染色体15q13.3微缺失和微重复胎儿的产前诊断及妊娠结局

目的:探讨染色体15q13.3微缺失和微重复胎儿在胎儿期的临床表现及妊娠结局。方法:收集2016年1月至2022年8月于南京市妇幼保健院诊断为15q13.3微缺失和微重复胎儿,结合已报道的产前诊断病例,归纳总结胎儿期表型并对遗传学特点及妊娠结局进行分析。结果:本中心7152例胎儿中,共检出3例(0.04%)15q13.3微缺失胎儿和1例(0.01%)15q13.3微重复胎儿。文献检索出15q13.3微缺失和微重复胎儿各1例。15q13.3微缺失:4例胎儿表型包括胆囊未显示、侧脑室轻度增宽、肠管回声增强和羊水增多,其中3例遗传自父母(2例父亲异常表型,1例母亲正常表型);随访发现3例选择终止妊娠,1例选择继续妊娠。15q13.3微重复:2例胎儿均遗传自表型正常母亲,其中1例存在心脏异常;随访发现2例胎儿中1例选择终止妊娠,1例选择继续妊娠。结论:15q13.3微缺失胎儿产前表型多样,多数遗传自父母,其中男性可能更易发病,孕妇多选择终止妊娠。15q13.3微重复胎儿产前可能有心脏异常表现,其致病性尚不明确,需进一步积累病例和随访数据。对产前诊断出15q13.3微缺失或微重复的胎儿进行遗传咨询时,建议充分考虑胎儿的临床信息和家族史,全面评估胎儿的潜在风险和疾病倾向,为孕妇提供准确的信息和合理的决策。

15q11.2-13.2微重复四倍体综合征1例并文献复习

目的采用分子遗传学技术分析1例常规染色体核型拟诊为21/22三体的发育迟缓伴孤独症患儿,明确遗传学诊断。方法收集患儿及其父母的外周血标本,常规提取基因组DNA,应用高分辨染色体核型分析(400-550带)检测患儿及其父母的染色体数目及结构,微阵列比较基因组杂交技术(array-CGH)筛查患儿的全基因组拷贝数变异,以荧光原位杂交技术(FISH)对异常的基因拷贝进行染色体精确定位和定量。结果女,2岁,发育迟缓伴孤独症样表现。外侧眼角下垂、内眦赘皮。常规染色体核型检查(320带)分别为47,XX,+22和47,XX,+21。高分辨染色体核型分析显示,该患儿携带额外标记染色体(SMC),核型为47,XX,+mar dn,尚不能确定是否为21/22三体携带者,患儿父亲高分辨率核型染色体分析提示为46,XY,母亲为46,XX,提示患儿携带SMC为新生突变。array-CGH检测显示15q11.2-13.2区域微重复(chr15:22684529-30730543,8.0 Mb,hg19)。FISH验证该SMC来源于15号染色体,由15q11.2-13.2区域二倍体及双着丝粒组成。患儿最终诊断为15q11.2-13.2微重复四倍体综合征。复习文献报道的15q11.2-13.2拷贝数增加病例的临床表型,微重复四倍体综合征的主要表型有智力低下/发育迟缓(100%)、肌张力低下(92.9%)、孤独症/孤独症样表现(71.4%)和癫(61.5%)等。结论 15q11.2-13.2微重复四倍体综合征是患儿发生精神发育迟滞伴孤独症的遗传学基础,array-CGH能够快速、准确地检测基因组的微小失衡。

一例15q11.2微重复患儿的临床及遗传学分析

目的明确1例发育迟缓、智力低下患儿遗传学病因及其来源,并对该家系下一胎行产前诊断。方法采集患儿及其父母外周血进行常规G显带核型分析及单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array,SNP array)检测;并对该孕妇行产前诊断,进行羊水细胞染色体核型分析及SNP array检测。结果患儿及其父母染色体核型未见异常。SNP array检测结果显示患儿15号染色体15q11.2区段存在855.3 kb重复,该重复遗传至表型正常的母亲,父亲检测结果未见异常。孕妇羊水细胞染色体核型及SNP array检测结果均未见异常。结论15q11.2微重复可能与体格/智力发育障碍相关,CYFIP1可能是其候选基因,但该重复仅可增加其发病风险,外显率较低,在临床咨询中应引起重视。

