基于小鼠全身动态PET扫描估算16α-^18F-17β-雌二醇的人体内辐射剂量

背景与目的:由小鼠全身动态PET显像数据获得药物在小鼠体内的生物分布,利用器官内剂量评估/指数模型分析软件(organ level inter dose assessment/exponential model,OLINDA/EXM)估算18F-fluoroestradiol,^(18)F-FES)在人体内的吸收剂量、全身有效剂量和有效剂量当量。方法:健康雌性KM小鼠尾静脉注射^(18)F-FES后行160 min动态PET采集,经3D-OSEM/MAP算法重建获得PET图像。再行高分辨率CT显像,在PET/CT融合图像上,选取各脏器勾画感兴趣体积(volume of interest,VOI),获得相应时间-活度曲线和其曲线下面积、滞留时间、成年女性体模对应各器官的滞留时间。依据美国核医学会医用内照射剂量学委员会提出的内照射剂量计算方法(MIRD体系),利用OLINDA/EXM软件计算^(18)F-FES在人体内的吸收剂量、全身有效剂量和有效剂量当量。最后所得数据与已公开发表计算^(18)F-FES内照射剂量的文献数据行配对t检验,验证本文方法的有效性。结果:人体内胆囊壁、膀胱壁、小肠、上部大肠和肝脏的吸收剂量最高,分别为0.072 5、0.044 5、0.043 0、0.031 5和0.028 2 m Gy/MBq。大脑、皮肤、乳腺、心脏壁和甲状腺吸收剂量最低,分别为0.005 2、0.001 1、0.001 2、0.001 2和0.001 3 m Gy/MBq。对放射性敏感的器官如骨原细胞、胸腺和红骨髓的吸收剂量均较低,范围为0.001 4~0.021 8 m Gy/MBq。全身平均吸收剂量为0.014 7 m Gy/MBq,全身有效剂量当量为0.025 0 m Gy/MBq,全身有效剂量为0.019 0 m Sv/MBq。对于常规注射185 MBq ^(18)F-FES,人体有效剂量为3.515 0 m Sv。与直接测量^(18)F-FES在健康人体各主要脏器内吸收剂量的文献行配对t检验,差异无统计学意义(t=1.478,P=0.153)。结论:利用OLINDA/EXM软件根据小鼠全身动态PET/CT数据可有效估算^(18)F-FES在人体内的吸收剂量和有效剂量。^(18)F-FES可安全地用于人体,其有效剂量低于允许范围上限。该研究可为临床放心使用^(18)F-FES提供依据。

雌激素受体显像剂16α-^18F-17β-雌二醇的合成与生物分布及对乳腺癌患者雌激素受体表达的可能预测价值

目的 研究观察自制雌激素受体显像剂16α-^18F-17β-雌二醇（^18F-FES）在正常昆明小鼠和荷乳腺癌小鼠体内的生物分布,探讨其对乳腺癌患者雌激素受体表达的可能预测价值.方法 自行制备^18F-FES,采用人乳腺癌细胞系MCF-7构建荷瘤裸鼠动物模型,观察^18F-FES在正常昆明小鼠和荷瘤裸鼠体内的生物分布及摄取情况.并进行micro-正电子发射计算机断层显像（PET）/CT显像加以验证.结果 在正常昆明小鼠和MCF-7细胞荷瘤裸鼠中,18 F-FES主要分布于肝脏以及肾脏中,于注射药物后60 min达摄取高峰[昆明小鼠30、60、120、180 min肝脏分别为：（5.77±1.68）、（8.54±0.45）、（5.80±0.46）、（3.61±0.55）％ID/g,肾脏分别为（2.28±0.81）、（2.90±1.22）、（1.78±1.04）、（1.80±1.10）％ID/g;MCF-7细胞荷瘤裸鼠30、60、120、180 min肝脏分别为：（8.77±2.31）、（9.29±3.47）、（13.20±4.56）、（9.65±5.32）％ ID/g,肾脏分别为（3.55±1.31）、（6.33±2.65）、（4.64±1.87）、（2.47±1.53）％ID/g].荷瘤裸鼠的生物分布及显像数据均证实肿块部位摄取^18F-FES明显高于正常组织,于注射药物后120 min达摄取高峰[30、60、120、180 min分别为：（1.83±0.39）、（2.67±1.25）、（4.59±1.29）、（3.97±1.35）％ID/g].结论 ^18F-FES在肿瘤中有较高的摄取,有望用于研究乳腺癌患者体内雌激素受体的表达,在指导个体化治疗方面有潜在的应用前景.

