染色体15q13.3微缺失和微重复胎儿的产前诊断及妊娠结局

目的:探讨染色体15q13.3微缺失和微重复胎儿在胎儿期的临床表现及妊娠结局。方法:收集2016年1月至2022年8月于南京市妇幼保健院诊断为15q13.3微缺失和微重复胎儿,结合已报道的产前诊断病例,归纳总结胎儿期表型并对遗传学特点及妊娠结局进行分析。结果:本中心7152例胎儿中,共检出3例(0.04%)15q13.3微缺失胎儿和1例(0.01%)15q13.3微重复胎儿。文献检索出15q13.3微缺失和微重复胎儿各1例。15q13.3微缺失:4例胎儿表型包括胆囊未显示、侧脑室轻度增宽、肠管回声增强和羊水增多,其中3例遗传自父母(2例父亲异常表型,1例母亲正常表型);随访发现3例选择终止妊娠,1例选择继续妊娠。15q13.3微重复:2例胎儿均遗传自表型正常母亲,其中1例存在心脏异常;随访发现2例胎儿中1例选择终止妊娠,1例选择继续妊娠。结论:15q13.3微缺失胎儿产前表型多样,多数遗传自父母,其中男性可能更易发病,孕妇多选择终止妊娠。15q13.3微重复胎儿产前可能有心脏异常表现,其致病性尚不明确,需进一步积累病例和随访数据。对产前诊断出15q13.3微缺失或微重复的胎儿进行遗传咨询时,建议充分考虑胎儿的临床信息和家族史,全面评估胎儿的潜在风险和疾病倾向,为孕妇提供准确的信息和合理的决策。

15q11.2-13.2微重复四倍体综合征1例并文献复习

目的采用分子遗传学技术分析1例常规染色体核型拟诊为21/22三体的发育迟缓伴孤独症患儿,明确遗传学诊断。方法收集患儿及其父母的外周血标本,常规提取基因组DNA,应用高分辨染色体核型分析(400-550带)检测患儿及其父母的染色体数目及结构,微阵列比较基因组杂交技术(array-CGH)筛查患儿的全基因组拷贝数变异,以荧光原位杂交技术(FISH)对异常的基因拷贝进行染色体精确定位和定量。结果女,2岁,发育迟缓伴孤独症样表现。外侧眼角下垂、内眦赘皮。常规染色体核型检查(320带)分别为47,XX,+22和47,XX,+21。高分辨染色体核型分析显示,该患儿携带额外标记染色体(SMC),核型为47,XX,+mar dn,尚不能确定是否为21/22三体携带者,患儿父亲高分辨率核型染色体分析提示为46,XY,母亲为46,XX,提示患儿携带SMC为新生突变。array-CGH检测显示15q11.2-13.2区域微重复(chr15:22684529-30730543,8.0 Mb,hg19)。FISH验证该SMC来源于15号染色体,由15q11.2-13.2区域二倍体及双着丝粒组成。患儿最终诊断为15q11.2-13.2微重复四倍体综合征。复习文献报道的15q11.2-13.2拷贝数增加病例的临床表型,微重复四倍体综合征的主要表型有智力低下/发育迟缓(100%)、肌张力低下(92.9%)、孤独症/孤独症样表现(71.4%)和癫(61.5%)等。结论 15q11.2-13.2微重复四倍体综合征是患儿发生精神发育迟滞伴孤独症的遗传学基础,array-CGH能够快速、准确地检测基因组的微小失衡。

1例15q11.2-q13.1父源重复胎儿的产前诊断及遗传学分析

目的 对1例扩展性无创产前检测提示染色体拷贝数变异(CNV)的孕妇实施介入性产前诊断及遗传分析。方法 应用染色体微阵列分析(CMA)对胎儿进行CNV检测,应用甲基化特异性的多重连接依赖的探针扩增(MS-MLPA)对胎儿及其父母的染色体15q11-q13区域进行拷贝数分析和甲基化状态分析。结果 CMA检测结果显示胎儿染色体15q11.2-q13.1区域存在5.21Mb的片段重复;MS-MLPA检测结果显示胎儿染色体15q11-13区域存在大片段重复,且重复片段为父源,胎儿父母该区域不存在大片段缺失/重复或甲基化异常。结论 扩展性无创产前检测技术可对部分微缺失/微重复综合征进行产前筛查,当检出的微缺失/微重复包含印迹区域时,进一步使用MS-MLPA对甲基化进行检测、明确印迹区域缺失/重复的亲本来源是预测受检胎儿表型和构建完整家系图的重要依据,对于提供完善的遗传咨询非常重要。