22号染色体q11.2微重复的产前诊断及临床遗传学分析

目的探讨22号染色体q11.2微重复胎儿基因型-临床表型的对应关系,为临床遗传咨询提供依据。方法选取具备产前诊断指征并行羊水穿刺产前诊断,单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)技术提示为22号染色体q11.2微重复的10例胎儿,对产前诊断指征、胎儿超声检查结果、父母SNP-array验证结果、随访妊娠结局及出生后的生长发育情况进行回顾性分析。结果10例胎儿SNP-array产前诊断结果显示22号染色体q11.2区存在268 kb~3.2 Mb的重复,除3例胎儿父母拒绝溯源验证外,4例来自表型正常的父母一方,3例为新发突变。选择性引产2例,继续妊娠8例。随访6例胎儿出生后生长发育无异常,1例生长发育迟缓,1例出生后失访。结论22号染色体q11.2微重复产前表型多样,需结合产前超声表型及父母溯源验证结果进行临床遗传咨询。

染色体22q11.2微重复的产前诊断及临床遗传学分析

目的:分析染色体22q11.2微重复胎儿的产前超声表型及遗传学分析。方法:回顾性分析2018年1月1日—2021年6月30日于泉州市妇幼保健院产前诊断中心行羊水或脐血染色体核型及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)检测的13例22q11.2微重复胎儿的产前超声临床特征、遗传学病因及随访结果。结果:产前超声提示病例1存在先天性膈疝、胎儿颈后透明层厚度(nuchal translucency,NT)增厚和脉络丛囊肿;病例2及病例8彩色超声提示右锁骨下动脉迷走。SNP-array结果显示13例胎儿在22q11.2区段存在801.1 kb~3.8 Mb的重复片段。父母验证结果显示,2例遗传自表型正常的亲代,2例为新发变异。最终,10例胎儿继续妊娠,8例出生后随访未见明显异常,2例出生后失访。结论:产前染色体22q11.2微重复的临床意义判读需慎重,结合产前超声检查及亲代验证有助于妊娠结局的选择。

22q 11.2微重复伴先天性心脏缺损的产前分子遗传学诊断

目的对产前超声检查中发现的1例先天性心脏缺损(congenital heart defects,CHD)胎儿进行分子细胞遗传学分析,寻找其致病原因。方法对胎儿脐带血及父母双亲外周血行G显带常规染色体分析,用微阵列比较基因组杂交(array-based comparative genomic hybridization,array-CGH)技术对胎儿进行全基因组扫描分析,并用短串联重复多态性(short tandem repeat polymorphism,STRP)分析技术对新发现的基因拷贝数变异(copynumber variations,CNVs)进行验证及来源分析。结果 array-CGH显示胎儿基因组中存在一个22q11.2微重复,大小约为1.5Mb;STRP分析证实了22q11.2微重复的存在,同时也发现无任何异常症状的胎儿母亲基因组中也存在一致的22q11.2微重复,提示胎儿22q11.2微重复遗传于其母亲。结论 22q11.2微重复可能是胎儿CHD的病因;22q11.2微重复携带者可以无任何异常症状,其遗传学机制尚待研究。

22q11.2微重复携带者的产前诊断策略

目的对1例22q11.2微重复征携带者再次妊娠的产前诊断进行回顾性分析,探讨其遗传分析策略。方法对夫妇外周血和胎儿羊水进行染色体核型分析和染色体微阵列技术检测。结果染色体核型分析均未见明显异常,染色体微阵列提示胎儿为22q11.2微重复,遗传自无临床表现的母亲,父方未检出异常。结论对22q11.2微重复家系进行全面分析,才能给予个性化的遗传咨询和生育指导。

