17号染色体单亲二体研究进展

单亲二体(UPD)是指同源染色体或染色体上的片段来源于双亲中的一方,因隐性遗传致病基因纯合表达、基因印记等导致各种临床表型。该文通过对17号染色体的UPD的发病机制、临床检测技术及临床特征的综述,旨在为今后开展循证的产前诊断及遗传咨询提供理论依据。

17号染色体三体、嵌合体及单亲二体的产前遗传学诊断及临床特征

17号染色体属于E组近中央着丝粒染色体,减数分裂期染色体不分离或有丝分裂错误可导致三体或嵌合体。完全型17号染色体三体至今未见报道。嵌合型17号染色体三体少见,常伴有宫内生长受限和心脏发育畸形,活产儿中临床表型差异很大,可表现为完全正常、多发微小畸形、生长发育迟缓或多系统严重畸形。绒毛活检检出的嵌合型17号染色体三体病例出生后表型均正常,考虑限制性胎盘嵌合所致。皮肤组织嵌合的病例常伴发各种异常体征,几乎所有存在异常体征的嵌合体患儿都有颅面部异常。17号染色体单亲二体目前较少,多为单亲二体区域纯合状态导致隐性遗传致病基因的纯合突变致病。产前超声结合血清学筛查、细胞分子遗传学诊断技术有助于疾病的早期发现和诊断;胚胎植入前遗传学诊断可用于再生育指导。本文结合3家医院(南通大学附属医院、广东省中山市博爱医院、广州医科大学附属第二医院)病例和既往文献,对17号染色体三体、嵌合体及单亲二体的发生率、产生机制、临床特征、治疗与预后、实验室检查、再发风险评估等进行分析总结,以期为涉及17号染色体的产前遗传学咨询与诊断提供帮助。

20号染色体的非整倍体及单亲二体的相关研究进展

染色体非整倍体以及染色体单亲二体(uniparental disomy,UPD)是引起胎儿发育异常以及遗传性疾病发生的重要原因,也是产前诊断遗传咨询的重要内容之一。20号染色体的非整倍体与单亲二体在临床发生率较低,但与多种胎儿发育异常、遗传性疾病的发生存在紧密关联。完全型20号染色体三体十分罕见,临床表现主要为先天性多发畸形。嵌合型20号染色体三体是产前诊断中较常见类型之一,约6.5%的胎儿产后出现异常表型,根据嵌合比例和嵌合部位不同,临床表现多样。本文对完全型20号染色体三体、嵌合型20号染色体三体、20号染色体单亲二体的发生机制、发生率、临床表型、治疗、预后以及再发风险等进行综述,以期对20号染色体产前遗传学诊断和遗传咨询提供参考。

11号染色体三体、嵌合体和单亲二体综述

11号染色体属于C组中等亚中着丝粒染色体,可由于减数分裂Ⅰ期同源染色体不分离、减数分裂Ⅱ期或有丝分裂姐妹染色体单体不分离而导致11号染色体三体及嵌合体。产前中完全型11号染色体三体为致死性异常,嵌合型11号染色体三体也较为罕见;活产儿中有少见报道,但嵌合比例不同,所涉及的临床表现也存在一定的差异。11号染色体单亲二体与基因组印迹疾病Bechwith-Wiedemann综合征(脐膨出-巨舌-巨体综合征)和Silver-Russell综合征(不对称身材-矮小-性发育异常综合征)有关。另11号染色体单亲二体的发生还可增加隐性遗传病的患病风险。本文对11号染色体三体、嵌合体及单亲二体其各自发生机理、临床特征、治疗预后、再发风险评估及遗传咨询意见等方面进行综述,以期为11号染色体的产前诊断及遗传咨询提供参考。

21号染色体三体、嵌合及单亲二体的临床特征和遗传学检测

21号染色体是人类染色体组中最小的常染色体,所含遗传物质约占人类基因组的1%~1.5%。21号染色体三体(简称21-三体)可导致严重的出生缺陷,临床表型涉及各器官系统,但产前有很大一部分病例缺乏特异性超声特征。少部分21-三体是嵌合型,临床表型各异,从无表型到典型21-三体表型均有发现,与三体嵌合比例及嵌合部位有关。嵌合型21-三体胎儿的不良预后风险较高,但产前难以对预后做出准确预测。相对于21号染色体的三体和嵌合,其单亲二体临床关注较少。

