3例16p11.2微缺失综合征胎儿的产前诊断及其产前超声分析

目的分析3例16p11.2微缺失综合征胎儿的临床资料,探讨其产前诊断方法及宫内表型。方法回顾3例产前诊断为16p11.2微缺失(593 kb)胎儿的染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列(SNP微阵列)检测结果,分析这3例胎儿的产前超声特点。结果病例1和病例2胎儿羊水染色体核型为46,XX,病例3胎儿羊水染色体核型为46,XY。病例1的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,428,531~30,350,748)X1,即16p11.2存在922 kb的缺失。病例2的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,591,326~30,176,508)X1,即16p11.2存在585 kb的缺失。病例3的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,428,531~30,176,508)X1,即16p11.2存在748 kb的缺失。3例均有关键区域缺失,包含PRRT2、KCTD13、TBX6、HIRIP3、SEZ6L2等候选致病基因。病例1、2产前超声均提示胎儿半椎体畸形、脊柱侧弯,病例3产前超声提示胎儿颈部半透明膜增厚。结论 16p11.2微缺失综合征在产前可出现各个系统超声异常,但椎体畸形最为常见。中国汉族人群产前超声中如果出现胎儿半椎体畸形、脊柱侧弯,应考虑16p11.2微缺失综合征的可能。SNP微阵列分析可以有效地诊断16p11.2微缺失综合征,明确其断裂点以及所涉及的基因,有助于分析其基因型与表型的对应关系。

16p11.2缺失综合征1例并文献复习

目的提高对16p11.2缺失综合征的临床和基因特征的认识。方法总结分析1例16p11.2缺失综合征患儿的临床发现、辅助检查、诊断和随访资料,并文献复习。结果 1患儿,男,2月13 d,因'发热近20 d伴咳嗽、腹泻'起病。入院查体可见右手六指畸形,脊柱侧弯,外周血淋巴细胞及其亚群明显低于正常同龄儿。X线胸片示胸椎9~12部分椎体呈半椎体畸形,胸骨塑形异常。予抗感染等治疗后好转,并呈多动兴奋表现。出院后随访提示淋巴细胞数量较住院时好转,但WBC、中性粒细胞及CD4+T细胞均低于正常值。患儿5月龄时诊断癫,予抗癫药物治疗有效。应用染色体芯片检测技术,并采用高密度寡核苷酸微阵列比较基因组杂交技术证实16p11.2区域缺失,缺失片段大小约0.545 4 Mb,该区段所包含的基因有SPN、QPRT、C16orf54、KIF22、MAZ、SEZ6L2、CDIPT、ASPHD1、KCTD13、TMEM219、TAOK2、DOC2A、TBX6等;患儿父母染色体芯片检查结果均未发现异常。确诊为16p11.2缺失综合征。2检索国内外报道的关于16p11.2缺失相关病例共1 378例,临床表型涉及到神经系统表现547例(39.7%),内分泌系统371例(26.9%),生长发育与骨骼异常84例(6.1%),泌尿生殖与消化系统10例(0.7%),心血管系统4例(0.3%),免疫功能异常1例(0.07%),由于缺失片段大小不一,导致临床表型具有较大的异质性。结论多发骨骼畸形(尤其脊柱侧弯),伴神经系统异常(如癫、孤独症等),其他系统累及(如反复感染、内分泌异常等)应考虑16p11.2缺失综合征可能,通过染色体芯片检测技术以及高密度寡核苷酸微阵列比较基因组杂交技术帮助诊断。

以癫癎为主要表型的16p11.2微缺失综合征11例病例系列报告

背景16p11.2微缺失综合征具有高度临床异质性,目前国内相关研究多为病例报告。目的总结以癫癎为主要表型的16p11.2微缺失综合征患儿的临床特征,以提高对该病的认识。设计病例系列报告。方法纳入2017年7月至2021年10月深圳市儿童医院神经内科收治的癫癎患儿中确诊为16p11.2微缺失综合征者。从病历系统中截取患儿的临床表型、实验室检查结果,脑电图及神经心理评估结果,影像学检查报告,治疗和随访情况。遗传学检测:采集患儿及其父母的外周静脉血行基因检测。主要结局指标临床表型和遗传学异常。结果11例16p11.2微缺失综合征患儿进入本文分析,中位发病年龄7(3~36)月龄,男6例。首发症状均为抽搐,发作类型均为局灶性发作。语言迟缓8例,运动发育迟缓2例,其中1例出现发作性运动诱发性运动障碍(PKD)。8例脑电图见间期放电,3例背景正常或界限。1例颅脑MR见白质异常信号。11例基因检测均提示16p11.2微缺失(524~908 kb),8例为新发突变。缺失重叠区域chr16:29674991-30199601中包含27个编码蛋白的基因,其中6个为与疾病相关的OMIM基因,仅PRRT2基因有充足证据表明为单倍体剂量不足,该基因引起良性婴幼儿癫癎。11例癫癎均易控制。9例应用抗癫癎药物治疗,其中8例单用奥卡西平、丙戊酸钠或托吡酯;1例先后使用苯巴比妥和左乙拉西坦治疗,治愈并停药后出现PKD,使用奥卡西平治疗后未再发作。结论16p11.2微缺失综合征是引起婴幼儿癫癎的原因之一,遗传评估中应予以关注。临床需对16p11.2微缺失综合征患儿行动态神经心理评估并关注PKD症状,以及时诊治。

