53例伴有11q23/MLL重排的急性髓系白血病的常见基因突变

结论:11q23/MLL重排AML基因突变发生率较高,但多为单一突变,其中RAS通路基因突变最常见。该类患者预后不良,各种基因突变并不影响该类患者的总生存期,FLT3突变患者初诊时血红蛋白高于FLT3野生型患者,行造血干细胞移植可使该类患者获得较好预后。摘要目的:了解AML中常见基因突变在11q23/MLL重排的急性髓系白血病中的发生率,探讨伴有基因突变的11q23/MLL重排AML患者的临床特点,评估这些基因突变对该类AML患者的预后影响。方法:53例AML患者的核型均涉及11q23易位,采用FISH和/或多重PCR进行MLL重排检测;采用基因组DNA-PCR技术对该组标本进行AML中11种常见基因突变的检测,这些基因包括:FLT3-ITD、FLT3-TKD、TET2、N-RAS、ASXL1、EZH2、DNMT3、C-Kit、NPM1、WT1、CEBPA等。结果:53例患者均为MLL重排,其中21例(39.6%)同时合并有其它染色体异常,最常见的为+8;23例(43.4%)为突变阳性,均为单一突变。其中N-RAS突变发生率最高,为8例(15.1%),其次为WT1为4例(7.5%)、FLT3-ITD突变3例、ASXL1突变2例,DNMT3A突变2例,EZH2突变1例,c-Kit17突变1例,FLT3-TKD突变1例,FLT3-ITD和TKD双突变1例,而CEBPA、NPM1、C-KIT8、TET2等基因在本组病例中未发现突变。基因突变患者的中位总生存期为8.5个月,未突变患者的中位总生存期为13个月。18例患者行造血干细胞移植,其中位总生存期为22.5个月,仅行化疗患者的OS时间为7.5个月。

涉及11q23/MLL重排的急性白血病

大约5%～10%的人类白血病包括初发和治疗相关性白血病伴有11q23/MLL重排.白血病伴有11q23/MLL重排提示预后不良.位于11q23的MLL基因与各种不同的伙伴基因发生嵌合,产生独特的具有新的功能的融合蛋白.目前已发现的MLL伙伴基因达30余种.又有一些新的MLL融合伙伴基因被确定.某些携带11q23/MLL重排的细胞株已经被用来作为模型系统,探索MLL基因及它们的伙伴基因在致癌过程中的表达及功能的改变.白血病预后不良与11q23/MLL重排有关.Allo-SCT对伴有11q23/MLL重排的白血病的疗效有限.针对11q23/MLL重排的特异性治疗将给这类白血病患者带来希望.

双色双融合及双色分离探针检测成人急性淋巴细胞白血病BCR-ABL融合基因及11q23/MLL基因重排

目的:探讨间期荧光原位杂交技术(i FISH)双色双融合及双色分离探针检测成人急性淋巴细胞白血病(ALL)BCR-ABL融合基因及11q23/MLL基因重排的临床价值。方法:应用间期荧光原位杂交技术双色双融合及双色分离探针对105例初诊成人ALL患者BCR/ABL融合基因及11q23/MLL基因重排进行检测。结果:105例初诊成人ALL患者,BCR-ABL融合基因阳性率为19%,MLL基因重排阳性率为4.8%,染色体核型分析仅检出5例Ph染色体异常和3例11q23染色体异常。BCR-ABL融合基因阳性患者首次诱导化疗完全缓解率为50%,4例MLL基因重排阳性患者3例复发死亡。结论:BCR-ABL融合基因和11q23/MLL基因重排是ALL预后不良的危险因素,常规染色体分析检出率较低,i FISH技术可以显著提高检出率。

伴11q23/MLL基因重排的治疗相关性急性髓系白血病一例报告

混合谱系白血病（Mixedlineageleukemia，MLL）基因定位于11号染色体长臂2区3带（11q23），是造血系统肿瘤中常见的基因改变，主要发生于急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）。最近我们发现了1例乳腺癌手术、联合放化疗后发生伴有MLL基因重排的急性髓性白血病，临床较为罕见，现报道如下：

