DMAP催化的17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮硅醚化反应研究

以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,氯甲基二甲基氯硅烷(CDCS)为硅醚化试剂,Et3N为缚酸剂,5℃反应2 h,对17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮(I)的17α-OH进行硅醚化保护,生成17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17-氯甲基二甲基硅醚(II)。研究水分、p H、DMAP用量及投料顺序对化合物(I)硅醚化反应的影响。在最佳反应条件下,化合物收率98.70%,纯度99.07%。

3β-羟基雄甾-4-烯-6,17-二酮合成的一种新方法

以去氢表雄酮(1)为原料,经过氯铬酸吡啶(PCC)氧化得到雄甾-4-烯-3,6,17-三酮(2),然后在Co2+存在下用NaBH4还原,得到芳香酶的强效抑制剂3β-羟基雄甾-4-烯-6,17-二酮(3)。与文献合成方法相比,反应步骤缩短,反应产率提高。化合物3的结构经NMR和IR测试技术进行了表征,与文献结果一致。

11α,17-二羟基-及11β,17-二羟基-雄甾-1,4-二烯-3-酮-17-腈羟基保护的研究

11α ,17 二羟基 及 11β ,17 二羟基 雄甾 1,4 二烯 3 酮 17 腈以乙烯基正丁醚进行保护 ,得到双羟基和 11 及17 单羟基保护产物 ,对因保护基引入手性碳而产生的双羟基保护产物的立体异构体进行了分离纯化和波谱鉴定 ;

3-酮基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯的合成改进

孕烯醇酮乙酸酯经溴仿反应、酯化、沃氏氧化得到非那雄胺的关键中间体3-酮基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯,其中沃氏氧化用邻硝基苯甲醛为氧化剂,使用催化量异丙醇铝在甲苯中于95℃反应2h即可完成,收率85%。总收率71%。

高压对17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯在水中溶解性的影响

研究了高压对 17α 羟基孕甾 4 烯 3,2 0 二酮 2 1 醋酸酯 (RSA)在水中溶解性的影响 ,结果表明 :高压可显著提高RSA在水中的溶解性 ;RSA在压力为 1.0MPa时在水中溶解性达到最高 ;同时处理时间及温度均会影响RSA在水中溶解性 ,但不同气源间对RSA在水中溶解性无显著差异 ;经显微镜观察发现高压会破坏RSA的晶体结构 ,使其以细小结晶和碎片的形式存在于水溶液中 ;利用MATLAB统计工具计算得到压力和温度对RSA溶解性影响的多元回归方程 :lnC = 1.14 5 9+0 .12 6 7lnP 37.32 3/T 。

3β-羟基雄甾-5,15-二烯-17-酮的合成

目的研究 3β 羟基 雄甾 5 ,15 二烯 17 酮的合成方法。 方法以去氢表雄酮为原料 ,经过溴代、缩酮化、脱溴化氢、脱缩酮保护基反应得到目标产物 ,总产率 32 1%。结果与结论合成路线简便易行 ,适于大规模制备。

3-甾酮-9α-羟基化酶基因的表达及其催化合成9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮

研究应用于甾体9α-羟基化的高效催化剂和催化体系是实现甾体药物9α位羟基高效合成的关键。本文中,笔者对来源于分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis) H37Rv和红平红球菌(Rhodococcus erythropolis) SQ1的3-甾酮-9α-羟基化酶基因(reksh A,mtksh A)进行优化,并对2个基因的催化活性进行检测。通过构建工程表达菌株,以雄甾-4-烯-3,17-二酮(AD)为底物,对制备9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)的催化反应进行了探索。结果表明:基因序列优化显著提升了Re Ksh A和MtKshA蛋白的可溶性表达,其中Re Ksh A具有较好的雄甾-4-烯-3,17-二酮9α位羟基化活性。用TB培养基培养Re Ksh A的工程表达菌株BL21(DE3)-p ET28a-reksh A-yh,在30℃、500μmol/L底物浓度、0. 8%(体积分数)乙醇为助溶剂、0. 1 mmol/L IPTG诱导浓度、底物与诱导剂同时加入到工程菌液中的条件下,9α-OH-AD得率达到97. 09%。

17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-戊酸酯的合成

以雄烯二酮为起始原料,经加成、硅醚化、环加成-质子脱硅基化及置换等7步反应合成了氢化可的松的中间体——17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-戊酸酯,总收率75%,纯度>96%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

