雄烯二酮合成17α-羟基黄体酮的工艺研究

以雄烯二酮为原料,经过氰化反应、缩酮保护和甲基化反应制得17α-羟基黄体酮,成本低、收率高,具有广阔的市场前景。

17α-羟基黄体酮生产4-雄烯-3,17-二酮回收新工艺

研究了从17α-羟基黄体酮生产过程的母液中回收4-雄烯-3,17-二酮(4-AD)工艺,考察了NaOH的用量、溶剂、反应温度对反应收率和产品纯度的影响。结果表明,以甲醇和水(体积比为3:1)为溶剂,NaOH的用量为底物质量的0.1倍,反应温度控制在45℃,4-AD摩尔收率达85%。该工艺步骤短、操作简便,实现了资源的综合利用,具有很好的产业化前景。

医药中间体17α-羟基-21-碘黄体酮的合成工艺改进

以羟基黄体酮和一氯化碘为原料,合成17α-羟基-21-碘黄体酮。考察溶剂体系、反应温度及原料配比对反应结果的影响。得到最佳反应条件为:反应溶剂为水、反应温度为0～5℃、羟基黄体酮与一氯化碘摩尔比为1.0:1.0,粗品精制后收率可达98%。

正交试验设计在17α-羟基-21-碘黄体酮合成工艺改进中的应用

目的：以羟基黄体酮和一氯化碘为原料，合成17α-羟基-21-碘黄体酮。方法：设计正交试验考察溶剂体系、反应温度及原料配比对反应结果的影响，得到优化反应条件。结果：通过新的合成方法合成了目标产物。结论：最佳反应条件为：反应溶剂为水、反应温度为0-5℃、羟基黄体酮与一氯化碘摩尔比为1．0：1．0，粗品精制后收率98％以上。

赭曲霉对16α,17α-环氧黄体酮的C_(11)α-羟基化工艺研究

研究了赭曲霉对16α,17α-环氧黄体酮(EP)的C11α-羟基化工艺条件。考察了接种量、摇床转速、底物投料方式及投料时间等工艺参数对转化率的影响,初步确定最佳转化工艺条件如下:转化培养基初始pH值为5.0、接种量为2.0%、摇床转速为200 r.min-1、28 h时投加乙醇溶解的EP、EP浓度为10 g.L-1,此条件下转化率达80.5%。将羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)应用于转化反应中,在转化反应进行4 h时添加与EP摩尔比为1.25∶1的HP-β-CD,转化率达到93.1%,较未添加HP-β-CD的转化率提高了12.6%。

17α-羟基黄体酮的合成

4-雄烯-二酮经过17位氰基化、乙二醇保护3位羰基,乙烯基丁醚保护17位羟基和一氯甲烷格式反应得到甾体激素类药物关键中间体17α-羟基黄体酮,总收率高达85%,适合工业化生产。

高压对17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯在水中溶解性的影响

研究了高压对 17α 羟基孕甾 4 烯 3,2 0 二酮 2 1 醋酸酯 (RSA)在水中溶解性的影响 ,结果表明 :高压可显著提高RSA在水中的溶解性 ;RSA在压力为 1.0MPa时在水中溶解性达到最高 ;同时处理时间及温度均会影响RSA在水中溶解性 ,但不同气源间对RSA在水中溶解性无显著差异 ;经显微镜观察发现高压会破坏RSA的晶体结构 ,使其以细小结晶和碎片的形式存在于水溶液中 ;利用MATLAB统计工具计算得到压力和温度对RSA溶解性影响的多元回归方程 :lnC = 1.14 5 9+0 .12 6 7lnP 37.32 3/T 。

17α-羟基黄体酮合成方法

简述了17α-羟基黄体酮的合成方法,归纳了以薯蓣皂素或雄烯二酮为原料制备17α-羟基黄体酮的2条工艺路线,并对工艺的优缺点作了初步评价。分析表明,以雄烯二酮为原料的合成工艺具有成本低、路线短、总收率高等优势,易于工业化生产。认为应该考虑更加安全、高效的17-位乙酰基及羟基的引入方法,其中wittig反应方法具有条件温和、安全性高等优势,是一种较理想的制备工艺,且为避免产生大量的含磷废水,可以考虑通过更绿色的wittig-horner反应代替。

3β-羟基雄甾-5,15-二烯-17-酮的合成

目的研究 3β 羟基 雄甾 5 ,15 二烯 17 酮的合成方法。 方法以去氢表雄酮为原料 ,经过溴代、缩酮化、脱溴化氢、脱缩酮保护基反应得到目标产物 ,总产率 32 1%。结果与结论合成路线简便易行 ,适于大规模制备。

17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-戊酸酯的合成

以雄烯二酮为起始原料,经加成、硅醚化、环加成-质子脱硅基化及置换等7步反应合成了氢化可的松的中间体——17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-戊酸酯,总收率75%,纯度>96%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷的合成工艺改进

以2α,3α,16α,17α-双环氧-5α-17β-乙酰氧基-雄甾烷为原料,三氟甲磺酸镱为催化剂,经两次环氧开环反应合成了罗库溴铵的关键中间体——(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷,总收率64%,其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS确证。

11α,17-二羟基-及11β,17-二羟基-雄甾-1,4-二烯-3-酮-17-腈羟基保护的研究

11α ,17 二羟基 及 11β ,17 二羟基 雄甾 1,4 二烯 3 酮 17 腈以乙烯基正丁醚进行保护 ,得到双羟基和 11 及17 单羟基保护产物 ,对因保护基引入手性碳而产生的双羟基保护产物的立体异构体进行了分离纯化和波谱鉴定 ;