急性白血病11q23/MLL基因易位重排及其临床意义

目的研究11q23/MLL基因易位重排在急性白血病(AL)中的发生率、产生融合基因的常见类型及其临床意义。方法用荧光原位杂交技术,MLL双色断裂分离重排探针检测50例AL患者(49例初治,1例难治)的11q23/MLL基因,用流式细胞仪检测免疫表型,对于11q23/MLL基因易位重排阳性的患者,用巢式RT-PCR方法检测11q23/MLL基因易位重排形成的6种常见融合基因类型。结果6例AL有11q23/MLL基因易位重排,发生率为12%,2例为AML-M5,4例为ALL且均为B-ALL。2例11q23/MLL基因易位重排阳性的AML-M5患者融合基因均为MLL/AF9,其中1例为初治,发病时左侧小腿有白血病细胞浸润,本例患者化疗1疗程获CR;1例为难治性AL患者,于第3个疗程化疗后才达CR。4例11q23/MLL基因易位重排阳性的B-ALL患者中有2例于诊断后3周内死于全身衰竭和感染,化疗未获CR,其中1例患者的融合基因为MLL/ENL,1例未扩出融合基因产物;1例于诊断后第2天因DIC脑出血死亡,未进行化疗,其融合基因为MLL/AF9;1例发病时胸椎有白血病细胞浸润,1疗程化疗后获CR,其融合基因产物未扩出。结论荧光原位杂交技术是检测AL11q23/MLL基因易位重排快速、灵敏的方法,巢式RT-PCR是检测11q23/MLL基因易位重排所产生的融合基因类型简便可行的方法;有11q23/MLL基因易位重排的AL患者临床症状凶险,预后差。

11q23/MLL基因重排阳性急性白血病的临床及实验室特征

目的:研究伴11q23/MLL基因重排阳性急性白血病(AL)的临床与形态学、免疫学、遗传学特征。方法:回顾性分析6例伴11q23/MLL异常AL的临床、形态学、免疫分型及11q23/MLL基因特征。结果:6例11q23/MLL,基因重排阳性AL患者,2例为急性髓细胞白血病(AML)M5a,4例为急性淋巴细胞白血病(ALL)L2型。免疫表型:2例M5a伴有CD14、CD33表达,4例ALL伴有CD10、CD19表达(均为B细胞ALL),6例患者均伴有CD34表达。FISH检测11q23/MLL基因重排均为阳性。3例患者早期死亡,3例化疗获得缓解,2例分别于缓解后3个月与6个月复发,1例骨髓持续缓解22个月,但出现多部位髓外浸润。结论:11q23/MLL基因重排主要见于M5a和B细胞ALL,多伴CD34表达,预后恶劣。

伴11q23/MLL基因重排白血病的临床和实验室特征分析

目的研究伴11q23/MLL基因重排阳性白血病的临床与形态学、免疫学、遗传学特征。方法对10例伴11q23/MLL基因重排初治白血病患者的临床和实验室资料进行回顾性分析。结果 156例初治白血病患者中,10例伴有11q23/MLL基因重排,发生率为6.4%。其中急性髓系白血病（AML）4例（M4a、M4b及M5b）,急性淋巴细胞白血病（ALL）L2型3例,急性混合细胞白血病1例,慢性粒单核细胞白血病（CMML）1例,分类不明细胞白血病1例。所有患者均伴有CD33、HLA-DR表达;1例AML及CMML患者伴有淋系抗原表达,ALL（均为B细胞ALL）及急性混合细胞白血病伴有CD19、HLA-DR表达;1例伴有CD56表达。FISH检测11q23/MLL基因重排荧光信号为23%-95%。10例中,有9例接受了诱导缓解化疗,首次诱导化疗完全缓解率为66.7%（6/9）,2例经2次诱导后完全缓解,1例未缓解后死亡。共有6例复发,其中5例因复发死亡,生存期为4-14个月。仅1例M4a患者持续完全缓解至今,生存期为11个月。结论 11q23/MLL基因重排主要见于单核细胞白血病和急性淋巴细胞白血病,多伴淋系和髓系抗原混合表达,具有高白细胞、复发率高及易于髓外浸润等临床特点,为预后不良的细胞遗传学改变。

