种还原方法结果表明,利用Red-Al还原化合物(Ⅰ)时,最佳反应条件为60℃/1 h,产率87%;利用四氢铝锂还原(Ⅰ)时,最佳反应条件为60℃/2 h,产率52%。结论:还原剂Red-Al和四氢铝锂在甘草次酸C11-羰基和C30-羧基的选择性还原中具有重要意义,其中利用Red-Al对甘草次酸进行还原修饰要比用四氢锂铝容易、产率高。

11-羟基甘草萜醇类化合物的制备及体外抗氧化活性研究

为提高甘草次酸(Ib)的抗氧化活性,对其化学结构进行修饰,制备11-羟基甘草萜醇类衍生物。各化合物的抗氧化活性由肝微粒体中的细胞色素P450/NADPH氧化系统做体外抗氧化实验模型进行测定。微粒体中的自由基由探针物DCFH-DA的氧化程度进行检测。维生素E作为阳性对照物。通过还原反应获得甘草萜醇类两种光学异构体———11α-羟基物(2)和11β-羟基物(3)。这两种化合物显示出较强的抗氧化活性,以1.0 mg/mL浓度,分别抑制自由基浓度为50%和51%。相同条件下,先导物Ib和维生素E分别抑制31%和32%的自由基活性。以上结果显示,对先导物Ib的C11位羰基和C30位羧基进行还原修饰,可显著提高其抗氧化活性,这种修饰将能增强先导物对自由基损伤有关病理性病变(如AS)的防治潜能。

11-脱氧甘草次酸-3-O-乙酸酯铈的合成及抑菌性能

以甘草酸为原料,通过酸水解、还原、酯化、络合反应,得到了11-脱氧甘草次酸-3-O-乙酸酯铈,经核磁共振分析每一步产物,与目标产物一致。将11-脱氧甘草次酸-3-O-乙酸酯铈配成浓度为0.01mol/L的溶液进行抑菌实验,对大肠杆菌和放线菌的抑菌圈直径为10.2 mm～10.4 mm;对大肠杆菌的最小抑菌浓度为1.25mmol/L,对放线菌的最小抑菌浓度为2.5 mmol/L。通过电镜照片可以看出,抑菌圈内微生物细胞出现凋溶现象。

11β-羟类固醇脱氢酶2活性抑制对大鼠血管内皮功能的影响

目的观察11β-羟类固醇脱氢酶2(11β-HSDase2)活性抑制对大鼠血管内皮功能的影响。方法将24只雄性SD大鼠分为普通饲料对照组和甘草次酸(GA)组,饲喂6周,后经颈动脉测血压、取血测量血中11β-HSDase2活性、内皮素(ET-1)及一氧化氮(NO)的含量;取胸主动脉作离体血管环张力实验,并测定主动脉中ET-1和NO的含量。结果GA组大鼠血压为(172.90±6.08)mmHg,明显高于对照组(143.40±9.52)mmHg(P<0.01);而血浆11β-HSDase2活性由0.48±0.09降低为0.29±0.12(P<0.05),对乙酰胆碱的舒张反应减退[最大舒张百分比由(101.71±4.73)%降至(81.94±3.51)%,P<0.01],对去甲肾上腺素的收缩反应增强[最大收缩反应由(1.02±0.07)g/mg增至(1.32±0.07)g/mg,P<0.01],主动脉和血浆中ET-1含量增加,而NO含量减少。结论11β-HSD2活性抑制可通过改变血管内皮功能使血压升高。

11β-HSD2活性抑制在大鼠血管重构中的作用研究

目的:观察11β-羟类固醇脱氢酶(HSD2)活性抑制对大鼠血管重构的影响以及其在血压升高中的作用。方法:将24只SD大鼠分为对照组(C组)和甘草次酸组(M组),分别给予普通饲料、甘草次酸饲喂六周。然后经颈动脉测量血压、采血测量血中11β-HSD2活性;以及测定血浆和主动脉中内皮素及一氧化氮的含量,并石蜡包埋切取的主动脉,切片染色后观察形态学改变。结果:甘草次酸组大鼠血压为(172.9±6.1)mmHg,较对照组(143.4±9.5)mmHg明显升高(P<0.01);而血浆11β-HSD2活性较对照组明显抑制[(0.5±0.1)∶(0.3±0.1)](P<0.05);M组主动脉和血浆中内皮素含量增加(P<0.05),而一氧化氮含量减少(P<0.05)。光镜下C组主动脉平滑肌排列整齐规则,管腔内皮完整,无增生;M组中膜明显增厚[(126.7±10.8)∶(94.8±8.9)](P<0.01),平滑肌排列紊乱,但管腔增大不明显[(1006.7±86.5)∶(1108.4±108.9)](P>0.05)。结论:11β-HSD2活性抑制导致血管重构,可能是血压升高的机制之一。