16α-[18F] 氟-17β-雌二醇和18F-氟脱氧葡萄糖PET对子宫肿瘤的病理生理学成像初步研究

目的运用^16α-[^18F]氟-^17β-雌二醇（FES）和^18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层显像（PET）前瞻性分析良恶性子宫肿瘤病人雌激素受体（ER）表达和葡萄糖代谢的关系。方法研究通过伦理审查委员会批准。并征求所有受试者同意。31例子宫良性与恶性肿瘤病人[平均年龄（54．1±14．0）岁]接受了FES和FDGPET检查，以比较示踪剂的浓聚差异。局部示踪剂摄取值通过经注射剂量和体质量校正过的标准摄取值（SUV）评估。结果子宫内膜癌病人FDG的平均SUV（9．6±3．3）明显高于FES的（3．8±1．8）（R〈0．005）。

17β-雌二醇与氟维司群抑制蛋白激酶C刺激下系膜细胞纤维化

为确定雌激素受体(ER)激动剂17β-雌二醇与G蛋白偶联雌激素受体(GPER)激动剂氟维司群在蛋白激酶C(PKC)激活时对系膜细胞纤维化影响,本研究利用十四烷酰佛波醇乙酸酯(PMA)短期刺激以模拟激活PKC,导致Ⅳ型胶原、纤连蛋白、结缔组织生长因子、转化生长因子-β1的基因转录水平上调至基线的2.5±0.5、1.4±0.2、26±11和1.9±0.3倍(P<0.05),而17β-雌二醇及氟维司群可显著抑制上述基因转录水平的上调(P<0.05),并通过抑制Akt磷酸化阻碍PKC下游信号;同时,应用受体抑制剂及基因敲低技术,可明确17β-雌二醇及氟维司群对上述基因表达、信号通过的影响依赖于ER、GPER的激活。本研究表明,ER与GPER激动剂可发挥肾小球保护功能,抑制肾小球系膜细胞在PKC激活后过度表达促纤维化因子及无用的细胞外基质。

16-亚甲基-17α-乙酰氧基-18-甲基-19-失碳-孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成新方法研究

报道了16-亚甲基-17α-乙酰氧基-18-甲基-19-失碳-孕甾-4-烯-3,20-二酮的新合成方法.以左旋18-甲基炔诺酮为原料,通过脱水、氧化、环合、热解、环氧化、开环氧环、水解七步反应合成了目标化合物,总收率20.0%.其中化合物12,13,14,15,16尚未见文献报道.

(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷的合成工艺改进

以2α,3α,16α,17α-双环氧-5α-17β-乙酰氧基-雄甾烷为原料,三氟甲磺酸镱为催化剂,经两次环氧开环反应合成了罗库溴铵的关键中间体——(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷,总收率64%,其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS确证。

17β-雌二醇对去卵巢SD大鼠小肠动力的影响

目的探讨外源17β-雌二醇对去卵巢SD大鼠小肠动力的作用。方法建立去卵巢SD大鼠模型,体内研究给予不同浓度17β-雌二醇后,单向方差分析比较在体小肠推进比的差异,了解小肠传输功能的变化;体外研究制作小肠肠段,采用张力转换仪及生物机能实验系统测量该肠段在10-4mol/L卡巴胆碱作用后,按浓度梯度依次加入17β-雌二醇、雌激素受体拮抗剂氟维司群(Fulvestrant)后,重复测量方差分析和单向方差分析离体小肠肠段张力的改变。结果 (1)17β-雌二醇可降低去卵巢SD大鼠小肠推进比,且随其浓度增高而增强(P<0.01)。(2)单纯加入10-4mol/L的卡巴胆碱可以使去卵巢SD大鼠离体小肠平滑肌张力增强,17β-雌二醇可抑制此效应,且随其浓度的增加抑制效应逐步增强(P<0.01),该抑制作用可被同浓度的雌激素受体拮抗剂氟维司群明显抵消(P<0.01)。结论 (1)17β-雌二醇可抑制去卵巢SD大鼠的小肠传输功能,并与其浓度呈正相关,可能在小肠动力减弱中起一定作用。(2)17β-雌二醇可抑制去卵巢SD大鼠离体小肠平滑肌收缩,与浓度呈正相关;该抑制作用可能通过与小肠平滑肌上的雌激素受体结合途径发挥作用。

