16p11.2缺失综合征1例并文献复习

目的提高对16p11.2缺失综合征的临床和基因特征的认识。方法总结分析1例16p11.2缺失综合征患儿的临床发现、辅助检查、诊断和随访资料,并文献复习。结果 1患儿,男,2月13 d,因'发热近20 d伴咳嗽、腹泻'起病。入院查体可见右手六指畸形,脊柱侧弯,外周血淋巴细胞及其亚群明显低于正常同龄儿。X线胸片示胸椎9~12部分椎体呈半椎体畸形,胸骨塑形异常。予抗感染等治疗后好转,并呈多动兴奋表现。出院后随访提示淋巴细胞数量较住院时好转,但WBC、中性粒细胞及CD4+T细胞均低于正常值。患儿5月龄时诊断癫,予抗癫药物治疗有效。应用染色体芯片检测技术,并采用高密度寡核苷酸微阵列比较基因组杂交技术证实16p11.2区域缺失,缺失片段大小约0.545 4 Mb,该区段所包含的基因有SPN、QPRT、C16orf54、KIF22、MAZ、SEZ6L2、CDIPT、ASPHD1、KCTD13、TMEM219、TAOK2、DOC2A、TBX6等;患儿父母染色体芯片检查结果均未发现异常。确诊为16p11.2缺失综合征。2检索国内外报道的关于16p11.2缺失相关病例共1 378例,临床表型涉及到神经系统表现547例(39.7%),内分泌系统371例(26.9%),生长发育与骨骼异常84例(6.1%),泌尿生殖与消化系统10例(0.7%),心血管系统4例(0.3%),免疫功能异常1例(0.07%),由于缺失片段大小不一,导致临床表型具有较大的异质性。结论多发骨骼畸形(尤其脊柱侧弯),伴神经系统异常(如癫、孤独症等),其他系统累及(如反复感染、内分泌异常等)应考虑16p11.2缺失综合征可能,通过染色体芯片检测技术以及高密度寡核苷酸微阵列比较基因组杂交技术帮助诊断。

染色体微阵列分析技术对16p11.2综合征的诊断及遗传学分析

目的探索16p11.2微缺失/微重复综合征患者的临床症状和染色体微阵列技术(CMA)检测的遗传学变异。方法对2019年1月至2022年8月于宁波市妇女儿童医院就诊并接受CMA检测的16p11.2综合征患者的临床指征、遗传学结果、家系调查及妊娠结局进行描述性分析。结果发现22例患者(20例胎儿、2例患儿)的16p11.2核心区域拷贝数变异,16p11.2综合征的整体检出率为0.226%。其中8例胎儿超声异常(2例脊椎发育异常、1例泌尿系统异常、3例颈部透明层增厚、2例肠道回声增强),3例无创DNA结果异常,4例血清学筛查高风险,4例高龄妊娠。22例中10例行亲本验证,其中新发突变7例,遗传自母亲2例,遗传自父亲1例。另有1例胎儿核型异常,验证后遗传自母亲。20例胎儿中,9例活产分娩,1例诊断为先天性心脏病,语言发育迟缓,其余生长发育未见异常。2例患儿携带缺失片段,临床表现为全面性强直阵挛发作,其中1例合并生长发育迟缓。结论16p11.2综合征患者的骨骼、心脏、神经、泌尿系统以及语言发育异常,临床表型呈异质性与多样性,产前诊断仍需积累大量临床数据。