2例16p11.2微缺失综合征家系的临床表型及分子遗传学分析

目的分析和确诊2例16p11.2微缺失综合征患者及其家系成员的分子遗传学特征,探讨其基因型与临床表型的关系,为患者确诊和遗传咨询提供依据。方法收集2例患者及其家系成员的临床资料及外周血标本,应用全外显子测序结合全基因组低深度测序染色体拷贝数变异分析技术进行基因检测。结果2例患者在16p11.2区域均存在约0.6 Mb缺失,该区域包含OMIM数据库中功能基因:ALDOA,CORO1A,KIFF22,PRRT2,TBX6等为致病性变异,从基因型和表型推测,相关疾病为16p11.2微缺失综合征,其变异分别来源于临床表型正常的(例1患者)父亲和(例2患者)母亲。结论通过基因型和临床表型分析,明确2个家系中患者均为16p11.2微缺失综合征,其基因型为致病性变异,但临床表型的严重程度存在异质性,可能与外显率密切相关。同时,运用全外显子测序技术可以显著提高表型变异较大的遗传学异常的检出率。

产前诊断5例17p13.3微缺失/微重复综合征

目的对5例17p13.3微缺失/微重复综合征胎儿进行回顾性分析,评价染色体微阵列分析技术(CMA)在产前诊断中的价值。方法5例孕妇因超声提示胎儿结构异常/血清学筛查异常进行产前诊断,利用染色体G显带和CMA技术对5例胎儿微缺失/微重复综合征进行检测。结果羊水细胞染色体核型结果显示:胎儿2核型结果为46,XN,-17,+der(17)t(15;17)(q24.1;p13.3),其他均未见异常。CMA检测结果显示,4例17p13.3微缺失综合征,1例17p13.3微重复综合征;5例孕妇得知胎儿检测结果并经遗传门诊咨询后决定终止妊娠。结论CMA技术可有效地检测出传统核型分析无法识别的具有临床意义的微缺失/微重复等染色体异常,提高了产前诊断的准确性,为家庭再生育复发风险评估及产前诊断提供依据,从而降低出生缺陷发生率。

16p11.2微缺失综合征伴发Rett综合征1例患儿的临床及分子遗传学分析

目的探讨l例16p11.2微缺失综合征伴发Rett综合征(RTT)患儿的遗传学特征。方法以2020年5月就诊于甘肃省妇幼保健院的1例男性患儿作为研究对象,收集其临床资料。采集患儿及其父母的外周血样,提取基因组DNA,进行家系全外显子组测序(WES),并用Sanger测序对候选变异进行验证。结果患儿为出生4 d的男婴,表现为反应差、纳差、喂养困难,于8个月时死亡。WES测序提示其染色体16p11.2区缺失约0.643 Mb,该区域包含16p11.2微缺失综合征的关键基因ALDOA、CORO1A、KIFF22、PRRT2和TBX6等,患儿父亲携带相同区域的缺失,判断为致病性拷贝数变异。患儿MECP2基因存在母源性c.763C>T(p.R255X)半合子变异,为致病性变异(PVS1+PS4+PM2_Supporting)。结论染色体16p11.2区域的缺失以及MECP2:c.763C>T(p.R255X)变异考虑是该患儿的遗传学病因。