2例15q11-q13微重复胎儿病例的遗传学分析

目的 探讨产前诊断中联合应用染色体拷贝数变异检测(CNV-seq)、甲基化MLPA和染色体显带技术对15q11-q13微重复在遗传学分析的临床价值。方法 对2例15q11.2-q13.2微重复病例采用CNV-seq、G显带、C显带和MS-MLPA技术进行羊水标本检测,异常结果行家系验证和溯源分析。结果 胎儿A:15q11.2-q12和15q12-q13.1分别重复4.96Mb和0.84Mb,其羊水细胞核型为47,XX,+psuidic(15)(q13),父母染色体核型分别为46,XY和47,XX,+psu idic(15)(q13)。胎儿B:15q11.2-q13.2和15q13.2-q13.3分别重复7.64 Mb和1.46 Mb;其羊水细胞核型为47,XX,+mar,父母染色体核型正常;MS-MLPA溯源分析提示胎儿B为父源性重复。结论 通过染色体显带和变异溯源等方法明确了2例患儿拷贝数异常来源,为该疾病产前诊断提供了可行联合方案,并为研究15q11-q13区域拷贝数变异积累了数据。

15q11-q13重复综合征伴难治性癫痫1例并文献复习

15q11-q13重复综合征是一种罕见的神经系统遗传性疾病,典型临床表现为发育迟滞、智力障碍、肌张力低下、自闭症、癫痫发作等。报道1例33岁的男性15q11-q13重复综合征患者,主要临床表现为儿童期起病的难治性癫痫,以及精神运动发育迟滞。高通量全外显子检测结果显示该患者于15q11.2-q13.3区段检出约10.53 Mb的重复,诊断为15q11-q13重复综合征。文中就15q11-q13重复综合征的致病机制、分型、典型临床症状、合并癫痫发作的特点、辅助检查及治疗进行总结及相关文献复习,以提高临床医生对此类疾病的了解和诊治水平。

染色体15q11.2和15q13.3区域的微缺失与中国儿童失神癫的相关性

目的探讨15q11.2和15q13.3区域的拷贝数变异(CNV)是否与中国汉族儿童失神癫(CAE)患儿的表型相关。方法采用Affymetrix SNP 5.0芯片技术对198例CAE患儿和198名北方汉族健康成人进行特发性全面性癫(IGEs)相关的CNV检测,对发现的阳性CNV采用高密度寡核苷酸为基础的比较基因组杂交芯片技术进一步验证。应用Accucopy技术对另外200例CAE患儿进行15q11.2和15q13.3区域的CNV检测。结果通过Affymetrix SNP 5.0芯片技术在198例CAE患儿中发现3例存在15q11.2的微缺失,1例存在15q13.3的微缺失,而在198名健康对照中没有发现。另外200例CAE患儿中发现1例存在15q11.2的微缺失。发现的5例微缺失中除1例为新发CNV外,余4例均遗传自母亲,这些患儿的母亲没有发现明确的癫表现。结论15q11.2和15q13.3的微缺失是CAE患儿重要的疾病相关CNV,并且15q11.2微缺失在中国汉族人群中具有较15q13.3微缺失更高的发生率。

一例15q11.2微重复患儿的临床及遗传学分析

目的明确1例发育迟缓、智力低下患儿遗传学病因及其来源,并对该家系下一胎行产前诊断。方法采集患儿及其父母外周血进行常规G显带核型分析及单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array,SNP array)检测;并对该孕妇行产前诊断,进行羊水细胞染色体核型分析及SNP array检测。结果患儿及其父母染色体核型未见异常。SNP array检测结果显示患儿15号染色体15q11.2区段存在855.3 kb重复,该重复遗传至表型正常的母亲,父亲检测结果未见异常。孕妇羊水细胞染色体核型及SNP array检测结果均未见异常。结论15q11.2微重复可能与体格/智力发育障碍相关,CYFIP1可能是其候选基因,但该重复仅可增加其发病风险,外显率较低,在临床咨询中应引起重视。