^(18)F-FES PET/CT联合^(18)F-FDG PET/CT luminal A型乳腺癌显像1例

患者女,59岁。检查发现左乳腺肿块2周。患者2周前自扪及左乳腺包块,活动度可,触之略痛,乳头无异常分泌物,周围皮肤无红肿。查体提示左乳腺外上象限可扪及一结节灶,大小约1.5 cm×2.0 cm,质韧,活动度可,有压痛,左腋下淋巴结未触及肿大。

^(18)F-FES PET/CT检查对乳腺癌诊断及疗效评估的价值分析

目的探讨以16α-[18F]-17β-雌二醇(18F-FES)为显像剂的PET/CT检查在乳腺癌诊断及疗效评估中的应用价值。方法选择乳腺癌患者13例(乳腺癌组),雌激素受体(ER)阳性11例,其中5例接受内分泌治疗(口服他莫昔芬)、6例未接受内分泌治疗;乳腺良性结节患者3例(良性结节组),ER均阳性;另选女性健康志愿者1例。健康志愿者仅行18F-FES PET/CT检查,观察代谢分布;乳腺癌组及良性结节组分别行18F-FES、氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT全身检查,分析病灶数及18F-FES、18F-FDG最大标准化摄取值(SUVmax)。结果18F-FES在健康志愿者体内被肝脏摄取并代谢,经胆道、肠道排泄。乳腺癌组及良性结节组18F-FES PET/CT显像结果提示ER阳性12例,经病理证实分别为乳腺癌9例、乳腺良性结节3例;ER阴性4例,经病理证实均为乳腺癌患者。两组18FFDG PET/CT显像结果提示ER阳性12例,经病理证实均为乳腺癌患者;ER阴性4例,经病理证实分别为乳腺癌1例和乳腺良性结节3例。6例ER阳性且未经内分泌治疗的乳腺癌患者18F-FES的SUVmax高于18F-FDG(P<0.01)。5例ER阳性经内分泌治疗的乳腺癌患者中18F-FES、18F-FDG的SUVmax比较差异无统计学意义(P>0.05)。2例ER阴性的乳腺癌患者未见18F-FES摄取,而18F-FDG显示阳性病灶。3例ER阳性的乳腺良性结节患者PET/CT显像可见18F-FES摄取而18F-FDG未见明显摄取。结论以18F-FES为显像剂的PET/CT可用于乳腺癌的诊断及疗效评估,结合18F-FDG PET/CT显像效果更佳。

基于AllinOne合成模块的雌激素受体显像剂^(18)F-FES自动化合成

目的:应用AllinOne合成模块自动化合成雌激素受体(ER)显像剂16α-氟18(^(18)F)-17β-雌二醇(^(18)F-FES),为^(18)F-FES在临床中的进一步应用提供支持。方法:采用AllinOne合成模块,以3-O-(甲氧甲基)-16,17-O-磺酰基-16-表雌二醇(MMSE)为前体,与干燥后的^(18)F-发生亲核反应,再依次经酸水解及碱中和,经过高效液相色谱(HPLC)法分离并纯化后获得^(18)F-FES产品,并进行质量控制检测。结果:在^(18)F-FES的合成中,合成时间为70 min,6次合成不校正合成平均效率为(38.87±3.52)%,产品放射化学纯度>98%,无菌检测、细菌内毒素检测、异常毒性检测及残留溶剂乙腈含量检测结果均符合《中华人民共和国药典》(2020年版)要求。结论:应用AllinOne合成模块成功地自动化合成了ER受体显像剂^(18)F-FES,制备出的^(18)F-FES产品质量符合临床要求,为推动^(18)F-FES在临床上的应用提供了支持。

乳腺癌^(18)F-FES雌激素受体PET技术和应用标准

约2/3的乳腺癌患者病灶为雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性。在活体内无创检测ER,并对其生物活性进行动态监测对作出个体化治疗决策至关重要。国内已有系列临床前和临床研究提示16α-^(18)F-17β-氟雌二醇(16α-^(18)F-17β-fluoroestradiol,^(18)F-FES)正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)可用于ER表达分析,但尚缺乏相应技术规范。本技术标准由国内开展^(18)F-FES PET研究与应用的专家共同执笔,参考自身经验及国内外该领域研究进展后共同商议制定。本技术标准介绍了^(18)F-FES的合成方法和质量控制要求,给出其临床应用场景的推荐,并进行分级。此外,从显像前准备、显像流程、图像分析(正常生物分布、ER阳性和阴性的判定、病灶部位、影响因素、假阴性和假阳性、报告书写)等全流程系统、详尽给出了专家建议,指出了该显像技术的局限性,并对未来应用前景予以展望。该技术标准的制定旨在推动^(18)F-FES PET技术在国内的规范化应用,实现报告解读一致、结果互认、指标可比,为乳腺癌精准诊疗提供重要的分子影像技术支撑。