首例无PAFAH1B1基因缺失17p13.3微缺失综合征所致性腺发育不良及诊疗研究

目的首次报告1例17p13.3微缺失综合征患儿所致性腺发育不良,并总结国内外无PAFAH1B1基因缺失17p13.3微缺失综合征患儿的临床表型。方法文章报告1例2014年2月中日友好医院儿科初诊为生长激素缺乏症、2023年7月诊断为伴性腺发育不良的17p13.3微缺失综合征患儿,并进行文献回顾,总结无PAFAH1B1基因缺失17p13.3微缺失综合征患儿的临床特征及诊疗。结果患儿,女,14岁,4岁时因动脉导管未闭接受封堵手术。5岁5月龄时因生长迟缓初诊,确诊生长激素缺乏症,此后生长激素治疗9年,身高增长满意。患儿智力运动发育落后,14岁时尚无第二性征发育,性激素检测及子宫卵巢超声检查显示性腺发育不良,开始性激素替代治疗。患儿面容异常(头部细长,前额宽,发际线高,眼距宽,鼻梁低,宽鼻尖,耳位低,小下颌),第五指短而弯曲,乳间距宽。全外显子+拷贝数变异分析技术(WES+CNVs)显示患儿染色体17p13.3区域存在2.24MB的杂合缺失,无PAFAH1B1基因缺失,为YWHAE基因单倍体剂量不足。迄今国内外共报道31例YWHAE基因缺陷的17p13.3微缺失综合征病例,该患儿为首例发现性腺发育不良的病例。结论对于身材矮小且面容异常的患儿,应警惕17p13.3微缺失综合征等遗传病,需通过基因检测明确诊断。该病不仅导致生长激素缺乏、生长迟缓、面容异常等疾病,也可导致性腺发育不良,需注意监测,精准治疗,提升患儿生存质量。

人类染色体16p11.2综合征

16p11.2综合征是由染色体16p11.2区域缺失或重复引起的遗传性综合征,其临床表型具有广泛的异质性和不完全外显性。16p11.2微缺失综合征的表型特征是发育迟缓、智力障碍、孤独症谱系障碍和肥胖等;而16p11.2微重复综合征的临床表型特征是孤独症谱系障碍、精神分裂症、智力障碍和小头畸形等。16p11.2综合征的核心易感区是chr16:28.8~29.0 Mb(BP2-BP3)的220 kb大小的远端区域和chr16:29.6~30.2 Mb(BP4-BP5)的593 kb大小的近端区域,其主要发生机制是区域内的低拷贝重复序列通过非等位基因同源重组介导再发的基因组重排。随着染色体微阵列分析在产前诊断中的广泛应用,越来越多的微重复和微缺失综合征被发现。而16p11.2综合征尚无有效的治疗方法,因此详细了解该病的临床表型特征、发病机制、主要候选基因等,可为产前遗传咨询提供依据,从而进行生育指导。

16p11.2微缺失综合征研究进展

16p11.2微缺失综合征是一种与多系统异常相关的拷贝数变异性疾病,临床表现复杂多样,包括神经发育障碍(智力发育障碍、语言障碍、孤独症谱系障碍等)、神经系统发作性疾病(癫痫、发作性运动诱发性运动障碍等)、肥胖、先天畸形等,患病率约为(2.8~4.3)/10万。发病机制是16p11.2近端区域两侧各有一段低拷贝重复序列,生殖细胞在减数分裂过程中不同位置低拷贝重复序列通过非等位同源重组机制介导重排。该病目前尚缺乏精准治疗。该文对16p11.2微缺失综合征的发病机制、分类、临床表现等方面进行综述,以助于该综合征的机制研究、早期诊断、全面评估、康复干预及生育指导。

17p13.3p13.2微缺失胎儿一例并文献复习

报告1例采用染色体核型分析及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)检测对产前影像学检查提示胎儿无脑回畸形、双侧脑室增宽、室间隔缺损及生长受限的患儿进行遗传病因分析情况。SNP-array检测结果显示胎儿在17号染色体17p13.3p13.2区段存在4.3 Mb片段缺失,包含Miller-Dieker综合征疾病区域,经对父母验证后提示该片段缺失为新发变异,说明联合影像学及SNParray检测进行胎儿出生缺陷筛查与诊断具有重要意义。

Potocki-Lupski综合征一例报道并文献分析

Potocki-Lupski综合征是一种罕见的基因疾病,是由于17p11.2微重复所致,主要临床表现为智力低下、发育迟缓、睡眠障碍、喂养困难、肌张力减退、行为异常(如多动、自闭症)、特殊面容等。本文报道1例联合应用基因组测序和染色体微阵列技术(CMA)进行检测,发现17p11.2微重复病例,并探讨其临床表现和发病机制。