2号染色体三体、嵌合体和单亲二体的临床特征及遗传学检测

2号染色体片段大小约为243.21Mb,共包含1779个基因。2号染色体纯合子在活婴中未见报道,在流产绒毛组织检测中,2号染色体三体(trisomy 2,T2)的发生率为1.07%~1.57%,T2嵌合体的发生率为0.12%。T2嵌合体的临床表现多变,可表现为宫内生长受限、羊水过少、先天性心脏病、脑室扩大、脊柱裂、肾积水、生殖器畸形、小头畸形、唇/腭裂、面部畸形等。针对染色体非整倍体的检测常用实验室方法有以下几种:染色体核型分析、染色体微阵列分析、基因组拷贝数变异测序、DNA短串联重复序列分析、荧光原位杂交。当夫妻双方染色体核型正常时,T2综合征的再发风险约为0.5%~1%,若夫妻一方为嵌合体时,再发风险视嵌合比例而定。2号染色体单亲二体(uniparental disomy,UPD)临床表现具有异质性,10.5%严重影响胚胎生长发育而导致早期流产,3.5%无任何临床异常症状,52.6%继发性单基因纯合突变导致隐性遗传病。UPD常用的诊断技术包括微卫星标记分析、特异性甲基化检测、单核苷酸多态性阵列分析、全外显子测序以及全基因组测序。先证者同胞的发病风险取决于UPD的不同发病机制。

混合型母源16号染色体单亲二体与胎儿生长受限

目的探讨2例因“早发型胎儿生长受限”就诊的胎儿遗传学病因与表型之间的关联。方法收集2例胎儿的临床资料并进行羊水细胞的核型分析和染色体微阵列分析,后续抽取父母外周血确认纯合区域的来源。对其中1例病例胎盘的3处位点取样后进行荧光原位杂交分析,推测单亲二体的可能发生机制。结果2例胎儿羊水细胞的染色体核型结果均正常,微阵列分析结果提示存在16号染色体末端的纯合区域(regions of homozygosity,ROH),长度分别为6.97Mb(位于16p13.3)和16.42Mb(位于16q22.3q24.3)。经过父母和胎儿的snp位点进行分析,确定这2例胎儿为单亲同二体和单亲异二体的混合型母源16号染色体单亲二体[uniparental disomy 16,UPD(16)]。最后对其中1例胎儿胎盘3个部位取材样本的荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization,FISH)结果显示,胎盘绒毛细胞中16号染色体三体比例占95%以上,证实为限制性胎盘嵌合体。结论母源性16号染色体单亲二体和胎儿生长受限表型的直接关联仍需要深入研究,该表型可能是由于胎盘限制性嵌合三体所引起,我们的结果为理解16号染色体单亲二体对胎儿和胎盘的临床效应提供了新数据。

1号染色体三体、嵌合体和单亲二体的病例报道及文献综述

1号染色体三体产生的主要原因是由于亲代生殖细胞减数分裂期染色体不分离。完全型和嵌合型三体在产前和流产组织中极其罕见,在活婴中未见报道。目前文献报道的1号染色体单亲二体(uniparental disomy,UPD)致病均是由于纯合状态导致隐性遗传致病基因的纯合突变而发病。本文结合3家医院(郑州大学第一附属医院、怀化市妇幼保健院和深圳市人民医院)病例和以往文献报道,对1号染色体完全型和嵌合型三体和1号染色体UPD的发生率、临床表现、疾病预防、治疗和再发风险进行分析总结,为1号染色体的遗传学检测和遗传咨询提供依据。

4号染色体三体、嵌合体及单亲二体的产前遗传学诊断及临床特征

4号染色体属于亚中着丝粒染色体,常因同源染色体不分离或姐妹染色单体不分离导致三体现象。完全型4号染色体三体是致死性异常,可导致胚胎停育或自然流产;嵌合型4号染色体三体的发生是非常罕见的,因嵌合比例和嵌合部位的不同,其临床表现差异性较大,从表型正常到多发性先天畸形或胎儿宫内死亡均有报道。4号染色体上没有明确的与疾病相关的印记基因,具有表型的4号染色体单亲二体患者绝大多数是由于隐性基因纯合突变所导致。本综述汇总既往的文献报道,对完全型4号染色体三体、嵌合型4号染色体三体、4号染色体单亲二体的产生机制、发生率、临床特征、治疗与预后、再发风险评估等进行总结,以期对4号染色体产前遗传学诊断和遗传咨询提供帮助。

19号染色体三体、嵌合型三体及单亲二体

19号染色体属于F组的次小的中着丝粒染色体,可由于减数分裂和细胞分裂后期的染色体不分离导致三体现象。由于19号染色体是一个基因极其丰富的染色体,到目前为止,关于19-三体及嵌合型19-三体的报道十分罕见,仅有几例相关报道。完全型的19-三体通常是致死性的,可导致胚胎停育或自发流产,而嵌合型19-三体也可引起多发异常及早期死亡,仅在1例活产幼儿中报道过极低比例嵌合型19-三体的存在。19号染色体单亲二体报道极少,目前关于19号染色体上印记基因及与疾病发生的关系尚不明确。本综述汇总既往的文献报道,对19-三体、嵌合型19-三体及19号染色体单亲二体的发生率、临床表现、实验室检测及再发风险进行总结,以期对19号染色体异常的遗传学诊断和遗传咨询提供帮助。