雌激素受体显像剂^18F-16α-17β-氟雌二醇的自动化合成

目的使用自动化合成装置Tracerlab FXFN，制备雌激素受体显像剂^18F-16α-17β-氟雌二醇（^18F—FES）。方法通过两步反应制备^18F-FES：①^18F和3-O-（甲氧甲基）-16，17-O-磺酰基-16-表雌二醇发生亲核取代反应；②生成物经HCl水解，重复两次后得到产物^18F-FES。结果^18F-FES的合成总时间约80min，放化产率约为10％，放化纯度大于95％。结论整个合成过程自动化完成，操作简便，^18F—FES毒性小，对人安全，体外较稳定，有望成为安全、有效的雌激素受体显像剂。

几种甾醇异构体在TFMAA-co-TIRM分子印迹聚合物中的热力学特征

以17β-雌二醇为模板,三氟甲基丙烯酸(TFMAA)作功能单体,三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯为交联剂的17β-雌二醇TFMAA-co-TIRM分子印迹聚合物(MIP)已被制备.本文主要以HPLC为手段调查MIP的热力学特性,评价了四种甾醇化合物在识别过程中的焓(ΔH)、熵(ΔS*)和自由能(ΔG)的热力学参数的变化.结果发现MIP的选择性识别特性受到焓驱动,MIP对印迹分子和它的结构类似物的识别还依赖于具有与模板分子良好地吻合的三维孔穴.

^(18)F-16α-17β-氟雌二醇注射液细菌内毒素检查法的建立

目的建立18F-16α-17β-氟雌二醇(18F-FES)注射液细菌内毒素检查法。方法参照中国药典2010年版二部附录ⅥE收载的细菌内毒素检查法进行试验。结果18F-FES注射液稀释10倍时对细菌内毒素检查无干扰,其细菌内毒素限值为5 EU·mL 1。10批样品的细菌内毒素检查均符合规定。结论所建立的细菌内毒素检查法操作简单,重复性好,方法可靠,可用于18F-FES注射液的细菌内毒素检查。

17aα-D-高炔雌二醇-3-乙酯联合γ射线对黑色素瘤B16生长的抑制作用

目的建立移植性黑色素瘤B16小鼠肿瘤动物模型，观察17aα-D-高炔雌二醇-3-乙酯抗肿瘤效应及其对免疫器官的影响，探讨合用^137Csγ射线是否具有抑瘤增效的作用。方法将80只IRM-2荷瘤小鼠用完全随机法分为对照组、照射组、17aα-D-高炔雌二醇-3-乙酯低、中、高（5、7．5、10mr／kg）药物组及药物联合照射组，每组10只。量17aα-D-高炔雌二醇．3-乙酯，1次／d，连续7d。药物组与药物联合照射组对应性腹腔注射相同剂药物联合照射组和照射组于给药的第4天进行全身1Gy1射线照射，1次／d，连续5d。观察各组小鼠肿瘤抑制率及骨髓有核细胞数、胸腺与脾指数指标，比较各组间的差别。结果17aα-D-高炔雌二醇-3-乙酯各剂量组瘤重明显小于对照组（t=4．58、9．07、6．67，P〈0．05），联合^137Csγ射线后能提高抑瘤效果与对照组比较（t=8．09、10．35、6．71、P〈0．05），17aα-D-高炔雌二醇-3-乙酯各组骨髓有核细胞数、胸腺指数和脾指数均高于对照组，骨髓有核细胞数与对照组比较差异有统计学意义（t=2．638、3．803、2．841，P〈0．01），高剂量组的胸腺指数和脾指数与对照组比较差异有统计学意义（t=2．599、2．540，P〈0．01），结论17aα-D-高炔雌二醇-3-乙酯抑制小鼠黑色素瘤B16的生长，对造血和免疫系统可能有保护或促进恢复的作用。

17-18世纪药材流通与东亚经济体系

17-18世纪东亚药材贸易的增长15-17世纪,药材在东亚三国间的跨区域商品流通中所占份额并不算大。16世纪得益于白银流通,东亚的国际贸易迅速发展,药材贸易也在这一历史背景下快速发展。

