3例16p11.2微缺失综合征胎儿的产前诊断及其产前超声分析

目的分析3例16p11.2微缺失综合征胎儿的临床资料,探讨其产前诊断方法及宫内表型。方法回顾3例产前诊断为16p11.2微缺失(593 kb)胎儿的染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列(SNP微阵列)检测结果,分析这3例胎儿的产前超声特点。结果病例1和病例2胎儿羊水染色体核型为46,XX,病例3胎儿羊水染色体核型为46,XY。病例1的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,428,531~30,350,748)X1,即16p11.2存在922 kb的缺失。病例2的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,591,326~30,176,508)X1,即16p11.2存在585 kb的缺失。病例3的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,428,531~30,176,508)X1,即16p11.2存在748 kb的缺失。3例均有关键区域缺失,包含PRRT2、KCTD13、TBX6、HIRIP3、SEZ6L2等候选致病基因。病例1、2产前超声均提示胎儿半椎体畸形、脊柱侧弯,病例3产前超声提示胎儿颈部半透明膜增厚。结论 16p11.2微缺失综合征在产前可出现各个系统超声异常,但椎体畸形最为常见。中国汉族人群产前超声中如果出现胎儿半椎体畸形、脊柱侧弯,应考虑16p11.2微缺失综合征的可能。SNP微阵列分析可以有效地诊断16p11.2微缺失综合征,明确其断裂点以及所涉及的基因,有助于分析其基因型与表型的对应关系。

以癫癎为主要表型的16p11.2微缺失综合征11例病例系列报告

背景16p11.2微缺失综合征具有高度临床异质性,目前国内相关研究多为病例报告。目的总结以癫癎为主要表型的16p11.2微缺失综合征患儿的临床特征,以提高对该病的认识。设计病例系列报告。方法纳入2017年7月至2021年10月深圳市儿童医院神经内科收治的癫癎患儿中确诊为16p11.2微缺失综合征者。从病历系统中截取患儿的临床表型、实验室检查结果,脑电图及神经心理评估结果,影像学检查报告,治疗和随访情况。遗传学检测:采集患儿及其父母的外周静脉血行基因检测。主要结局指标临床表型和遗传学异常。结果11例16p11.2微缺失综合征患儿进入本文分析,中位发病年龄7(3~36)月龄,男6例。首发症状均为抽搐,发作类型均为局灶性发作。语言迟缓8例,运动发育迟缓2例,其中1例出现发作性运动诱发性运动障碍(PKD)。8例脑电图见间期放电,3例背景正常或界限。1例颅脑MR见白质异常信号。11例基因检测均提示16p11.2微缺失(524~908 kb),8例为新发突变。缺失重叠区域chr16:29674991-30199601中包含27个编码蛋白的基因,其中6个为与疾病相关的OMIM基因,仅PRRT2基因有充足证据表明为单倍体剂量不足,该基因引起良性婴幼儿癫癎。11例癫癎均易控制。9例应用抗癫癎药物治疗,其中8例单用奥卡西平、丙戊酸钠或托吡酯;1例先后使用苯巴比妥和左乙拉西坦治疗,治愈并停药后出现PKD,使用奥卡西平治疗后未再发作。结论16p11.2微缺失综合征是引起婴幼儿癫癎的原因之一,遗传评估中应予以关注。临床需对16p11.2微缺失综合征患儿行动态神经心理评估并关注PKD症状,以及时诊治。

2例16p11.2微缺失综合征家系的临床表型及分子遗传学分析

目的分析和确诊2例16p11.2微缺失综合征患者及其家系成员的分子遗传学特征,探讨其基因型与临床表型的关系,为患者确诊和遗传咨询提供依据。方法收集2例患者及其家系成员的临床资料及外周血标本,应用全外显子测序结合全基因组低深度测序染色体拷贝数变异分析技术进行基因检测。结果2例患者在16p11.2区域均存在约0.6 Mb缺失,该区域包含OMIM数据库中功能基因:ALDOA,CORO1A,KIFF22,PRRT2,TBX6等为致病性变异,从基因型和表型推测,相关疾病为16p11.2微缺失综合征,其变异分别来源于临床表型正常的(例1患者)父亲和(例2患者)母亲。结论通过基因型和临床表型分析,明确2个家系中患者均为16p11.2微缺失综合征,其基因型为致病性变异,但临床表型的严重程度存在异质性,可能与外显率密切相关。同时,运用全外显子测序技术可以显著提高表型变异较大的遗传学异常的检出率。