16号染色体三体、嵌合体、单亲二体——更新的认识

16号染色体在生殖细胞减数分裂过程中发生染色体不分离的概率相对较高,易于形成胎儿/胎盘的16号染色体三体、单亲二体(uniparental disomy,UPD)或嵌合体。非嵌合型的16号染色体三体胚胎是致死性的,一般于早孕期自然流产;嵌合型的胎儿/胎盘16号染色体三体和(或)UPD(16)往往是非致死性的,但可能导致生长迟缓(产前和产后)、先天畸形以及异常面容等异常表型,也可能与早产、妊娠期高血压/子痫前期及未足月胎膜早破等孕妇围产期并发症具有相关性。本综述汇总既往的文献报道,对16号染色体的三体/嵌合体/UPD的形成机制、实验室诊断、临床特征、治疗、预后及再发风险评估等进行总结,以期为产前诊断和临床遗传咨询提供参考。

9号染色体三体、嵌合体及单亲二体的临床特征及遗传学诊断

9号染色体为C组中等大小的亚中着丝粒染色体,由于细胞减数分裂或有丝分裂错误事件的存在,导致个体产生9号染色体三体、嵌合型9号染色体三体和单亲二体,引起相应的遗传效应和临床表型。9号染色体三体是一种致死性的染色体病,大都在孕早期发生自然流产。相对于其他染色体嵌合来说,嵌合型9号染色体三体发生率高,表型谱广。9号染色体单亲二体没有明确的表观遗传学效应。本综述就既往发表的文献进行汇总,对9号染色体三体、嵌合、单亲二体的产生机制、发生频率、临床特征、预后和治疗、再发风险、实验室检测进行了总结,意在对临床遗传咨询、宫内超声筛查和产前诊断、临床处置提供帮助。

7号染色体三体、嵌合型三体及单亲二体

7号染色体为C组亚中着丝粒染色体家族成员,由于有丝分裂异常可造成7号染色体三体、7号单亲二体等。7号染色体三体多见于早期流产物或胎盘组织中,罕见存活胎儿,因此可参考资料并不多。继7号染色体非整倍体异常,细胞可通过自救机制而产生单亲二体,继而发生印迹相关疾病。随着产前诊断技术的发展,更多的染色体数目变异被临床工作者发现,染色体异常再次成为话题。本文对7号染色体三体、嵌合型7号染色体三体及单亲二体发生、表现、检测及咨询方面进行汇总,以期对遗传咨询提供帮助。

12号染色体三体、嵌合及单亲二体的临床特征及产前诊断

12号染色体是C组中长度最小且着丝粒指数最小的染色体,可由减数分裂和有丝分裂后期的姐妹染色体不分离导致三体现象。完全型的12-三体可导致早期自发流产;嵌合型12-三体可在活产儿中存在,但较为罕见且疾病表型存在很大的差异;12号染色体目前有关印记基因报道较少且存在争议,是否致病留待进一步确认。本综述通过对既往的文献报道和各作者所在实验室内部数据整理,对12-三体的产生机制和发生率、嵌合型12-三体、母源性及父源性12号染色体单亲二体的临床表型、预后、再发风险及实验室诊断等进行总结,以期对12号染色体产前遗传学诊断及遗传咨询提供帮助。

3号染色体三体、嵌合及单亲二体的临床特征及遗传咨询

3号染色体属于中着丝粒染色体,可由于减数分裂后期同源染色体不分离,或减数分裂末期和有丝分裂后期姐妹染色单体不分离,导致三体及嵌合型三体。完全型的3号染色体三体(trisomy3)极其少见,在妊娠早期自然流产标本中核型检出率约占0.8%,目前在活产儿中尚未见报道。3号染色体三体主要以嵌合方式存在,嵌合型3号染色体三体是一种较为罕见的常染色体异常,多见于宫内生长受限、身材矮小、骨骼发育异常等先天性发育异常,也有正常存活无异常临床表型的报道;3号染色体单亲二体的相关报道较少。本综述综合既往的文献、数据库等数据,对3号染色体三体、嵌合型3号染色体三体、母源性及父源性3号染色体单亲二体的产生机制、发生率、临床表型、相关治疗、预后及再发风险等进行总结,以期对3号染色体产前遗传学诊断及遗传咨询提供帮助。