典型16p11.2缺失综合征的表型及基因型特点

目的分析典型16p11.2缺失综合征患儿的临床表型、拷贝数变异、治疗及随访特征。方法回顾性收集2011年8月至2021年12月于复旦大学附属儿科医院神经科诊治的10例典型16p11.2缺失综合征患儿的临床资料,总结其临床表型、拷贝数变异、治疗及随访情况。结果10例患儿中女性4例,男性6例,均伴有癫痫。9例癫痫发病于婴儿期,发病年龄为6.0(4.0,8.5)月龄。4例为局灶性发作(1例首发伴发热),4例为全面性强直阵挛发作,2例为局灶性发作合并全面性强直阵挛发作;8例为丛集性发作(24 h内发作2至10余次),1例曾发生1次癫痫持续状态。9例患儿在癫痫发病时未提示明显发育迟缓,1例在14月龄癫痫发病时伴有发育迟缓。1例患儿合并左足并趾,1例合并大头畸形且四肢肌张力低。基因检测发现,10例患儿携带典型16p11.2杂合缺失,缺失片段的起始位置为Chr16:29478119-29675016,结束位置为Chr16:30125670-30206112,缺失长度525~712 kb,均考虑为致病性变异。在抗癫痫药物治疗中,4例患儿应用奥卡西平,2例应用丙戊酸钠,2例左乙拉西坦无效后换用奥卡西平,1例应用左乙拉西坦联合丙戊酸钠,1例应用左乙拉西坦先后联合丙戊酸钠、生酮饮食,现10例患儿均无癫痫发作。1例在学龄期出现发作性运动诱发性运动障碍,应用奥卡西平治疗后发作减少。对10例患儿进行随访发现,有9例患儿存在不同程度的发育迟缓(语言受累显著),其中3例合并孤独症样表现,1例入常规小学后家长发现患儿理解能力差,学习困难,多次留级。结论典型16p11.2缺失综合征存在16p11.2近端区域上的基因片段缺失,表现为婴儿期起病的药物反应性丛集性癫痫发作,可伴有语言发育迟缓、孤独症谱系障碍及非特异性畸形。

3例16p11.2微缺失综合征胎儿的产前诊断及其产前超声分析

目的分析3例16p11.2微缺失综合征胎儿的临床资料,探讨其产前诊断方法及宫内表型。方法回顾3例产前诊断为16p11.2微缺失(593 kb)胎儿的染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列(SNP微阵列)检测结果,分析这3例胎儿的产前超声特点。结果病例1和病例2胎儿羊水染色体核型为46,XX,病例3胎儿羊水染色体核型为46,XY。病例1的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,428,531~30,350,748)X1,即16p11.2存在922 kb的缺失。病例2的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,591,326~30,176,508)X1,即16p11.2存在585 kb的缺失。病例3的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,428,531~30,176,508)X1,即16p11.2存在748 kb的缺失。3例均有关键区域缺失,包含PRRT2、KCTD13、TBX6、HIRIP3、SEZ6L2等候选致病基因。病例1、2产前超声均提示胎儿半椎体畸形、脊柱侧弯,病例3产前超声提示胎儿颈部半透明膜增厚。结论 16p11.2微缺失综合征在产前可出现各个系统超声异常,但椎体畸形最为常见。中国汉族人群产前超声中如果出现胎儿半椎体畸形、脊柱侧弯,应考虑16p11.2微缺失综合征的可能。SNP微阵列分析可以有效地诊断16p11.2微缺失综合征,明确其断裂点以及所涉及的基因,有助于分析其基因型与表型的对应关系。

以癫癎为主要表型的16p11.2微缺失综合征11例病例系列报告

背景16p11.2微缺失综合征具有高度临床异质性,目前国内相关研究多为病例报告。目的总结以癫癎为主要表型的16p11.2微缺失综合征患儿的临床特征,以提高对该病的认识。设计病例系列报告。方法纳入2017年7月至2021年10月深圳市儿童医院神经内科收治的癫癎患儿中确诊为16p11.2微缺失综合征者。从病历系统中截取患儿的临床表型、实验室检查结果,脑电图及神经心理评估结果,影像学检查报告,治疗和随访情况。遗传学检测:采集患儿及其父母的外周静脉血行基因检测。主要结局指标临床表型和遗传学异常。结果11例16p11.2微缺失综合征患儿进入本文分析,中位发病年龄7(3~36)月龄,男6例。首发症状均为抽搐,发作类型均为局灶性发作。语言迟缓8例,运动发育迟缓2例,其中1例出现发作性运动诱发性运动障碍(PKD)。8例脑电图见间期放电,3例背景正常或界限。1例颅脑MR见白质异常信号。11例基因检测均提示16p11.2微缺失(524~908 kb),8例为新发突变。缺失重叠区域chr16:29674991-30199601中包含27个编码蛋白的基因,其中6个为与疾病相关的OMIM基因,仅PRRT2基因有充足证据表明为单倍体剂量不足,该基因引起良性婴幼儿癫癎。11例癫癎均易控制。9例应用抗癫癎药物治疗,其中8例单用奥卡西平、丙戊酸钠或托吡酯;1例先后使用苯巴比妥和左乙拉西坦治疗,治愈并停药后出现PKD,使用奥卡西平治疗后未再发作。结论16p11.2微缺失综合征是引起婴幼儿癫癎的原因之一,遗传评估中应予以关注。临床需对16p11.2微缺失综合征患儿行动态神经心理评估并关注PKD症状,以及时诊治。