22q11.2微缺失综合征快速分子诊断方法的建立

目的:探索一种快速、经济和准确地检测22q11.2微缺失综合征的分子诊断方法。方法:随机采集2004年1月至2005年1月在我科住院的无血缘关系的江苏地区汉人群室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)患儿50例外周血标本及其双亲100例口腔拭子,选取3个高信息量的短串联重复序列多态(short tandem repeat polymorphic,STRP)位点(D22S944和本研究选取的22D_4_2,22D_4_3)进行STRP分析和荧光原位杂交(fluorescentin situhybridization,FISH)检测。结果:22D_4_2,22D_4_3位点基因的电泳条带清晰,检测简便迅速;3个STRP位点均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,在江苏地区汉人群中具有较高的多态性;50例VSD患儿中5例由STRP分析检出有微缺失,均经FISH检测证实。结论:选取3个高信息量的位点(D22S9442、2D_4_2、22D_4_3)进行STRP初筛分析,必要时结合FISH检测是一种有效可行、值得推广的检测22q11.2微缺失的诊断方法。

22q11.2微重复胎儿的产前诊断及表型分析

目的分析22q11.2微重复胎儿的产前诊断及表型,为产前遗传咨询提供依据。方法对产前拷贝数变异测序(CNV-seq)提示为22q11.2微重复的13例胎儿,分析其产前诊断指征、超声及遗传学检测结果、亲本溯源、妊娠结局及出生后的生长发育情况。结果10例无创产前筛查(NIPT)提示22q11.2微重复,其中3例合并超声异常、1例同时合并超声异常和孕妇高龄;2例单纯超声异常;1例高龄合并超声异常。超声异常包括心脏异常、侧脑室增宽、颈项后皮肤褶皱(NF)增厚、颈项透明层(NT)增厚、鼻骨显示不清、单脐动脉。13例染色体核型均正常的22q11.2微重复胎儿,其CNV致病性评级为:4例临床意义不明、9例致病性。接受亲本溯源的共8例,6例遗传自无症状的父母,2例为新发。12例胎儿足月出生,出生时无异常,自出生后开始随访,最小随访至2岁4月,最大随访至4岁7月。完成随访者中,2例语言发育迟缓,1例产前室间隔缺损出生后6个月自愈,8例发育正常;1例孕期失访,2例出生后失访。结论NIPT的应用提高了22q11.2微重复胎儿的检出率。22q11.2微重复大多遗传自父母,其产前表型具有高度异质性。产前咨询时应结合超声以及亲本溯源情况等对胎儿预后进行综合评估。

6q26q27微重复合并15q26.3微缺失一个家系的遗传学分析

目的对1个6q26q27微重复合并15q26.3微缺失的家系进行遗传学分析。方法选取2021年1月在温州医科大学附属第一医院就诊的1例6q26q27微重复合并15q26.3微缺失的胎儿及其家系成员为研究对象。收集胎儿的临床资料,对胎儿及其父母进行G显带染色体核型分析和染色体微阵列分析(CMA),对其外祖父母进行核型分析。结果产前超声提示胎儿宫内生长发育迟缓。胎儿及其家系成员的核型分析均未见异常。CMA检测提示胎儿携带染色体6q26q27区6.6 Mb的片段重复以及15q26.3区1.9 Mb的片段缺失,其母亲携带相同区域6.49 Mb的重复和1.867 Mb的缺失,其父亲未见异常。结论染色体6q26q27微重复和15q26.3微缺失可能是本例胎儿生长发育迟缓的遗传学病因。