11-脱氧甘草次酸的合成及结构的理论研究

甘草次酸是甘草中的活性成分之一,具有广泛的药理活性,尤其是其衍生物具有显著的抗炎、抗过敏、止痛、抗癌、抗乙肝病毒、抗艾滋病毒等活性。但临床上长期应用该类药物常伴有假醛固酮增多症的副作用,限制了其在临床上的广泛应用。药理研究表明:甘草次酸的11-位羰基还原后将会降低其副作用,为了给11-脱氧甘草次酸的结构衍生化及构效关系研究提供了依据,本研究以18β-甘草次酸为原料,采用经典的克莱门森还原制备了11-脱氧甘草次酸,通过IR、~1H NMR、^(13)C NMR、HRMS等方法对其进行了表征。接着应用量子化学中的密度泛涵理论(DFT),在B3LYP/6-31G(d)水平下优化了其空间构型,计算了其结构参数、单点能、前线轨道能量和Mulliken电荷布局分布。

甘草次酸C_3、C_(11)、C_(30)衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的对甘草次酸C3、C11、C30进行结构改造及其体外抗肿瘤活性研究。方法甘草次酸经锌汞齐还原为11-脱氧甘草次酸,然后C30-羧基与卤代烃发生酯化反应,C3-羟基与甲基磺酰氯在0℃冰浴条件下发生甲基磺酰化反应,最后在104℃回流条件下与叠氮钠发生消除反应,从而得到目标产物;通过SRB法对上述合成的甘草次酸衍生物进行体外抗肿瘤活性研究。结果设计并合成了7个目标产物5a^5g,利用IR、MS和1H-NMR确证了结构;抗肿瘤活性筛选结果表明5a对MCF-7的抑制率比母体显著提高,5a、5c、5e对A549的抑制率均比母体有所提高。结论结构改造合理,对进一步开展甘草次酸衍生物的结构改造和抗肿瘤活性研究具有一定的参考价值。

海藻-甘草反药配伍致大鼠肾毒性的机制探讨

目的探索海藻-甘草反药配伍致大鼠肾毒性的内在机制。方法大鼠随机分为对照组、海藻组、甘草组、海藻-甘草配伍组,经过连续ig给药4周的多次给药毒性实验,检测血清中尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、醛固酮、皮质醇及电解质水平,并进行肾脏组织病理学检查;用UPLC-TQ/MS法同时检测甘草中的6种主要成分在肾组织的分布情况;Western blotting法检测11β-类固醇脱氢酶(HSD11B2)在肾组织中的蛋白表达水平。结果与对照组相比,海藻组大鼠的血清生化指标无明显变化,甘草组的血清中醛固酮水平显著降低(P<0.05),BUN、Scr显著升高(P<0.01);海藻-甘草组的血清中醛固酮、K+、Cl-水平显著降低(P<0.05、0.01),而BUN、Scr、皮质醇水平显著升高(P<0.05、0.01)。病理组织学检查表明,甘草组大鼠的肾脏组织有轻微的炎细胞浸润,海藻-甘草组有明显的炎细胞浸润并伴有蛋白管型。海藻-甘草组大鼠的肾脏组织中的甘草次酸分布明显高于甘草组(P<0.05)。与对照组相比,甘草组、海藻-甘草组大鼠的肾组织HSD11B2蛋白表达水平均显著降低(P<0.05、0.01),而海藻-甘草组更为显著。结论通过增加甘草次酸在大鼠肾脏组织的积蓄,抑制肾脏组织中的HSD11B2的表达,造成醛固酮-皮质醇系统紊乱,可能是海藻-甘草反药组合产生肾毒性的主要机制。