2例16p11.2微缺失综合征家系的临床表型及分子遗传学分析

目的分析和确诊2例16p11.2微缺失综合征患者及其家系成员的分子遗传学特征,探讨其基因型与临床表型的关系,为患者确诊和遗传咨询提供依据。方法收集2例患者及其家系成员的临床资料及外周血标本,应用全外显子测序结合全基因组低深度测序染色体拷贝数变异分析技术进行基因检测。结果2例患者在16p11.2区域均存在约0.6 Mb缺失,该区域包含OMIM数据库中功能基因:ALDOA,CORO1A,KIFF22,PRRT2,TBX6等为致病性变异,从基因型和表型推测,相关疾病为16p11.2微缺失综合征,其变异分别来源于临床表型正常的(例1患者)父亲和(例2患者)母亲。结论通过基因型和临床表型分析,明确2个家系中患者均为16p11.2微缺失综合征,其基因型为致病性变异,但临床表型的严重程度存在异质性,可能与外显率密切相关。同时,运用全外显子测序技术可以显著提高表型变异较大的遗传学异常的检出率。

16p11.2微缺失综合征伴发Rett综合征1例患儿的临床及分子遗传学分析

目的探讨l例16p11.2微缺失综合征伴发Rett综合征(RTT)患儿的遗传学特征。方法以2020年5月就诊于甘肃省妇幼保健院的1例男性患儿作为研究对象,收集其临床资料。采集患儿及其父母的外周血样,提取基因组DNA,进行家系全外显子组测序(WES),并用Sanger测序对候选变异进行验证。结果患儿为出生4 d的男婴,表现为反应差、纳差、喂养困难,于8个月时死亡。WES测序提示其染色体16p11.2区缺失约0.643 Mb,该区域包含16p11.2微缺失综合征的关键基因ALDOA、CORO1A、KIFF22、PRRT2和TBX6等,患儿父亲携带相同区域的缺失,判断为致病性拷贝数变异。患儿MECP2基因存在母源性c.763C>T(p.R255X)半合子变异,为致病性变异(PVS1+PS4+PM2_Supporting)。结论染色体16p11.2区域的缺失以及MECP2:c.763C>T(p.R255X)变异考虑是该患儿的遗传学病因。

具有癫痫发作表型的染色体16p11.2微缺失综合征四例分析

目的总结具有癫痫发作表型的染色体16p11.2微缺失综合征的临床特征,以提高对该病的认识。方法回顾性分析4例具有癫痫发作表型的16p11.2微缺失综合征患儿的病例资料,分析其临床表型、遗传学结果、诊疗及随访情况。结果4例患儿中,男1例、女3例,癫痫首次发作年龄分别为0.5、4、5、13月龄。发作类型:3例为局灶性发作继发全面性发作,1例为局灶性发作。发作间期脑电图:3例为多灶性癫痫样放电,1例为局灶性癫痫样放电。颅脑磁共振成像:1例小脑扁桃体下移,3例未见明显异常。4例患儿的染色体16p11.2缺失长度为545~660kb不等。4例患儿均存在不同程度语言发育迟缓(Gesell量表中言语能区发育商分别为29、59、75、70),其中1例合并孤独症谱系障碍。随访8个月~3.5年,4例均口服1种抗癫痫发作药后发作控制;4例均进行康复训练,2例进步明显,2例进步缓慢。结论16p11.2微缺失综合征癫痫发作起病早,多合并语言发育迟缓,抗癫痫发作药物治疗效果好。对不明原因神经发育障碍合并癫痫发作的患儿,应尽早行拷贝数变异检测以明确诊断,进行药物治疗和早期康复干预可改善预后。