16p11.2微缺失综合征伴发Rett综合征1例患儿的临床及分子遗传学分析

目的探讨l例16p11.2微缺失综合征伴发Rett综合征(RTT)患儿的遗传学特征。方法以2020年5月就诊于甘肃省妇幼保健院的1例男性患儿作为研究对象,收集其临床资料。采集患儿及其父母的外周血样,提取基因组DNA,进行家系全外显子组测序(WES),并用Sanger测序对候选变异进行验证。结果患儿为出生4 d的男婴,表现为反应差、纳差、喂养困难,于8个月时死亡。WES测序提示其染色体16p11.2区缺失约0.643 Mb,该区域包含16p11.2微缺失综合征的关键基因ALDOA、CORO1A、KIFF22、PRRT2和TBX6等,患儿父亲携带相同区域的缺失,判断为致病性拷贝数变异。患儿MECP2基因存在母源性c.763C>T(p.R255X)半合子变异,为致病性变异(PVS1+PS4+PM2_Supporting)。结论染色体16p11.2区域的缺失以及MECP2:c.763C>T(p.R255X)变异考虑是该患儿的遗传学病因。

16p11.2微缺失综合征研究进展

16p11.2微缺失综合征是一种与多系统异常相关的拷贝数变异性疾病,临床表现复杂多样,包括神经发育障碍(智力发育障碍、语言障碍、孤独症谱系障碍等)、神经系统发作性疾病(癫痫、发作性运动诱发性运动障碍等)、肥胖、先天畸形等,患病率约为(2.8~4.3)/10万。发病机制是16p11.2近端区域两侧各有一段低拷贝重复序列,生殖细胞在减数分裂过程中不同位置低拷贝重复序列通过非等位同源重组机制介导重排。该病目前尚缺乏精准治疗。该文对16p11.2微缺失综合征的发病机制、分类、临床表现等方面进行综述,以助于该综合征的机制研究、早期诊断、全面评估、康复干预及生育指导。

具有癫痫发作表型的染色体16p11.2微缺失综合征四例分析

目的总结具有癫痫发作表型的染色体16p11.2微缺失综合征的临床特征,以提高对该病的认识。方法回顾性分析4例具有癫痫发作表型的16p11.2微缺失综合征患儿的病例资料,分析其临床表型、遗传学结果、诊疗及随访情况。结果4例患儿中,男1例、女3例,癫痫首次发作年龄分别为0.5、4、5、13月龄。发作类型:3例为局灶性发作继发全面性发作,1例为局灶性发作。发作间期脑电图:3例为多灶性癫痫样放电,1例为局灶性癫痫样放电。颅脑磁共振成像:1例小脑扁桃体下移,3例未见明显异常。4例患儿的染色体16p11.2缺失长度为545~660kb不等。4例患儿均存在不同程度语言发育迟缓(Gesell量表中言语能区发育商分别为29、59、75、70),其中1例合并孤独症谱系障碍。随访8个月~3.5年,4例均口服1种抗癫痫发作药后发作控制;4例均进行康复训练,2例进步明显,2例进步缓慢。结论16p11.2微缺失综合征癫痫发作起病早,多合并语言发育迟缓,抗癫痫发作药物治疗效果好。对不明原因神经发育障碍合并癫痫发作的患儿,应尽早行拷贝数变异检测以明确诊断,进行药物治疗和早期康复干预可改善预后。