1例15q11.2-q13.1父源重复胎儿的产前诊断及遗传学分析

目的 对1例扩展性无创产前检测提示染色体拷贝数变异(CNV)的孕妇实施介入性产前诊断及遗传分析。方法 应用染色体微阵列分析(CMA)对胎儿进行CNV检测,应用甲基化特异性的多重连接依赖的探针扩增(MS-MLPA)对胎儿及其父母的染色体15q11-q13区域进行拷贝数分析和甲基化状态分析。结果 CMA检测结果显示胎儿染色体15q11.2-q13.1区域存在5.21Mb的片段重复;MS-MLPA检测结果显示胎儿染色体15q11-13区域存在大片段重复,且重复片段为父源,胎儿父母该区域不存在大片段缺失/重复或甲基化异常。结论 扩展性无创产前检测技术可对部分微缺失/微重复综合征进行产前筛查,当检出的微缺失/微重复包含印迹区域时,进一步使用MS-MLPA对甲基化进行检测、明确印迹区域缺失/重复的亲本来源是预测受检胎儿表型和构建完整家系图的重要依据,对于提供完善的遗传咨询非常重要。

2例15q11-q13微重复胎儿病例的遗传学分析

目的 探讨产前诊断中联合应用染色体拷贝数变异检测(CNV-seq)、甲基化MLPA和染色体显带技术对15q11-q13微重复在遗传学分析的临床价值。方法 对2例15q11.2-q13.2微重复病例采用CNV-seq、G显带、C显带和MS-MLPA技术进行羊水标本检测,异常结果行家系验证和溯源分析。结果 胎儿A:15q11.2-q12和15q12-q13.1分别重复4.96Mb和0.84Mb,其羊水细胞核型为47,XX,+psuidic(15)(q13),父母染色体核型分别为46,XY和47,XX,+psu idic(15)(q13)。胎儿B:15q11.2-q13.2和15q13.2-q13.3分别重复7.64 Mb和1.46 Mb;其羊水细胞核型为47,XX,+mar,父母染色体核型正常;MS-MLPA溯源分析提示胎儿B为父源性重复。结论 通过染色体显带和变异溯源等方法明确了2例患儿拷贝数异常来源,为该疾病产前诊断提供了可行联合方案,并为研究15q11-q13区域拷贝数变异积累了数据。

染色体15q11.2和15q13.3区域的微缺失与中国儿童失神癫的相关性

目的探讨15q11.2和15q13.3区域的拷贝数变异(CNV)是否与中国汉族儿童失神癫(CAE)患儿的表型相关。方法采用Affymetrix SNP 5.0芯片技术对198例CAE患儿和198名北方汉族健康成人进行特发性全面性癫(IGEs)相关的CNV检测,对发现的阳性CNV采用高密度寡核苷酸为基础的比较基因组杂交芯片技术进一步验证。应用Accucopy技术对另外200例CAE患儿进行15q11.2和15q13.3区域的CNV检测。结果通过Affymetrix SNP 5.0芯片技术在198例CAE患儿中发现3例存在15q11.2的微缺失,1例存在15q13.3的微缺失,而在198名健康对照中没有发现。另外200例CAE患儿中发现1例存在15q11.2的微缺失。发现的5例微缺失中除1例为新发CNV外,余4例均遗传自母亲,这些患儿的母亲没有发现明确的癫表现。结论15q11.2和15q13.3的微缺失是CAE患儿重要的疾病相关CNV,并且15q11.2微缺失在中国汉族人群中具有较15q13.3微缺失更高的发生率。