36例11q23/Mll融合基因白血病的分子生物学和临床特点分析

本研究分析急性白血病(AL)伴11q23/mll融合基因阳性的患者临床和分子生物学特点,探讨适宜的治疗策略。对36例急性白血病伴mll融合基因阳性患者的骨髓和外周血细胞形态学、免疫学、分子生物学、染色体特征以及患者治疗、生存情况进行总结分析。结果表明,在494例急性白血病患者中,mll融合基因阳性共36例,占7.2%,其中32例为急性髓细胞白血病(AML),免疫表型均为髓系表达,有5例同时伴淋系表达;4例为急性淋巴细胞白血病(ALL),免疫表型为B淋巴系表达,有3例同时伴有非系别确定性髓系标志表达。36例患者中29例(80%)可检测到克隆性染色体异常,其中有22例检测到11号染色体改变。对所有患者均进行了化疗,总缓解率为47.2%,25例缓解后的病人有10例在6个月内复发,其复发率为40%,有9例进行了异基因造血干细胞移植,其中7例移植后存活;共死亡24例。36例患者的中位生存期为16(2-46)个月,2年总生存率(OS)为41.4%,9例移植病人2年OS为87.5%。结论:白血病伴mll融合基因阳性的患者化疗效果差,易复发,预后差,异基因造血干细胞移植可明显改善MLL融合基因阳性AL患者的生存。

79例11q23／MLL基因重排阳性成人急性髓系白血病的临床特征及预后分析

细胞遗传学异常与急性髓系白血病（AML）的临床特点及预后密切相关。混合系谱白血病（Mixed lineage leukemia，MLL）基因异常发生在染色体11q23上，成人AML发生率为5％左右。1979年，Vanden Berghe等首先报道了急性淋巴细胞白血病（ALL）中存在11q23染色体异常。

伴11q23/MLL基因重排的初治急性淋巴细胞白血病的临床分析

目的分析伴11q23/MLL基因重排的初治急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)的临床特征及预后。方法收集725例ALL患者资料,检测11q23/MLL基因重排及其伙伴基因,分析MLL基因重排ALL患者的实验室、临床特征及预后特点。结果42例(5.8%)患者检出MLL基因重排,免疫分型以早B前体-ALL(pro-B-ALL)为主,MLL伙伴基因中,MLL/AF4发生率最高。MLL/AF4组起病时外周血白细胞计数、幼稚细胞计数高于非MLL/AF4组(P值均<0.05),两组1疗程完全缓解(complete remission,CR)率、1年总生存(overall survival,OS)率之间的差异无统计学意义(P值均>0.05);MLL/AF4组1年内复发率高于非MLL/AF4组,3年OS率低于非MLL/AF4组(P值均<0.05)。MLL重排ALL移植组患者的2年OS和无进展生存(progress free survival,PFS)率分别高于未移植组(P值均<0.05)。多因素分析发现年龄≤1岁、MLL/AF4阳性、早期复发以及行异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplant,allo-HSCT)(P值均<0.05)为影响11q23/MLL重排ALL患者生存的独立预后因素。结论伴11q23/MLL基因重排ALL中MLL/AF4是最常见的伙伴基因,该类型白血病以pro-B-ALL为主,常规化疗虽然缓解率可,但极易复发,预后很差,allo-HSCT可能改善其预后。

急性单核细胞白血病CD56、CD11b表达及临床意义

目的探讨细胞表面分化抗原CD56、CD11b在急性单核细胞白血病(AML-M5)的表达及临床意义。方法采用流式细胞术,G显带技术进行核型分析,双色混合谱系白血病(MLL)基因探针和间期荧光原位杂交(I-FISH)技术,对113例初治成人AML-M5患者进行免疫学和细胞遗传学检测,并回顾分析其临床资料。结果113例患者中CD56表达率28.32%(32例),CD11b表达率73.45%(83例),CD56+患者高表达CD11b(P<0.01),且CD11b的表达水平与CD56呈正相关(P<0.05);113例患者中异常核型患者占48.67%(55例),其中伴11q23异常者占22.12%(25例);I-FISH检测MLL阳性25例;CD56、CD11b共表达的患者比CD56、CD11b双阴性患者外周血白细胞计数、骨髓原始加幼稚细胞数高(P<0.01);前者多合并异常核型,以累及11q23异常常见(P<0.05);较后者容易出现浸润表现、多为难治性白血病患者(P<0.01);且前者完全缓解率及中位生存期均较后者低(P<0.01);CD56+患者与CD11b+患者相比,前者合并异常核型及难治性白血病较后者多(P<0.05),而在外周血白细胞计数、骨髓原始加幼稚细胞数、髓外浸润、完全缓解率及中位生存期均无差别(P>0.05)。结论CD56+、高表达CD11b的AML-M5患者易出现异常核型,以累及11q23/MLL基因异常多见,易合并髓外浸润,且多为难治性患者,预后较差。