8号染色体三体、嵌合及单亲二体的遗传学诊断及临床特征

8号染色体属于C组中等大小的亚中着丝粒染色体,常可由于减数分裂和细胞分裂后期的染色体不分离导致。完全型的8号染色体三体大多会导致胚胎停育或自然流产,儿童或成人多见于骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)、急性髓性白血病(acute myelocytic leukemia,AML)、慢性髓性白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)、骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease,MPD)等髓系恶性血液病的研究,但也有正常存活无异常临床表型的报道;嵌合型8号染色体三体是一种较为罕见的常染色体异常,具有高度表型异质性和遗传异质性;8号染色体单亲二体相关报道较少。我们汇总了文献报道及我们4家合作单位未发表的检测数据,对8号染色体以上三类遗传病从疾病概述、临床特征、治疗与预后、实验室检测、鉴别诊断和再发风险等进行总结,以期为临床医生对此类疾病的诊断及遗传咨询提供帮助。

15号染色体三体、嵌合体及单亲二体的产前遗传学诊断及临床特征

15号染色体为近端着丝粒染色体。15号染色体三体(trisomy 15,T15),简称15-三体,常由于生殖细胞减数分裂或细胞分裂后期染色体不分离引起。15-三体常导致胚胎停育或胎儿多发畸形而流产;15-三体嵌合体可在活产儿中存在,由于嵌合比例不一,产前和产后的临床表现存在很大差异。15号染色体的单亲二体还可导致表观遗传疾病,产前诊断对该类疾病的早期诊断、早期预防和治疗有重要临床意义。本综述汇总以往报道文献,对15-三体的产生机制、发生率、嵌合体、单亲二体(uniparental disomy,UPD)等临床表型、治疗、预后和再发风险等进行总结,以期对15号染色体产前遗传诊断及咨询提供帮助.

13号染色体三体、嵌合体及单亲二体的临床特征及产前诊断

13号染色体属于D组中等大小近端着丝粒染色体,常可由于减数分裂或有丝分裂染色体不分离导致三体现象,由于染色体挽救机制产生的13号染色体单亲二体(uniparental disomy,UPD)在临床常见。完全型的13-三体可导致胚胎停育或自发流产,活产13-三体胎儿表现为多发畸形,1年内死亡;嵌合型13-三体则是一种较罕见的染色体异常,可在活产儿中存在,表型存在异质性;13号染色体的UPD增加患隐性遗传病的风险,但无印记基因致病。产前诊断对这些疾病的早期诊断、早期预防和治疗有重要意义。本综述汇总既往的文献报道,对13-三体的产生机制、发生率,嵌合型13-三体、母源性及父源性13号染色体单亲二体的临床表型、检测、临床应对等进行总结,以期对13号染色体产前遗传学诊断及遗传咨询提供帮助。

2号染色体单亲二体和STR基因座突变干扰亲子鉴定1例

1案例1.1简要案情因法定父亲怀疑孩子(3岁男孩)非亲生,要求进行亲子鉴定。经被鉴定人知情同意后,采集法定父亲、孩子、母亲、外公和外婆的指尖血,根据《法庭科学DNA实验室检验规范》(GA/T 383—2014)采用Chelex-100法提取DNA。1.2检验过程1.2.139个常染色体及X染色体STR(X-STR)基因座基因分型对所提取的样本DNA采用PowerPlex®21系统(美国Promega公司)和AmpFℓSTRTM IdentifilerTM Plus PCR扩增试剂盒(美国Thermo Fisher Scientific公司)在9700型PCR仪(美国Applied Biosystems公司)上共扩增20个常染色体STR基因座和Amelogenin基因座,对提取的样本DNA采用Goldeneye®DNA身份鉴定系统22NC[基点认知技术(北京)有限公司]扩增另外19个常染色体STR基因座。

14号染色体三体、嵌合体及单亲二体的临床特征及产前诊断

14号染色体属于D组中等大小的带随体的近端着丝粒染色体,常可由于减数分裂和细胞分裂后期的染色体不分离导致三体现象。完全型的14号染色体三体可导致胚胎停育或自发流产;嵌合型14号染色体三体则是一种较罕见的染色体异常,可在活产儿中存在,表型存在很大的差异;14号染色体单亲二体还可导致表观遗传疾病,产前诊断对这些疾病的早期诊断、早期预防和治疗有重要意义。本综述汇总既往的文献报道,对14号染色体三体的产生机制、发生率,嵌合型14号染色体三体、母源性及父源性14号染色体单亲二体的临床表型、相关治疗、预后及再发风险等进行总结,以期对14号染色体产前遗传学诊断及遗传咨询提供帮助。