3β-羟基雄甾-4-烯-6,17-二酮的合成

去氢表雄酮醋酸酯经过氧甲酸环氧化、高碘酸开环、IBX氧化、脱水和碱性水解等5步反应,以55%的总收率合成得到了非雄性激素芳香化酶抑制剂3β-羟基雄甾-4-烯-6,17-二酮。在环氧化反应中,利用价廉、易制备的过氧甲酸以几乎定量的收率得到了环氧化合物。使用IBX氧化邻二醇,以98.5%的收率得到氧化产物,避免了使用处理困难并且污染环境的铬试剂。

17α-羟基黄体酮生产4-雄烯-3,17-二酮回收新工艺

研究了从17α-羟基黄体酮生产过程的母液中回收4-雄烯-3,17-二酮(4-AD)工艺,考察了NaOH的用量、溶剂、反应温度对反应收率和产品纯度的影响。结果表明,以甲醇和水(体积比为3:1)为溶剂,NaOH的用量为底物质量的0.1倍,反应温度控制在45℃,4-AD摩尔收率达85%。该工艺步骤短、操作简便,实现了资源的综合利用,具有很好的产业化前景。

11β,17α-二羟基-17-丙酰基-1,4-雄甾二烯-3-酮的合成

目的制备17-丙酰基功能化的甾体化合物11β,17α-二羟基-17-丙酰基-1,4-雄甾二烯-3-酮。方法以泼尼松龙为原料,经5步反应合成目标物。结果和结论总收率为67.4%,通过NMR、MS等确证了中间体和目标物的结构。

微生物转化雄甾-4-烯-3,17-双酮的菌种筛选和转化条件的初步研究

雄甾-4-烯-3,17-双酮(简称4AD)是甾体药物的重要中间产物,其11α羟化产物可制成治疗心血管疾病的药物。通过对30株不同种属真菌转化4AD能力的筛选,获得球孢白僵菌(Beauveria bassiana)QY2A对4AD有高效C11α羟化能力,得到目标产物C11α-羟基雄甾-3,17-双酮(简称11α-OH-4AD)。另对该菌株的转化条件进行优化,结果表明:初始pH值6.0,温度28℃,转速180r/min,转化时间60h,助溶剂甲醇终浓度和底物浓度分别为2.5%和2.5g/L时,11α-OH-4AD的转化率为65%,比未优化的转化率提高了51.2%。

3β-羟基-16α,17α,21-三甲基孕甾-5-烯-20-酮的合成

Hydroxy-16α,17α,21-trimethyl-5-en-20-one was synthesized from 3α-acetoxypregna-5,16-dien-20-one and characterized by elemental analysis, 1H NMR, MS and IR. 16α,17α-Dimethyl steroid was formed by treatment of 3β-acetoxypregna-5,16-dien-20-one with methylmagnesium bromide, followed by reaction of the resulting 17(20)-enolate with methyl iodide. The main by- products were 3β-hydroxy-16α,17α-dimethyl-5-en-20-one. LHDMS([(CH 3) 3Si] 2NLi) and LDA([(CH 3) 2CH] 2NLi) were chosen as proper reagents for 21-position alkylation. The almost quantitative conversion of 16α,17α-dimethyl corticosteroid was achieved and the highest yield of the 16α,17α,21-trimethyl corticosteroid was 78%. The optimum reaction temperature was -20 ℃ for 16α,17α- dialkylation and was -50 ℃ for 21- position alkylation.

3β-羟基-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯的合成新法

以孕烯醇酮醋酸酯为起始原料 ,经溴仿反应、酯化反应制得 3β-羟基 - 5雄甾烯 - 17β-羧酸甲酯 ,总收率 6 9%。

3β-乙酰氧基雄甾-5,15-二烯-17-酮的合成

以醋酸去氢表雄酮为原料,经C17保护,C16溴代,C15和C16间脱溴化氢及C17脱保护4步反应法合成了3β 乙酰氧基雄甾 5,15 二烯 17 酮。探讨了影响缩酮化反应、溴代反应、消除反应及去保护反应的主要因素,测试了各步产物的物理常数,并用高效液相色谱,红外光谱,质谱,氢核磁共振等对产物进行了表征。研究结果表明:缩酮化反应中催化剂对甲苯磺酸与甾体的量比为0.066时比较适宜,过量会产生油状物;溴代反应中,溴化试剂C5H5N·HBr·Br2的性能优于Br2的性能;溴代反应中间体偕二溴代物中,脱溴试剂NaI的性能优于KI的性能,KI的性能优于Zn粉的性能;消除反应中反应速度与叔丁醇钾的用量成正比,溶剂二甲亚砜优于二甲苯;升高温度不利于去保护反应的进行。上述4步反应的收率分别为93.4%,81.8%,88.8%和96.7%,总收率为65.6%。