染色体微阵列分析技术对16p11.2综合征的诊断及遗传学分析

目的探索16p11.2微缺失/微重复综合征患者的临床症状和染色体微阵列技术(CMA)检测的遗传学变异。方法对2019年1月至2022年8月于宁波市妇女儿童医院就诊并接受CMA检测的16p11.2综合征患者的临床指征、遗传学结果、家系调查及妊娠结局进行描述性分析。结果发现22例患者(20例胎儿、2例患儿)的16p11.2核心区域拷贝数变异,16p11.2综合征的整体检出率为0.226%。其中8例胎儿超声异常(2例脊椎发育异常、1例泌尿系统异常、3例颈部透明层增厚、2例肠道回声增强),3例无创DNA结果异常,4例血清学筛查高风险,4例高龄妊娠。22例中10例行亲本验证,其中新发突变7例,遗传自母亲2例,遗传自父亲1例。另有1例胎儿核型异常,验证后遗传自母亲。20例胎儿中,9例活产分娩,1例诊断为先天性心脏病,语言发育迟缓,其余生长发育未见异常。2例患儿携带缺失片段,临床表现为全面性强直阵挛发作,其中1例合并生长发育迟缓。结论16p11.2综合征患者的骨骼、心脏、神经、泌尿系统以及语言发育异常,临床表型呈异质性与多样性,产前诊断仍需积累大量临床数据。

22q11.2微缺失综合征的产前诊断回顾性研究

目的 回顾性分析52例22q11.2微缺失综合征(22q11.2deletion syndrome,22q11.2DS)胎儿孕期超声及遗传学特点,探讨22q11.2DS产前可能的影像学表型特征。方法 回顾性分析2018年1月至2022年12月在云南省第一人民医院进行孕中期(孕18~26周)产前诊断为22q11.2DS的52例胎儿孕期超声、染色体核型分型及拷贝数变异检测(copy number variation,CNV)结果及遗传学特点,统计分析并随访妊娠结局。结果 (1)胎儿超声:82.7%(43/52)有异常表现,最常见的是心脏异常(65.4%,34/52)其中12例合并心外异常(12/52);心脏异常最常见的是法洛四联症、右位主动脉弓、右锁骨下动脉迷走;心外系统异常23例(23/52)出现频率:NT增厚(9/52)、肾脏异常(7/52)、鼻骨发育不良(2/52)、头颅异常(2/52)、胸腺发育不良(3/52)、胃肠道(3/52)、肢体异常(2/52)、羊水多(1/52)。(2)胎儿染色体CNVs结果:46例(46/52)CNVs缺失片段位置在:LCR22A-D18850002150004经典缺失区域,大小在2.65~2.89Mb之间;胎儿表型外显不全、表现度不一致。(3)32例(32/52)亲代溯源检查,结果提示(27/52)新发突变,8例(6个家系)系母系遗传。(4)遗传咨询:45例(45/52)要求终止妊娠;继续妊娠的7例(7/52)中4例目前情况良好,1例(母系遗传)出生后5个月心脏手术治疗,1例拒绝随访,1例发病。结论 22q11.2DS胎儿大多有超声结构异常,主要涉及心脏结构异常,心外异常主要NT增厚及肾积水;有表型胎儿CNVs缺失片段主要在LCR22A-D经典缺失区域但表型外显不全,表现度差异大。

一个16p11.2微缺失综合征家系的产前诊断及遗传学分析

目的探讨一个16p11.2微缺失综合征家系基因型与表型的关系,为临床遗传咨询和产前诊断提供依据。方法分别对孕妇夫妻、胎儿、患儿进行染色体核型分析及750K SNP-Array芯片检测。结果染色体核型分析未见异常;基因芯片检测发现孕妇及胎儿在16p11.2区段存在761.4 kb片段的缺失,患儿在16p11.2区段存在610.0 kb片段的缺失,其丈夫芯片结果未见异常。结论传统的细胞遗传学方法不能诊断16p11.2微缺失综合征,应用750K SNP-Array芯片检测技术可明确断裂点与临床表型的关系,验证了患儿及胎儿的16p11.2缺失片段均来自母亲遗传,为临床遗传咨询提供科学依据。