16,17α-环氧黄体酮的生物转化及产物的波谱学结构表征

利用林生毛霉对16,17α-环氧黄体酮进行生物转化,得到两个转化产物。利用IR、MS、2D NMR等波谱方法检测化合物结构,确证其分别为7α-羟基-16,17α-环氧黄体酮(2)和7α,20β-二羟基-16,17α-环氧黄体酮(3)。林生毛霉对16,17α-环氧黄体酮的羟基化作用主要发生在C-7α位。通过DEPT和1H-1H COSY,HSQC,HMBC等2D NMR技术对产物13C NMR数据进行了全归属,详细地解析了产物3的结构。

11β,17α-二羟基-17-丙酰基-1,4-雄甾二烯-3-酮的合成

目的制备17-丙酰基功能化的甾体化合物11β,17α-二羟基-17-丙酰基-1,4-雄甾二烯-3-酮。方法以泼尼松龙为原料,经5步反应合成目标物。结果和结论总收率为67.4%,通过NMR、MS等确证了中间体和目标物的结构。

溃疡性结肠炎1,25-二羟基维生素D3水平的变化及与IL-17/IL-10作用轴的关联

目的探讨溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)患者血清1,25-二羟基维生素D3(1,25-dihydroxy vitamin D3,1,25-(OH)2D3)、白细胞介素17(Interleukin 17,IL-17)及白细胞介素10(Interleukin 10,IL-10)水平变化及临床意义。方法收集61例UC患者及50例健康对照者,酶联免疫法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法检测血清1,25-(OH)2D3浓度、外周血IL-17和IL-10水平。结果与健康对照者相比,UC患者血清1,25-(OH)2D3和IL-10浓度显著下降,而外周血IL-17水平则高于对照组。重度活动组患者水平1,25-(OH)2D3最低,显著低于中度和轻度活动组患者。血清1,25-(OH)2D3与Mayo评分指数和IL-17均呈显著负相关,而与IL-10呈正相关关系。此外,Mayo评分指数与IL-10存在负相关,与IL-17存在正相关性。而美沙拉嗪联合康复新液治疗中重度UC患者后血清1,25-(OH)2D3和IL-10浓度显著上调,但仍低于健康人群。而IL-17则显著下降,但仍然高于健康对照组。结论 UC患者血清1,25-(OH)2D3浓度下降,且与IL-17、IL-10及Mayo评分指数相关,提示1,25-(OH)2D3可能在UC患者中与IL-17和IL-10存在关联。

DMAP催化的17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮硅醚化反应研究

以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,氯甲基二甲基氯硅烷(CDCS)为硅醚化试剂,Et3N为缚酸剂,5℃反应2 h,对17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮(I)的17α-OH进行硅醚化保护,生成17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17-氯甲基二甲基硅醚(II)。研究水分、p H、DMAP用量及投料顺序对化合物(I)硅醚化反应的影响。在最佳反应条件下,化合物收率98.70%,纯度99.07%。

17α-羟基黄体酮C11α-羟化菌株的筛选及工艺优化

11α,17α-二羟基黄体酮(11α,17α-dihydroxy progesterone)作为甾体激素类药物的重要中间体,其生物合成主要以17α-羟基黄体酮作为底物转化生成。为探究不同微生物对17α-羟基黄体酮的转化能力,以11株具有甾体羟化能力的菌株为研究对象,通过全细胞生物转化实验,筛选得到了一株转化能力最强的菌株亚麻刺盘孢SF-307。通过单因素实验和正交设计进行菌株发酵培养基组分优化,确定了最适发酵培养基:15 g/L可溶性淀粉、1.8 g/L氯化铵、0.6 g/L氯化镁、3 g/L玉米浆。优化培养基后的亚麻刺盘孢SF-307转化产物唯一,当底物投料量为0.5 g/L,添加1%(V/V)乙醇进行助溶,转化56 h时,底物转化率为93.2%,11α,17α-二羟基黄体酮的最高浓度为224.1 mg/L,较优化前提高61.1%。上述结果表明:亚麻刺盘孢SF-307作为一株全新的17α-羟基黄体酮羟化菌株,发酵优化可显著增强17α-羟基黄体酮转化产物的选择性,缩短转化周期,对11α,17α-二羟基黄体酮的工业生产意义重大。

分枝杆菌HGMS2中类固醇C20-羟基脱氢酶的鉴定

分枝杆菌常被用作甾体药物中间体生产菌种,然而当前人们对其具体的甾醇降解机制仍然不是很清楚。为了获得C20-羟基甾药中间体,文章直接以RS为底物进行了转化,并通过对转化产物进行TLC、HPLC、LS-MS和核磁分析,初步确定分枝杆菌中存在类固醇C20-羟基脱氢酶(1DHC)参与的代谢途径。同时,基于生物信息学和结构生物学,通过序列和结构比对分析,最终从分枝杆菌中鉴定出了一个与类固醇C20-羟基脱氢酶同源性很高的基因。将该基因在大肠杆菌中异源表达,并对其功能活性进行分析,证明该基因所编码的酶和类固醇C20-羟基脱氢酶具有相同的功能活性。文章首次从分枝杆菌中鉴定出一种类固醇C20-羟基脱氢酶,使研究者对分枝杆菌甾醇代谢机制有了更深入的理解,同时也为新型甾药中间体的制备以及分枝杆菌的改造奠定了理论基础。