产前诊断22q11.2区域微重复11例表型分析

目的分析11例22q11.2区域微重复胎儿的产前诊断结果及出生后表型特征。方法2016年1月至2020年2月在杭州市第一人民医院进行产前诊断、染色体核型以及染色体微阵列分析(CMA)者共2969例,结果为22q11.2区域微重复胎儿共11例。对胎儿表型、遗传学结果、妊娠结局及出生后临床表现进行回顾性分析。结果11例胎儿在22q11.2区域内有经典的3.0 Mb微重复[即腭面心综合征(DiGeorge and velocardiofacial syndromes,DGS/VCFS)]6例、1.5 Mb近端微重复1例及远端小片段微重复4例。家系遗传背景:遗传7例,新发2例,未验证(拒绝验证)者2例。胎儿超声检查显示:结构异常2例(室间隔缺损和无脑儿),胎儿生长受限2例,无结构异常7例。妊娠结局:引产4例,其中2例为产科筛查高风险、经典的3.0 Mb微重复、超声检查未见异常,1例为高龄、经典的3.0 Mb微重复、超声检查诊断为胎儿生长受限,1例为胎儿超声检查异常、远端小片段微重复、超声检查无脑畸形;足月分娩7例(经典的3.0 Mb微重复3例、1.5 Mb近端微重复1例及远端小片段微重复3例),出生后均进行随访,异常表型3例(生长发育落后等),无明显异常表型4例。结论22q11.2微重复胎儿的临床表型无特异性,出生后表型多样,需加强专业遗传咨询和长期随访,孕妇及其家属需充分了解可能出现的临床表型并做出知情选择。

应用染色体微阵列分析产前诊断15q13微重复一例

目的评价染色体微阵列分析(CMA)用于常规心脏超声发现胎儿心脏发育异常产前诊断中的价值,分析染色体15q13微重复与心脏发育异常的关系。方法常规心脏超声发现胎儿心脏发育异常的孕妇采集羊水标本分别进行G带核型和CMA分析,收集引产胎儿脏标本进行病理切片检查。结果染色体核型为46,XN(正常染色体,性别未知),未见异常核型。CMA分析显示,胎儿在15号染色体15q13.2q13.3区段存在1.8 Mb片段的重复,内含TRPM1、KLF13、OTUD7A、CHRNA7等7个OMIM基因,该片段位于15q13.3区段BP4-BP5区域。胎儿心脏大体标本显示左心室内实性占位,病理检查证实为心脏横纹肌瘤。结论对于常规心脏超声发现胎儿心脏发育异常的病例,推荐采用CMA分析以早期发现胎儿可能存在的先天性遗传基因异常,从而为孕妇及家属提供产前诊断咨询。胎儿心脏横纹肌瘤形成可能与15q13微重复有关。

产前诊断母源性15q11-13微重复四倍体一例

目的对1例产前超声提示NT增厚和心脏室间隔缺损的15q11-13微重复四倍体胎儿进行遗传学分析。方法利用CMA和核型分析技术对胎儿羊水和脐血分别进行检测,异常结果父母验证和溯源分析。结果CMA结果提示胎儿15q11-13区域四倍体重复,大小为10.1Mb;核型分析结果提示胎儿存在sSMC;父母验证和溯源分析提示胎儿以上异常为新发突变,染色体重复部分来源于母亲;最终诊断结果为母源性15q11-13微重复四倍体。结论CMA和核型分析联合运用能够获得更多遗传信息,有助于临床风险评估及遗传咨询,对产前超声提示异常的胎儿,建议行CMA检测。

19例22q11. 2微重复的产前诊断及遗传咨询

目的分析19例22q11.2微重复胎儿的临床表现及预后,为产前遗传咨询和预后提供支持。方法对羊水样本进行单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)检测及亲代验证,对妊娠结局及新生儿的表型进行分析,以确定拷贝数变异与表型之间的对应关系。结果2例羊水样本发现染色体数目异常,所有病例SNP array检测均显示22q11.2区存在468.8 kb〜3.4 Mb的重复。除2例亲代拒绝验证外,7例重复被证实为母源性,6例为父源性,4例为新发缺失。3例引产,1例出生后夭折,5例发育迟缓,10例发育正常。结论22q11.2微重复患者表型高度可变。22q11.2微重复胎儿的孕期表现无特异性,存活子代表型随出生后年龄增加更加多样,需加强专业评估和远期随访。