胎儿期染色体22q11.2微缺失综合征产前临床表型的分析研究

目的探讨胎儿期产前诊断的染色体22q11.2微缺失综合征临床表型特征,探讨进行22q11.2微缺失产前诊断的必要性和意义,以指导临床实践。方法选择2017年11月至2021年6月在江西省妇幼保健院产前诊断中心因产前筛查高风险而就诊的,应用染色体微阵列技术确诊的29例22q11.2微缺失综合征病例,分析其临床表型。结果29例22q11.2微缺失综合征胎儿中,21例是因为孕中晚期超声检查异常行产前诊断确诊的,占72.4%;7例是孕中期血清学唐氏综合征筛查高风险后产前诊断确诊的,占24.1%;1例是外周血胎儿游离DNA筛查异常经产前诊断确诊,占3.5%。胎儿超声特征异常最常见的是心脏结构异常16例(16/21),NT值异常(3/21)等,其中累积心脏异常最常见的是动脉弓部异常(11/16)。在有随访资料的15例妊娠结局中,选择引产5例,胎儿发育异常2例,发育正常8例。结论22q11.2微缺失综合征以胎儿超声异常临床表型为主,其次是唐筛高风险。研究提示心脏发育异常的胎儿进行22q11.2微缺失产前诊断检测具有重要意义。

16p12.1微缺失相关神经发育障碍1家系报告

本文回顾性分析1家系16p12.1微缺失相关神经发育障碍患者的临床资料及其家系的表型与遗传学特点。先证者为8岁女性患儿,自幼全面发育落后,间断抽搐4年。表现为小头畸形、特殊面容。头颅MRI提示胼胝体发育不良,侧脑室增宽。家系全外显子组测序(WES)发现患者在16p12.2(Chr16:21751935-22374309)存在0.622 Mb杂合缺失,经验证该缺失片段来自表型正常的母亲,目前表型正常的弟弟也携带该变异。文献复习16p12.1微缺失相关神经发育障碍以智力障碍及发育落后为主要表现,临床表型异质性极强,存在外显不全现象,二次打击模型是其主要致病机制。该病给临床医生的诊断及遗传咨询带来一定困难,本报告可提高同行对16p12.1微缺失相关神经发育障碍的临床表型及遗传学特点的认识,同时基因检测及家系分析可协助诊断并指导优生优育。

新生突变的16p11.2微缺失综合征(附1例报告及文献复习)

目的探讨16p11.2微缺失综合征患儿的临床表型和基因特征。方法回顾分析1例以癫发作起病的16p11.2微缺失综合征患儿的临床和辅助检查资料,并结合相关文献复习进行讨论。结果患儿,女性,8月龄,因"半天内抽搐2次"入院。入院后查体:患儿头围偏大、发育落后,有癫发作等情况。完善相关检查:胸部X线片提示脊柱侧弯。脑电图示右颞起源后泛化全导的异常放电,予抗癫药治疗后未再出现抽搐发作。家系全外显子基因检测提示:患儿16p11.2区域存在大片段缺失[hg19,(chr16:29802034-30200397)],缺失区域大于390 kb,该区域涉及CORO1A、PRRT2、ALDOA、KIF22、TBX6、FAM57B、KCTD13、SEZL6L2等27个基因,确诊为16p11.2微缺失综合征。患儿父母基因检测结果均未发现异常,提示患儿为新生突变。结论患儿早期出现癫发作,合并发育落后、多发骨骼畸形(头围偏大、脊柱侧弯,等),需警惕16p11.2微缺失综合征,完善基因检测有助于早期识别该病并早期干预,也有助于预后判断。