人类染色体16p11.2综合征

16p11.2综合征是由染色体16p11.2区域缺失或重复引起的遗传性综合征,其临床表型具有广泛的异质性和不完全外显性。16p11.2微缺失综合征的表型特征是发育迟缓、智力障碍、孤独症谱系障碍和肥胖等;而16p11.2微重复综合征的临床表型特征是孤独症谱系障碍、精神分裂症、智力障碍和小头畸形等。16p11.2综合征的核心易感区是chr16:28.8~29.0 Mb(BP2-BP3)的220 kb大小的远端区域和chr16:29.6~30.2 Mb(BP4-BP5)的593 kb大小的近端区域,其主要发生机制是区域内的低拷贝重复序列通过非等位基因同源重组介导再发的基因组重排。随着染色体微阵列分析在产前诊断中的广泛应用,越来越多的微重复和微缺失综合征被发现。而16p11.2综合征尚无有效的治疗方法,因此详细了解该病的临床表型特征、发病机制、主要候选基因等,可为产前遗传咨询提供依据,从而进行生育指导。

早产儿Prader-Willi综合征及16P13.11微缺失1例报道

目的介绍1例早产儿Prader-Willi综合征及16P13.11微缺失的临床特点及基因诊断。方法对1例确诊为Prader-Willi综合征及16P13.11微缺失的早产儿临床资料进行回顾性分析。结果该例早产儿主要有喂养困难、吸吮力弱、肌张力低下、哭声低弱、特殊面容、隐睾、抽搐的症状,但无身材矮小等特征。矫正胎龄41周时确诊为Prader-Willi综合征。结论 Prader-Willi综合征在新生儿期临床诊断较困难,尤其是早产儿,更容易出现漏诊、误诊,新生儿科医生要提高对其早期识别。对于早产儿,早期胎龄越小,喂养困难、吸吮力弱、肌张力低下等临床特征越不具有特异性,确诊该病需要进行相关基因检测,同时还可能发现其他病变。

16p11.2微缺失综合征研究进展

16p11.2微缺失综合征是一种与多系统异常相关的拷贝数变异性疾病,临床表现复杂多样,包括神经发育障碍(智力发育障碍、语言障碍、孤独症谱系障碍等)、神经系统发作性疾病(癫痫、发作性运动诱发性运动障碍等)、肥胖、先天畸形等,患病率约为(2.8~4.3)/10万。发病机制是16p11.2近端区域两侧各有一段低拷贝重复序列,生殖细胞在减数分裂过程中不同位置低拷贝重复序列通过非等位同源重组机制介导重排。该病目前尚缺乏精准治疗。该文对16p11.2微缺失综合征的发病机制、分类、临床表现等方面进行综述,以助于该综合征的机制研究、早期诊断、全面评估、康复干预及生育指导。

染色体16p11.2微缺失伴反复胚胎种植失败1例

染色体异常是不良孕产史和不孕不育的重要原因之一,据蔡晓晓等^([1])报道,2021例温州地区不孕不育患者共检出异常核型41例(2.03%),可见染色体异常的情况不容忽视。染色体异常不但会导致流产,也会导致胚胎种植失败,RAZIEL等^([2])回顾性研究65例重度反复胚胎种植失败(recurrent implantation failure,RIF)患者[≥6次体外受精(in vitro fertilization,IVF)周期或≥15个移植胚胎数].