27例15q11.2微缺失胎儿的产前诊断及家系分子遗传学分析

目的探讨27例15q11.2微缺失胎儿的产前诊断及家系分子遗传学分析。方法回顾性分析2021年1月1日至2024年6月1日在青岛大学附属妇女儿童医院基因检测中心行羊水细胞染色体核型及染色体微阵列分析(CMA)检测的5360例孕妇的胎儿产前诊断结果,其中涉及15q11.2区域拷贝数变异的胎儿27例,分析此27例胎儿的产前诊断指征、家系验证情况及妊娠结局进行分析。结果本研究共检出来自24个家系的27例15q11.2区域CNVs胎儿,微缺失发生率0.5%(27/5360),15q11.2微缺失患儿来源主要为父亲,占所有微缺失66.7%(18/27),少部分来源为母亲,占所有微缺失33.3%(9/27),未检测到新发突变的情况。结论15q11.2微缺失胎儿表型存在高度异质性,15q11.2微缺失与先天性心脏病、生长发育障碍、胎儿颈后透明层厚度(NT)增加相关。本次研究中,15q11.2微缺失多来源于父亲,此外多数患儿产前超声无异常情况,因此孕妇在孕期应接受产前诊断和遗传咨询以评估胎儿的风险。

一例新发16p11.2微缺失患儿的分子遗传学分析

目的探讨1例生长、智力发育迟缓、语言功能障碍患儿的遗传学病因。方法采集患儿及其父母的外周血样,进行常规G显带染色体核型分析以及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)检测,同时对患儿母亲行羊水穿刺,进行胎儿染色体核型分析及SNP array检测。结果患儿及其父母的染色体核型均未见异常。SNP array检测提示患儿染色体16p11.2区存在761.4 kb缺失(chr16:29428531-30190029),其母亲染色体15q13.3区存在444.4 kb重复(15q13.3:31999631-32444042),父亲未见异常。患儿缺失区涉及16p11.2微缺失综合征相关区域,且表型与之相符。患儿母亲的15q13.3区微重复遗传自其表型正常的父亲。产前诊断胎儿染色体核型未见异常,SNP array检测提示胎儿携带15q13.3微重复。结论患儿所携带的16p11.2微缺失为新发变异,涉及16p11.2微缺失综合征相关区域,且表型与之相符,16p11.2微缺失可能为其致病原因。

应用单核苷酸多态性-微阵列比较基因组杂交技术检测胎儿标记染色体

目的探讨单核苷酸多态性一微阵列比较基因组杂交技术（single nucleotide polymorphism array-based comparative genomic hybridization，SNP-arrayCGH）检测胎儿标记染色体及其在产前遗传学诊断中的应用。方法应用SNP-arrayCGH技术对羊水G显带诊断出的两例携带标记染色体的胎儿（其中胎儿1核型为嵌合体47，XX，＋marl[23]／46，XX[16]、胎儿2核型为47，XX，＋nlar），进行全基因组高分辨率扫描分析，确定标记染色体来源与片段大小；并用染色体末端探针多重连接依赖探针扩增技术（multiplex ligation-dependentprobe amplification，MI．PA）对胎儿2基因组不平衡进行验证。两例胎儿超声均无明显结构异常；两例胎儿的双亲核型均正常。结果SNP-arrayCGH结果显示胎儿1标记染色体来源于9p21．1-p21．3（长度为8．3Mb），显示嵌合型，根据文献推测此区带的重复携带者可以是表型正常（或有轻微异常）的个体。胎儿2标记染色体来源于15q11．2-q13．3（长度为10．8Mb），染色体末端探针MLPA检测结果也证实了该重复的存在，此区域基因重复主要引起神经行为方面的异常。告知孕妇及家属风险，均选择终止妊娠。结论SNP-arrayCGH技术能比其他技术更精确的确定标记染色体来源，可明确标记染色体的基因型，而且能检测出嵌合型的标记染色体，适用于产前遗传学诊断，并可为产前遗传咨询提供帮助。