16p11.2缺失综合征1例并文献复习

目的提高对16p11.2缺失综合征的临床和基因特征的认识。方法总结分析1例16p11.2缺失综合征患儿的临床发现、辅助检查、诊断和随访资料,并文献复习。结果 1患儿,男,2月13 d,因'发热近20 d伴咳嗽、腹泻'起病。入院查体可见右手六指畸形,脊柱侧弯,外周血淋巴细胞及其亚群明显低于正常同龄儿。X线胸片示胸椎9~12部分椎体呈半椎体畸形,胸骨塑形异常。予抗感染等治疗后好转,并呈多动兴奋表现。出院后随访提示淋巴细胞数量较住院时好转,但WBC、中性粒细胞及CD4+T细胞均低于正常值。患儿5月龄时诊断癫,予抗癫药物治疗有效。应用染色体芯片检测技术,并采用高密度寡核苷酸微阵列比较基因组杂交技术证实16p11.2区域缺失,缺失片段大小约0.545 4 Mb,该区段所包含的基因有SPN、QPRT、C16orf54、KIF22、MAZ、SEZ6L2、CDIPT、ASPHD1、KCTD13、TMEM219、TAOK2、DOC2A、TBX6等;患儿父母染色体芯片检查结果均未发现异常。确诊为16p11.2缺失综合征。2检索国内外报道的关于16p11.2缺失相关病例共1 378例,临床表型涉及到神经系统表现547例(39.7%),内分泌系统371例(26.9%),生长发育与骨骼异常84例(6.1%),泌尿生殖与消化系统10例(0.7%),心血管系统4例(0.3%),免疫功能异常1例(0.07%),由于缺失片段大小不一,导致临床表型具有较大的异质性。结论多发骨骼畸形(尤其脊柱侧弯),伴神经系统异常(如癫、孤独症等),其他系统累及(如反复感染、内分泌异常等)应考虑16p11.2缺失综合征可能,通过染色体芯片检测技术以及高密度寡核苷酸微阵列比较基因组杂交技术帮助诊断。

MLPA技术在22q11.2微缺失综合征产前诊断中的应用

目的:采用多重连接探针扩增技术(MLPA)与荧光原位杂交技术(FISH)对22q11.2微缺失综合征(22q11.2DS)胎儿进行检测。方法:采集22q11.2DS胎儿羊水及其父母外周血,提取DNA后采用MLPA进行检测;同时取胎儿羊水、父母外周血进行常规染色体核型分析;使用FISH探针(TUPLE1/ARSA)对羊水细胞进行杂交检测。结果:MLPA检测结果显示22q11.2DS胎儿22q11.21区域196、208、371信号均降低,胎儿父母检测均为正常;常规染色体核型分析均未见异常;应用FISH技术可检测到胎儿TUPLE1基因缺失。结论:MLPA技术在诊断22q11.2DS中较FISH技术可提供更多的信息。

22q11.2微缺失综合征胎儿的超声特征

目的通过对22q11.2微缺失综合征胎儿的染色体及胎儿超声特点分析,明确患病胎儿临床表型与基因型间的相关关系。方法回顾性分析2013年1月1日至2020年10月31日首都医科大学附属北京妇产医院19例产前诊断22q11.2微缺失综合征孕妇的一般情况、产前诊断指征、染色体及超声表现。结果19例22q11.2微缺失综合征胎儿中,4例是因孕妇血清学筛查异常或外周血胎儿游离DNA筛查异常后产前诊断确诊的,15例是因胎儿超声异常行产前诊断确诊的,其中最常见的胎儿超声表现为右位主动脉弓(8/16)、室间隔缺损(5/16)及法洛氏四联症(5/16)。结论胎儿超声异常,特别是心血管异常是产前22q11.2微缺失综合征的主要表现,有必要对超声异常胎儿进行以基因拷贝数变异检测为基础的产前诊断。

全外显子组测序检测22q11.2微缺失综合征1例

22q11.2微缺失综合征(22q11.2DS)是人类最常见的染色体微缺失综合征,发病率为1/4000~1/2000[1],由于其临床表型多样且部分表型不典型,以及分子诊断技术的滞后,实际发生率可能更高。22q11.2DS大部分是由于非等位基因同源重组导致的新发变异,位于染色体22q11.2区域有0.7~3.0 Mb片段杂合性缺失,累及多系统异常表现,是引起先天性心脏病、发育迟缓和腭裂综合征的常见遗传性疾病[1]。