雌激素受体PET探针^(18)F-FES的放射化学合成

目的自动化合成雌激素受体正电子发射计算机断层成像(PET)显像用的分子探针16(-[18]氟-17(-雌二醇(18F-FES),为实现在体半定量检测雌激素受体(ER)水平提供影像学手段。方法运用正电子药物合成模块TRACERlab FXFN的合成硬件并导入对应18F-FES合成的控制程序,以3-O-(甲氧甲基)-16,17-O-磺酰基-16-表雌三醇(MMSE)为前体,利用亲核氟化取代和酸性水解两步合成。合成的粗产物通过制备型高效液相色谱柱分离,目的产物的紫外吸收峰值设为280 nm。利用标准品19F-FES结合高效液相色谱法(HPLC)对目的产物进行比对鉴定。结果目的产物18F-FES的合成时间小于60 min,放射化学纯度大于98%,衰减校正后放射化学合成产率(36±5)%;在同一分析条件下18F-FES与19F-FES在HPLC柱的平均保留时间TR1=32.52 min和TR2=33.12 min,两者柱留时间基本吻合。结论成功合成18F-FES;合成效率较高,且分离纯化充分,可直接应用于雌激素受体PET显像的临床研究。

雌激素对人乳头状瘤病毒16型E6基因转染人永生化表皮细胞效率的影响

目的:探讨雌激素对人乳头状瘤病毒16(HPV 16)型E6基因转染人永生化表皮细胞效率的影响。方法:以不同浓度的17-β-雌二醇(E_2)处理人永生化表皮细胞系(Ha Cat)后,绘制其生长曲线,以细胞活性测定法(MTT)测定细胞活性,流式细胞仪检测细胞周期分布,溴脱氧尿嘧啶核苷法(Brd U)测定细胞周期时相。脂质体转染法将含HPV 16 E6基因的质粒转染入经不同药物处理后的细胞中,以Real-time PCR法测定细胞中该基因的表达。结果:浓度为10^(-7)~10^(-5) mol/L的E_2促进细胞数目的增加(P<0.05);浓度为10^(-8)~10^(-6) mol/L的E_2明显增强细胞活性(P<0.05);浓度为10^(-7)~10^(-5) mol/L的E_2使Ha Cat细胞的细胞周期时相缩短(P<0.05);不同浓度E_2处理组细胞周期的分布差异无统计学意义(P>0.05)。当Ha Cat细胞被HPV 16E6质粒转染,随着E_2浓度的增加,HPV 16 E6 m RNA表达明显增加(P<0.05)。结论:E_2可加速Ha Cat细胞生长与增殖,增加HPV 16 E6转染Ha Cat细胞的效率,E_2水平升高可能增加HPV感染的风险。

豨莶草及其酒炙品UPLC-Q-TOF/MS分析

目的从化学角度阐释豨莶草酒炙后增效和药性转寒为温的机制。方法采用超高效液相色谱与飞行时间质谱仪联用(UPLC-Q-TOF/MS)技术分析豨莶草炮制(酒炙)前后化学成分变化,运用MarkerLynx 4.1软件进行分析。结果发现酒炙前后豨莶草化学成分差异显著;正离子模式下,酒炙品中3′,4′-去二磺酸基苍术苷、豆甾醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等成分的量明显升高,对映-18-乙酰氧基-17-羟基-16βH-贝壳杉烷-19-酸、木犀草素等成分的量明显下降;负离子模式下,酒炙品中豨莶苷、3′,4′-去二磺酸基苍术苷等成分的量明显升高,矢车菊黄素、豆甾醇等成分的量明显下降。酒炙后其主要活性成分奇壬醇、豨莶酸、豨莶酮、槲皮素的量均明显升高。通过主成分分析法和正交偏最小二乘判别法分析酒炙前后指纹图谱的差异,得到潜在的化学标记物3′,4′-去二磺酸基苍术苷。结论各成分量的变化可能是豨莶草酒炙后增效和药性转变的物质基础;建议将3′,4′-去二磺酸基苍术苷作为区分豨莶草生品与炮制品(酒炙)的指标成分,并在商品酒炙豨莶草上得到了成功验证。

拉曼技术应用于雌激素检测的研究

应用RM-200型便携式拉曼光谱仪,对17β-雌二醇(C18H24O2)、雌三醇(C18H24O3)和乙烯雌酚(C18H20O2)三种激素类药品进行拉曼光谱检测。并对三种雌激素进行了分析比对和模拟计算,对其中较难检测的乙烯雌酚,应用表面增强拉曼光谱技术获得了其拉曼光谱。结果表明,拉曼技术可以快速准确的定性检测出17β-雌二醇(C18H24O2)、雌三醇(C18H24O3)和乙烯雌酚(C18H20O2)等雌激素。