伴t（10；11）（q22；q23）重排的急性髓系白血病自发完全缓解一例报告并文献复习

目的通过分析1例伴有重症感染及罕见t（10；11）（q22；q23）重排的自发缓解急性髓系自血病（AML）病例，提高对该类疾病的认识。方法结合文献对伴t（10；11）（q22；q23）重排的自发缓解AML临床及实验室特征进行总结分析。结果与大多数自发缓解的患者相似，该例AML患者发生了严重的肝脏和肺部感染。与其他报道的自发缓解患者不同的是，该患者伴有罕见的t（10；11）（q22；q23）重排，目前伴有这种染色体重排的病例文献报道仅6例。该患者在严重感染得到控制后，没有应用任何化疗的情况下获得了完全缓解，染色体复查未发现原有染色体易位。结论白血病自发缓解是一种少见现象，这一现象的具体机制尚不清楚，可能与感染刺激炎症因子产生有关，也可能与炎症激活了免疫系统有关，或者有基因学因素的参与。进一步积累病例，有助于提高对该病的认识。

伴t(6;11)(q27;q23)/MLL-AF6急性白血病的检测和临床特征观察

目的研究伴t(6;11)(q27;q23)/MLL-AF6重排的急性白血病的临床特点。方法运用常规染色体核型分析、荧光原位杂交(FISH)和逆转录多重巢式聚合酶链反应技术(multiplex RT-PCR.)检测伴t(6;11)(q27;q23)/MLL-AF6的急性白血病患者,观察此遗传学异常的临床特点和治疗效果。结果原发急性白血病患者295例共检出伴t(6;11)(q27;q23)/MLL-AF6重排5例,均为急性髓系白血病M5。中位年龄37岁。染色体核型分析,FISH和RTPCR结果一致确认t(6;11)(q27;q23)/MLL-AF6的存在2例;2例FISH和RT-PCR结果证实存在mll/AF6;1例伴dup(11q23)阳性。患者中位生存期8个月。结论伴t(6;11)(q27;q23)/MLL-AF6的急性白血病患者主要见于急性髓系白血病M5亚型,临床表现以白细胞升高,肝脾肿大为主。常规染色体核型分析、FISH和多重巢式RT-PCR相结合可提高检出率;伴t(6;11)(q27;q23)/MLL-AF6的急性白血病对常规化疗反应差,预后不良,及早地进行异基因造血干细胞移植可能会有更好的治疗效果。

联合间期和中期荧光原位杂交确定成人急性白血病患者11q23/MLL异常

目的探讨快速、敏感、有效揭示11q23/MLL 基因重排的方法,确定11q23/MLL 异常在成人急性白血病(AL)中的发生情况及其临床特征,指导 AL 风险治疗。方法 112例成人 AL 患者骨髓细胞经24h 短期培养按常规方法制备染色体标本,R 显带行核型分析;LSI MLL 双色分离信号 DNA探针行间期荧光原位杂交(FISH)筛选异常信号,有异常信号者行中期 FISH 确定 11q23/MLL 基因重排。结果 112例 AL 患者 FISH 揭示9例11q23/MLL 易位(检出率8.0%),其中常规细胞遗传学分析(CCA)只检出4例(检出率3.6%)。3例 CCA 示 del(11)(q23)者 FISH 揭示2例为11q23/MLL 易位,1例为11号染色体长臂末端缺失。在1例正常核型、1例11q+和1例无11q23明显异常者,FISH 揭示为11q23/MLL 易位。除9例易位外,FISH 揭示8例存在 MLL 基因扩增,包括多倍体、均匀染色区(hsr)和双微染色体(dmin)。AL 伴11q23/MLL 异常者多诊断为 B 系祖细胞急性淋巴细胞白血病(pro-B ALL)、急性单核细胞白血病(AMoL)或急性双表型白血病(BAL)。结论使用 MLL 双色分离信号 DNA 探针行 FISH 确定11q23/MLL 异常是快速敏感的方法,其检出率高于 CCA,有效揭示11q23/MLL 易位和扩增。临床诊断 pro-B ALL、AMoL 或 BAL,尤其正常核型者应行 FISH 以确定11q23/MLL异常。