早产儿Prader-Willi综合征及16P13.11微缺失1例报道

目的介绍1例早产儿Prader-Willi综合征及16P13.11微缺失的临床特点及基因诊断。方法对1例确诊为Prader-Willi综合征及16P13.11微缺失的早产儿临床资料进行回顾性分析。结果该例早产儿主要有喂养困难、吸吮力弱、肌张力低下、哭声低弱、特殊面容、隐睾、抽搐的症状,但无身材矮小等特征。矫正胎龄41周时确诊为Prader-Willi综合征。结论 Prader-Willi综合征在新生儿期临床诊断较困难,尤其是早产儿,更容易出现漏诊、误诊,新生儿科医生要提高对其早期识别。对于早产儿,早期胎龄越小,喂养困难、吸吮力弱、肌张力低下等临床特征越不具有特异性,确诊该病需要进行相关基因检测,同时还可能发现其他病变。

产前诊断16p13.11微缺失/微重复胎儿的遗传学分析和妊娠结局

目的分析孕中晚期16p13.11微缺失/微重复胎儿的超声表现、单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)结果、妊娠结局和随访资料,探索产前16p13.11微缺失/微重复综合征的基因组信息与临床表型的关系。方法回顾性分析2017年10月至2023年2月在深圳市龙岗区妇幼保健院经产前SNP-array诊断为16p13.11微缺失/微重复胎儿的18例孕妇的临床资料。分析这些病例的拷贝数变异(CNVs)片段最小重复区域及相关基因和超声异常情况、妊娠结局和出生后状况的关系。结果18例16p13.11微缺失/微重复胎儿中2例为微缺失,片段大小分别为1.4 Mb和2.85 Mb,均为致病性CNV;16例为微重复,片段大小为790 kb~2.8 Mb,均为临床意义不明(VOUS)。18例胎儿中17例最小重叠区域为15.5~16.3 Mb,涉及的基因主要包含MARF1、NED1、MYH11、CEP20、ABCC1等。7例(38.9%,7/18)有超声检查异常,以心血管异常为主(71.4%,5/7)。14例进行了亲本来源检测,母源遗传6例,父源遗传3例,新发变异5例。3例病例(16.7%,3/18)选择引产;15例(83.3%,15/18)选择继续妊娠直至分娩,其中1例新生儿右耳听力受损,1例新生儿室间隔缺失,其余随访均无异常。结论16p13.11微缺失/微重复胎儿超声检查表现主要为心血管异常。当胎儿SNP-array诊断为16p13.11微缺失/微重复时,应对其基因组信息与临床表型相关性进行分析,科学指导孕妇的妊娠选择。

染色体16p11.2微缺失伴反复胚胎种植失败1例

染色体异常是不良孕产史和不孕不育的重要原因之一,据蔡晓晓等^([1])报道,2021例温州地区不孕不育患者共检出异常核型41例(2.03%),可见染色体异常的情况不容忽视。染色体异常不但会导致流产,也会导致胚胎种植失败,RAZIEL等^([2])回顾性研究65例重度反复胚胎种植失败(recurrent implantation failure,RIF)患者[≥6次体外受精(in vitro fertilization,IVF)周期或≥15个移植胚胎数].

磁性纳米复合粒子富集胎儿细胞在无创性产前诊断22q11.2微缺失综合征中的应用

目的探讨利用磁性纳米复合粒子富集胎儿细胞进行无创性产前诊断22q11.2微缺失综合征的可行性。方法收集研究对象26例,分别经过磁性纳米粒子富集胎儿有核红细胞(研究组)及羊水穿刺胎儿细胞(对照组)进行荧光原位杂交(FISH)检测确定22q11.2是否存在异常,比较两组之间存在的差异。结果两组在诊断22q11.2微缺失综合征方面一致率为100%(2/2),证实了利用该方法实现无创性产前诊断22q11.2微缺失综合征的可行性。结论磁性纳米复合粒子富集胎儿细胞诊断22q11.2微缺失综合征为无创性的产前诊断,检测过程快速、准确、高效,较羊水穿刺胎儿细胞进行荧光原位杂交法具有无创及省力等优点,可望用于产前诊断22q11.2微缺失综合征,是一种值得推广的方法。