16p11.2微缺失/微重复胎儿的产前诊断和遗传学分析

目的 分析16p11.2微缺失/微重复胎儿的产前指征及预后情况。方法 回顾性分析2017年1月1日至2021年8月31日在我院产前诊断中心行羊水染色体核型及单核苷酸多态性微阵列芯片(SNP-array)检测的2 942例孕妇的临床资料,共检出涉及16p11.2区域拷贝数变异(CNVs)的胎儿9例,分析此9例胎儿的产前指征、家系验证情况及预后随访情况。结果 本研究共检出来自8个家系的9例16p11.2区域CNVs胎儿,检出率为0.31%,其中,微缺失发生率0.14%(4/2 942),微重复发生率0.17%(5/2 942)。家系6孕妇两次妊娠均检出胎儿存在相同片段16p11.2微重复,经验证遗传自表型正常的母亲。9例胎儿产前超声检查提示2例胸椎异常、1例心内膜垫缺损及1例腹腔多房囊性包块;4例胎儿存在母亲血清学筛查异常。结论 16p11.2微缺失/微重复胎儿表型存在高度异质性,当超声检查提示胎儿椎体异常或心脏畸形时应考虑CNVs可能,建议行SNP-array检测协助排查遗传学病因,以期为产前遗传咨询提供一定参考。

16p11.2微缺失相关儿童癫痫的临床表型与遗传学特征分析

目的探究16p11.2微缺失相关儿童癫痫的临床表型与遗传学特征。方法回顾性收集200例应用全外显子测序技术进行癫痫遗传学分析的癫痫患儿,其中9例癫痫患儿为16p11.2微缺失,分析9例16p11.2微缺失患儿的临床表型及遗传学特征。结果16p11.2微缺失检出率为4.5%(9/200)。9例患儿为3~10月龄的婴儿;癫痫发作形式为局灶运动性发作伴意识障碍,部分进展为全身强直-阵挛发作;发作间期脑电图为局灶或多灶性痫样放电,对抗癫痫药物反应良好。9例患儿16p11.2缺失片段大小在398~906 kb之间,缺失基因数为23~33个,且均为致病性变异,其中2例为母源性来源,1例为父源性来源,余均为新发变异。结论16p11.2微缺失在癫痫患儿中有一定的检出率,16p11.2微缺失多为新发变异,且为基因大片段缺失;16p11.2微缺失相关儿童癫痫多在出生1年内起病且为药物反应性癫痫。

16p11.2微重复综合征患者1例的遗传学分析

目的探讨1例智力低下、社交障碍、癫痫患者的遗传学病因。方法选取2021年7月19日因"生育需求"就诊于株洲市妇幼保健院的1例社交障碍的女性患者作为研究对象,并收集临床信息。采集患者外周血样进行常规G显带染色体核型分析,应用染色体微阵列分析(CMA)分析拷贝数变异(CNV)。结果患者为27岁女性,母亲与其的临床表型相同。患者及母亲CNV结果显示16号染色体短臂11.2区带近端重复了511 kb(chr16:29654652_30165725),涉及到16p11.2微重复综合征的相关区域。结论患者染色体16p11.2区存在微重复,16p11.2微重复综合征与患者表型相符合。

新生突变的16p11.2微缺失综合征(附1例报告及文献复习)

目的探讨16p11.2微缺失综合征患儿的临床表型和基因特征。方法回顾分析1例以癫发作起病的16p11.2微缺失综合征患儿的临床和辅助检查资料,并结合相关文献复习进行讨论。结果患儿,女性,8月龄,因"半天内抽搐2次"入院。入院后查体:患儿头围偏大、发育落后,有癫发作等情况。完善相关检查:胸部X线片提示脊柱侧弯。脑电图示右颞起源后泛化全导的异常放电,予抗癫药治疗后未再出现抽搐发作。家系全外显子基因检测提示:患儿16p11.2区域存在大片段缺失[hg19,(chr16:29802034-30200397)],缺失区域大于390 kb,该区域涉及CORO1A、PRRT2、ALDOA、KIF22、TBX6、FAM57B、KCTD13、SEZL6L2等27个基因,确诊为16p11.2微缺失综合征。患儿父母基因检测结果均未发现异常,提示患儿为新生突变。结论患儿早期出现癫发作,合并发育落后、多发骨骼畸形(头围偏大、脊柱侧弯,等),需警惕16p11.2微缺失综合征,完善基因检测有助于早期识别该病并早期干预,也有助于预后判断。

