多巴胺转运蛋白显像剂^(131)I-FP-β-CIT的临床前药理研究

报道了用自制的131I-FP-β-CIT(N-(3’-氟丙基)-2β-羰甲氧基-3β-(4’-碘苯基)托烷)测定分配比,进行大鼠体内及脑内分布、兔血药清除动力学、大鼠脑放射自显影、猴显像和异常毒性等实验。结果显示:131I-FP-β-CIT脂溶性大,在pH为7.0和7.4时的分配比分别为15和28;药物能迅速进脑,并有较好的滞留(2 min时脑摄取为0.78％ID,2 h时为0.59％ID);脑内药物在纹状体中浓聚,1h时纹状体与小脑、额叶、海马的比值分别为5.23、2.15和3.10;纹状体的摄取能被β-CFT阻滞,表明药物与多巴胺转运蛋白(DAT)结合的亲和性和特异性较好;药物在兔血中清除迅速,血药浓度降至一半所需时间约为2 min;放射自显影显示出药物在纹状体区域的放射性浓聚,左右纹状体基本对称,纹状体与顶叶的比值为2.7;正常猴显像表明在注药后2 h时纹状体与颞叶、小脑的比值分别为5.4和3.0;异常毒性实验结果显示小鼠所耐受的剂量为人的750倍,表明药物非常安全。以上结果表明131I-FP-β-CIT与DAT有很好的亲和性与特异性,其体内性质适合显像,具有良好的临床应用前景。

^(131)I-nor-β-CIT的制备及其大鼠体内分布

合成了 2β-甲酯基 - 3β- (4’-碘苯基 )去甲基托烷 (nor-β- CIT)及标记前体 2β-甲酯基 - 3β- (4’- (三丁基锡 )苯基 )去甲基托烷。nor- β- CIT及中间体的 IR、MS、HNMR、旋光分析等鉴定数据与结构相符。由标记前体制备 13 1I- nor- β- CIT,标记率 (80～ 90 ) % ,萃取后放化纯度 >95%。大鼠体内分布表明 ,13 1I- nor- β- CIT能很快进脑 ,且清除较慢 (注药后 5min、30 min和 4 h时脑的放射性摄取比分别为 2 .30、2 .54和 1.2 2 % ID)。丘脑、中脑、海马和额叶表现出较高的放射性摄取 ,注药后约 1h达到最大值 (分别为 1.77、1.78、1.54和 2 .13% ID)。额叶的摄取大于颞叶和顶叶 (1h时的放射性摄取分别为 2 .13、1.92、1.87% ID) ,与 5-

β-CIT的^(131)I标记及其初步临床应用

用过氧乙酸法进行了β-CIT的131I标记,并用标记物对4例正常对照、8例帕金森氏病(PD)患者、3例帕金森氏综合征(PS)患者进行显像,计算纹状体与小脑的放射性摄取比(特异性摄取)及纹状体131I-β-CIT摄取的非对称指数AI。结果显示:131I-β-CIT放化纯度达(97.6±0.3)%,室温下放置4h以及分别与水、人新鲜血清孵育4h后,其放化纯度仍均>95%;纹状体能特异摄取131I-β-CIT,与正常对照组及PS组相比,PD患者双侧纹状体摄取的放射性明显降低(P<0.01),且症状对侧降低更明显;PS患者与正常对照组相比,其纹状体摄取无明显差异(P>0.05)。直线回归分析显示,PD患者症状的严重程度与纹状体特异摄取131I-β-CIT下降密切相关。提示131I-β-CIT多巴胺转运蛋白显像可作为PD诊断、鉴别诊断和病情严重程度的客观指标。

多巴胺转运蛋白显像剂^＊I—β—CIT动物实验

目的评价多巴胺转运蛋白显像剂^*I-β-CIT的体内生物学特性。方法用过氧乙酸法由三丁基锡前体制备^125/131I-β-CIT[2β—羰甲氧基—3β—(4—碘苯基)托烷]，测定了标记物的稳定性，分配系数，进行了大鼠的体内、脑内分布、兔血药清除动力学、大鼠放射自显影、猴显像和异常毒性等实验。结果制备的^131I-β-CIT经HPLC测定其放化纯大于95％，0℃～4℃下放置3d内稳定；pH7．0和7．4时的分配系数分别为8．06和21．0；大鼠分布结果显示^^131I-β-CIT在脑内浓聚较高(给药后5min时全脑摄取值为1．9％ID／organ)，大鼠给药后6hr时纹状体、海马和大脑皮质与小脑的比值分别为28．9、3．97和4．75；大鼠肝脏摄取很高(给药18hr时75．4％ID／organ)，药物在大鼠体内主要经肝脏代谢后排出体外，异常毒性实验表明小鼠耐受量为人的1000倍，非常安全。猴显像结果表明，给药后4hr纹状体与额叶、枕叶的比值分别为5．14、5．97。结论^131I-β-CIT用于DAT显像具有良好的应用前景。

左旋多巴诱发异动症大鼠脑内多巴胺转运体的放射自显影研究

目的研究左旋多巴对帕金森病大鼠脑内多巴胺转运体的影响,探讨左旋多巴诱发异动症的可能机制。方法建立右侧毁损帕金森病大鼠模型,采用左旋多巴(20mg.kg-1.d-1)治疗1个月,停药2d后断头取脑,处死前3h尾静脉注射131I-FP-β-CIT,纹状体部位冠状振动切片,磷屏显影。图像分析系统分析每个切片中左、右纹状体区单位面积的特异性放射性摄取,用比值R左/右来评估多巴胺转运体的数量及功能。结果 (1)假手术组大鼠左右两侧右纹状体区多巴胺转运体对131I-FP-β-CIT特异性放射性摄取差异无统计学意义(左侧为419.407±14.267,右侧为437.604±19.046,P>0.05),R左/右=0.96±0.044;图像清晰,对称分布于基底节纹状体区。(2)帕金森病模型鼠损伤侧(右侧脑)放射性摄取明显减少(右侧284.052±105.84,P<0.01),R左/右值升高(R左/右=1.495±0.25,P<0.01),图像明显稀疏;(3)左旋多巴治疗组部分鼠损伤侧(右侧脑)放射性摄取进一步减少(右侧221.799±75.346,P<0.01),R左/右值较帕金森病模型组进一步升高(R左/右=2.06±0.60,P<0.05);图像中右侧基底节纹状体区更加稀疏,临床观察评分有异动症发生(53%)。结论经左旋多巴治疗后部分帕金森病鼠脑内多巴胺转运体的数目及功能进一步下调,对多巴胺能神经元有毒性作用,易促发异动症。