Smith-Magenis综合征患儿2例遗传学分析

Smith-Magenis综合征(Smith-Magenis syndrome,SMS)(OMIM:182290)是一种复杂的疾病,其特征是智力障碍、睡眠障碍、颅面和骨骼异常、行为异常,以及言语和运动发育迟缓[1]。该疾病的遗传方式为常染色体显性遗传,RAI1基因(OMIM:607642)被认为是致病的关键基因,约90%的患者可检测到包含RAI1基因的缺失,少数患者可检测到该基因的杂合变异[2]。SMS于1982年由Smith等[1]首先报道,发病率约为1∶25000,大多为散发。到目前为止,国内仅报道不足10例。本文对甘肃省妇幼保健院收治的2例SMS患儿的临床症状和遗传学特点进行分析,以期提高对此病的认识。

一个16p11.2微缺失综合征家系的产前诊断及遗传学分析

目的探讨一个16p11.2微缺失综合征家系基因型与表型的关系,为临床遗传咨询和产前诊断提供依据。方法分别对孕妇夫妻、胎儿、患儿进行染色体核型分析及750K SNP-Array芯片检测。结果染色体核型分析未见异常;基因芯片检测发现孕妇及胎儿在16p11.2区段存在761.4 kb片段的缺失,患儿在16p11.2区段存在610.0 kb片段的缺失,其丈夫芯片结果未见异常。结论传统的细胞遗传学方法不能诊断16p11.2微缺失综合征,应用750K SNP-Array芯片检测技术可明确断裂点与临床表型的关系,验证了患儿及胎儿的16p11.2缺失片段均来自母亲遗传,为临床遗传咨询提供科学依据。

两例Miller-Dieker综合征胎儿的产前遗传学分析

目的对两例畸形胎儿进行细胞与分子遗传学研究，分析其基因型与表型的关系。方法对两例产前超声提示异常的胎儿的羊水细胞及其双亲的外周血细胞进行G显带染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列检测（single nucleotide polymorphism array，SNP array）和荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测，对SNP array的结果进行生物信息学分析。结果两例胎儿的羊水染色体核型均为46，XY，其父母外周血核型均未见异常。病例1的SNParray结果为arr[hg19]17p13．3（83035-2567405）×1，即17p13．3区存在2．484Mb的末端缺失；病例2的SNParray结果为arr[hg19]17p13．3p13．2（83035～3377560）×1，即17p13．3区存在3．295Mb的末端缺失。17p13．3及17p13．3p13．2微缺失区均覆盖了Miller-Dieker综合征（Miller-Dieker syndrome，MDS）的关键区域，包含PAFAH1B1、YWHAE和CRK等MDS的候选致病基因。两例胎儿的羊水细胞中期分裂相FISH结果均提示17p13．3区缺失，验证了SNParray的结果，而胎儿父母外周血中期分裂相FISH结果均未见异常，可排除其父母存在涉及17pter区的微小重排。结论MDS胎儿的超声特征主要为中枢神经系统畸形。SNParray分析可以有效地诊断MDS并明确17p13．3缺失的断裂点和基因内容，有助于对其基因型与表型对应关系的分析。

一例Smith-Magenis综合征新生儿的临床特点及遗传学分析

目的探讨1例Smith-Magenis综合征新生儿病例的临床特征及遗传学病因。方法应用低深度全基因组测序(copy number variation sequencing,CNV-seq)技术对患儿及其父母进行遗传诊断,并分析疾病表型与遗传缺陷之间的相关性。结果患儿出生后第二天出现病理性黄疸伴免疫缺陷,头颅磁共振提示脑室增宽、枕大池扩大等。3月龄时面容表现为方脸型、前额突出、眼睛深陷、眼睑裂向上倾斜、眼距增宽、鼻梁低平等。经基因诊断结果提示患儿17p11.2区段存在约2.9 Mb杂合缺失,seq[GRCh37]del(17)(p11.2)(chr17:16836379-19880992),其父母为野生型。结论Smith-Magenis综合征多发现于儿童期及成人期病例,新生儿期病例较为罕见,Smith-Magenis综合征新生儿神经系统及行为异常特征暂时未表现,但病理性黄疸、头颅影像学异常及免疫缺陷等可能为该综合征新生儿特征,值得新生儿医师关注。

史密斯-马吉利氏综合征与颅面畸形的联系

史密斯-马吉利氏综合征(Smith-Magenis syndrome,SMS)是一种罕见而复杂的遗传综合征,由染色体17p11.2缺失或维甲酸诱导1(retinoic acid induced 1,RAI1)基因突变导致的疾病。SMS的临床特征包括颅面畸形、发育迟缓、认知障碍和行为异常等。SMS患者的颅面发育具有典型的特征,且随着年龄的增长颅面畸形逐渐加重。文章就SMS的病因、颅面表型、发生机制、诊断和治疗做一概述。