一个16p11.2微缺失综合征家系的产前诊断及遗传学分析

目的探讨一个16p11.2微缺失综合征家系基因型与表型的关系,为临床遗传咨询和产前诊断提供依据。方法分别对孕妇夫妻、胎儿、患儿进行染色体核型分析及750K SNP-Array芯片检测。结果染色体核型分析未见异常;基因芯片检测发现孕妇及胎儿在16p11.2区段存在761.4 kb片段的缺失,患儿在16p11.2区段存在610.0 kb片段的缺失,其丈夫芯片结果未见异常。结论传统的细胞遗传学方法不能诊断16p11.2微缺失综合征,应用750K SNP-Array芯片检测技术可明确断裂点与临床表型的关系,验证了患儿及胎儿的16p11.2缺失片段均来自母亲遗传,为临床遗传咨询提供科学依据。

16p11.2微缺失/微重复综合征的产前诊断

目的探讨产前对16p11.2微缺失/微重复综合征具有提示意义的临床表型,提供产前诊断和产前遗传咨询的依据。方法回顾性分析3992例接受染色体微阵列分析的孕妇16p11.2核心易感区chr16:29.6~30.2 Mb(BP4-BP5)和chr16:28.8~29.0 Mb(BP2-BP3)(GRCh37/hg19)的拷贝数变异情况,对变异携带胎儿的产前临床表现、家系调查和随访结果进行分析。结果在样本中共检出9例胎儿携带16p11.2核心易感区微缺失/微重复,发生率为0.23%。2例胎儿产前超声可见骨骼系统畸形;5例胎儿可见各类超声软指标异常,其中NT增厚和心室光斑/回声灶各2例,4例胎儿母亲同时检出血清学筛查高风险;此外还有2例孕妇仅因高龄就诊检出胎儿为携带者,但未见胎儿有任何异常。结论16p11.2微缺失/微重复可在包括胎儿超声结构畸形、孕妇血清学筛查高风险、高龄妊娠等产前诊断指征人群中检出。当明确胎儿携带16p11.2核心易感区微缺失/微重复时,应进一步重点关注其骨骼系统和心血管系统的超声表现,结合家系分析进行产前咨询。

一例以热性惊厥为主要症状的16p13.11微缺失综合征的遗传学分析

目的明确1例以热性惊厥为主要症状的女性患儿的遗传学病因。方法应用全外显子测序技术和全基因组拷贝数变异测序技术(copy number variation sequencing,CNV-Seq)对患儿进行分子学检测,并对微缺失区域进行家系荧光定量PCR验证。结果患儿的全外显子测序未发现与热性惊厥相关的致病性变异;CNV-seq检测结果显示患儿16号染色体短臂1.5 Mb的杂合性缺失(chr16:14982579-16524069×1),该区域包含16个蛋白编码基因;荧光定量PCR检测结果提示患儿及父亲在ABCC6、MYH11及NDE1基因上存在杂合缺失,提示该缺失来源于父亲。结论16p13.11微缺失综合征临床多样性较强,除已报道与癫痫、智力障碍、多发畸形、自闭症等症状有关外,部分患者可仅表现为热性惊厥。本例患儿检测到16p13.11微缺失,提示该区域或区域内的部分基因可能与热性惊厥有关,该区域拷贝数变异可能为该患儿的遗传学病因。

Smith-Magenis综合征患儿2例遗传学分析

Smith-Magenis综合征(Smith-Magenis syndrome,SMS)(OMIM:182290)是一种复杂的疾病,其特征是智力障碍、睡眠障碍、颅面和骨骼异常、行为异常,以及言语和运动发育迟缓[1]。该疾病的遗传方式为常染色体显性遗传,RAI1基因(OMIM:607642)被认为是致病的关键基因,约90%的患者可检测到包含RAI1基因的缺失,少数患者可检测到该基因的杂合变异[2]。SMS于1982年由Smith等[1]首先报道,发病率约为1∶25000,大多为散发。到目前为止,国内仅报道不足10例。本文对甘肃省妇幼保健院收治的2例SMS患儿的临床症状和遗传学特点进行分析,以期提高对此病的认识。