3β-乙酰氧基-15β,16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮的合成

在二甲亚砜、四氢呋喃或1,4—二氧杂环己烷溶剂中,当温度为12～30℃时,碘化三甲氧硫锤钅翁((CH3)3S+OI-)与氢化钠(NaH)作用1h生成甲基硫氧叶立德,再与3β 乙酰氧基雄甾 5,15 二烯 17 酮(Ⅱ)反应,产物经分离得到环丙化产物3β 乙酰氧基 15β,16β 亚甲基雄甾 5 烯 17 酮;探讨了反应物配比、反应温度、溶剂种类、加料方式对环丙化反应的影响.当反应温度为12℃,n((CH3)3S+OI-)∶n(NaH)∶n(Ⅱ)=1.10∶1.05∶1.00,加料方式为叶立德溶液加入到甾体溶液中,溶剂为二甲亚砜和四氢呋喃(体积比为4∶1)时,用重结晶法分离得产物,产率为80.5%.测试了产物的比位移值Rf、熔点、旋光度,并采用IR,MS和1HNMR等对产物进行了表征.

(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷的合成工艺改进

以2α,3α,16α,17α-双环氧-5α-17β-乙酰氧基-雄甾烷为原料,三氟甲磺酸镱为催化剂,经两次环氧开环反应合成了罗库溴铵的关键中间体——(2β,3α,5α,16α,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷,总收率64%,其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS确证。

17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的合成及其晶体结构

以17α-乙酰氧基黄体酮为原料,硅胶负载对甲基苯磺酸为催化剂,经一锅法合成了17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮(2),收率88.2%,其结构经13C NMR,IR,HR-MS,元素分析及X-射线单晶衍射表征。2(CCDC:774 720)属单斜晶系,P21空间群,晶胞参数a=1.123 7(14)nm,b=0.997 6(13)nm,c=1.887(2)nm,β=90.387°,V=2.116(5)nm3,Dc=1.207 g·cm-3,Z=4,F(000)=823,R1=0.103 7,ωR2=0.245 7。

17β-羟基-3-甲氧基雌甾-1,3,5(10),8-四烯-11-酮的14位差向异构体转化条件初探

目的 探讨 17β -羟基 - 3-甲氧基雌甾 - 1,3,5 (10 ) ,8-四烯 - 11-酮的 14位差向异构体转化条件。方法 在不同酸性、碱性条件及不同温度下观察对 17β -羟基 - 3-甲氧基雌甾 - 1,3,5 (10 ) -四烯 - 11-酮的互变影响。结果 反应液酸碱性和反应温度与 17β -羟基 - 3-甲氧基雌甾 - 1,3,5 (10 ) ,8-四烯 - 11-酮互变有关。结论 在合成 17β羟基 - 3-甲氧基雌甾 - 1,3,5 (10 ) ,8-四烯 - 11-酮中 ,应选择适当的反应条件 。

新的前列腺癌治疗剂17-( 5′-异噁唑基 )雄甾-4,16-二烯-3-酮合成方法的改进(英文)

17 (5′ 异唑基 )雄甾 4 ,16 二烯 3 酮 (4,L 39)是最有希望的P4 5 0 17α和 5α 还原酶的双重抑制剂 ,对前列腺癌及前列腺肥大具有潜在的治疗作用。对其合成路线进行改进 ,收率极大提高。首先 ,Claisen缩合物 2用羟胺在乙醇中环和得到纯 5′ 异唑 3a ,用Swern氧化反应直接氧化 3a ,然后在在酸中异构化后得到L 39(4)。或者 ,化合物 2在无水甲酸中与羟胺环和得到 3 甲酯物 (6 ) ,后者以改良奥氏氧化法直接氧化生成 4 烯 3 酮物 (4)。