11q23/MLL阳性成人急性髓细胞白血病的临床特征及预后分析

目的探讨11q23/MLL相关成人急性髓细胞白血病(AML)的临床特点及其预后。方法选取2012年1月～2018年1月于潍坊市人民医院血液内科住院的AML患者共400例,采用染色体、分子生物学检查11q23/MLL表达,分析其表达与患者临床特征、治疗效果及预后的关系。结果 11q23/MLL基因重排在成人AML中阳性率为5. 0%,44例对照组患者均未检测到11q23/MLL表达; 20例MLL阳性患中,MLL/AF4者1例,MLL/AF9者7例,MLL/AF19者4例,MLL/AF17者4例,MLL/AF10者2例,MLL/ELL者2例; 11q23/MLL在法美英协作组(FAB)分型各亚型所占比例不同,M4、M5比例最高; 11q23/ML阳性组患者较对照组患者初诊白细胞数高,化疗后缓解率低,复发率高,生存率低,预后差(P <0. 05)。结论 11q/23MLL在成人急性髓细胞白血病患者中存在一定的突变率,且多见于M4、M5型患者,11q/23MLL阳性患者具有外周血白细胞数高,缓解率低,复发风险高,预后差等特点。

MLL基因重排阳性儿童急性白血病的临床和实验研究进展

11q23染色体异常是造血系统恶性肿瘤中的常见改变，此异常导致位于11q23的混合谱系白血病（Mixed lineage leukemia，MLL）基因发生重排。此类白血病具有独特的临床和生物学特征，对常规化疗不敏感，完全缓解率低，生存期短^[1]。目前WHO在对白血病的重新分类中将其单独列为11q23／MLL白血病。

累及单核细胞系急性白血病的免疫表型和遗传学研究

目的 探讨急性髓系白血病-M4、M5亚型的细胞遗传学、免疫表型特征。方法 应用染色体G显带、间期荧光原位杂交技术和流式细胞术对30例M4、M5患者进行遗传学分析和免疫表型检测。结果 染色体分析:30例M4、M5中共发现13例伴有11q2 3染色体异常,总发生率为4 3 3% ,其中M5a 1例、M5b 8例、M4b 4例,异常核型有6种:t (11;19) 4例;t(11;17) 2例;t(9;11) 2例;t(10 ;11) 1例;t(6 ;11) 1例;t(11;?) (q2 3;?) 1例;del(11)(q2 3) 2例。I-FISH检测MLL基因异常共13例阳性,其中M5 8例,M4 5例。免疫表型检测各种抗原阳性率依次为HLADR(92 % ) ,CD33(92 % ) ,CD6 4 (85 % ) ,CD11b(80 % ) ,CD15 (79% ) ,CD117(79% ) ,CD13(6 9% ) ,CD34(6 1% ) ,CD5 6 (38 5 % ) ,CD14 (31% ) ,CD3(14 % ) ,CD2 (7% ) ,CD7(7% )。结论 11q2 3异常在AML -M5 /M4中发生率高,该组患者高表达早期干祖细胞标志CD34、CD117、HLA -DR ,具有独特的遗传学、免疫学特点。

细胞遗传学特点

1981年Rowley等首先观察到治疗相关性骨髓增生异常综合征／急性髓细胞白血病（t-MDS／t-AML）中5、7染色体的异常，可能为SL的标志。Takeyame发现189例t．MDS／t-AML患者中77％有5、7或11染色体异常，11／58有MLL基因重排。1987年Ratain最先发现拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起的t-AML中11q23的易位，其断点在MLL基因的BCR区。Batain等检查了177例t-MDS／t-AML中17例为5q综合征的难治性贫血（RA），5q段内缺失呈跳跃性，其常见的近端断点为q13，远端断点为q33．3，最常见的缺失为del（5）（q13、q33）。

拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关性急性髓系白血病

鬼臼乙叉甙、蒽环类抗生素及米托蒽醌等抗肿瘤药物都属于拓扑异构酶Ⅱ抑制剂,它们在治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)或实体瘤时可引起急性髓系白血病(AML)。本文对拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起的急性髓系白血病的发病机制,临床及生物学特征,危险因素及治疗等问题进行综述。