一例22q12.1-q13.3重复患儿的遗传学分析

目的对1例先天性心脏病合并腭裂等畸形的新生儿进行遗传学分析。方法应用常规G带对患儿及其父母外周血染色体进行核型分析,用低深度全基因组高通量测序技术(low-coverage massively parallel copy number variation sequencing,CNV-seq)对患儿及其父母进行拷贝数变异(copy number variants,CNVs)分析。结果患儿核型为46,X,add(Y)(q11.23),Y染色体长臂存在不明来源的染色体片段,CNV-seq结果为seq[hg19]22q12.1q13.3(29520001~51180000)×3。父母核型及CNV-seq结果均正常。结论患儿Y染色体上的不明来源染色体片段为22q12.1-q13.3重复区域,属新发变异,患儿异常表型为其所导致。CNV-Seq与核型分析技术相互补充,明确诊断,为遗传咨询提供精准指导。

27例15q11.2微缺失胎儿的产前诊断及家系分子遗传学分析

目的探讨27例15q11.2微缺失胎儿的产前诊断及家系分子遗传学分析。方法回顾性分析2021年1月1日至2024年6月1日在青岛大学附属妇女儿童医院基因检测中心行羊水细胞染色体核型及染色体微阵列分析(CMA)检测的5360例孕妇的胎儿产前诊断结果,其中涉及15q11.2区域拷贝数变异的胎儿27例,分析此27例胎儿的产前诊断指征、家系验证情况及妊娠结局进行分析。结果本研究共检出来自24个家系的27例15q11.2区域CNVs胎儿,微缺失发生率0.5%(27/5360),15q11.2微缺失患儿来源主要为父亲,占所有微缺失66.7%(18/27),少部分来源为母亲,占所有微缺失33.3%(9/27),未检测到新发突变的情况。结论15q11.2微缺失胎儿表型存在高度异质性,15q11.2微缺失与先天性心脏病、生长发育障碍、胎儿颈后透明层厚度(NT)增加相关。本次研究中,15q11.2微缺失多来源于父亲,此外多数患儿产前超声无异常情况,因此孕妇在孕期应接受产前诊断和遗传咨询以评估胎儿的风险。

一例新发16p11.2微缺失患儿的分子遗传学分析

目的探讨1例生长、智力发育迟缓、语言功能障碍患儿的遗传学病因。方法采集患儿及其父母的外周血样,进行常规G显带染色体核型分析以及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)检测,同时对患儿母亲行羊水穿刺,进行胎儿染色体核型分析及SNP array检测。结果患儿及其父母的染色体核型均未见异常。SNP array检测提示患儿染色体16p11.2区存在761.4 kb缺失(chr16:29428531-30190029),其母亲染色体15q13.3区存在444.4 kb重复(15q13.3:31999631-32444042),父亲未见异常。患儿缺失区涉及16p11.2微缺失综合征相关区域,且表型与之相符。患儿母亲的15q13.3区微重复遗传自其表型正常的父亲。产前诊断胎儿染色体核型未见异常,SNP array检测提示胎儿携带15q13.3微重复。结论患儿所携带的16p11.2微缺失为新发变异,涉及16p11.2微缺失综合征相关区域,且表型与之相符,16p11.2微缺失可能为其致病原因。

应用单核苷酸多态性-微阵列比较基因组杂交技术检测胎儿标记染色体

目的探讨单核苷酸多态性一微阵列比较基因组杂交技术（single nucleotide polymorphism array-based comparative genomic hybridization，SNP-arrayCGH）检测胎儿标记染色体及其在产前遗传学诊断中的应用。方法应用SNP-arrayCGH技术对羊水G显带诊断出的两例携带标记染色体的胎儿（其中胎儿1核型为嵌合体47，XX，＋marl[23]／46，XX[16]、胎儿2核型为47，XX，＋nlar），进行全基因组高分辨率扫描分析，确定标记染色体来源与片段大小；并用染色体末端探针多重连接依赖探针扩增技术（multiplex ligation-dependentprobe amplification，MI．PA）对胎儿2基因组不平衡进行验证。两例胎儿超声均无明显结构异常；两例胎儿的双亲核型均正常。结果SNP-arrayCGH结果显示胎儿1标记染色体来源于9p21．1-p21．3（长度为8．3Mb），显示嵌合型，根据文献推测此区带的重复携带者可以是表型正常（或有轻微异常）的个体。胎儿2标记染色体来源于15q11．2-q13．3（长度为10．8Mb），染色体末端探针MLPA检测结果也证实了该重复的存在，此区域基因重复主要引起神经行为方面的异常。告知孕妇及家属风险，均选择终止妊娠。结论SNP-arrayCGH技术能比其他技术更精确的确定标记染色体来源，可明确标记染色体的基因型，而且能检测出嵌合型的标记染色体，适用于产前遗传学诊断，并可为产前遗传咨询提供帮助。