11-脱氧18α-和18β-甘草次酸类抗癌复合物的制备和结构表征

为寻找新型肝靶向抗癌前药,将具有肝靶向特征的天然分子甘草次酸的半合成衍生物与抗癌药环磷酰胺的活性代谢物氮芥磷酰二氯偶联制成11-脱氧甘草次酸类两个目标化合物和7个中间体。化合物的化学结构用常规光谱分析法进行鉴定,对合成工艺、理化性质和光谱特征进行系统描述。本研究对甘草次酸类新型肝靶向抗癌前药的药理活性筛选奠定基础。

甘草次酸类化合物的制备和抗肿瘤活性研究

目的制备18α-和18β-甘草次酸类复合物,并对体外抗癌活性进行研究。方法以18β-甘草次酸（Ⅰ）为起点,进行构型转化得到其光学异构体18α-甘草次酸（Ⅱ）,再经C30-位羧基的甲酯化分别得到18β-甘草次酸甲酯（Ⅲ）和18-α-甘草次酸甲酯（Ⅳ）,并与环磷酰胺的抗癌活性体内代谢产物——二氯磷酰氮芥偶联而得2个抗癌复合物18β-甘甲磷氮芥（Ⅴ）和18α-甘甲磷氮芥（Ⅵ）;用四大光谱法（NMR、MS、IR、UV）对各化合物的化学结构进行鉴定分析;利用人类肝癌细胞株BEL-7402为体外实验模型,用MTT法观察各化合物对人肝癌细胞增殖的抑制活性;抗肿瘤药物顺铂作为阳性对照物。结果对化合物的合成工艺进行优化;18α-甘草次酸的构象转化得率为45%;目标化合物18β-甘甲磷氮芥（Ⅴ）和18α-甘甲磷氮芥（Ⅵ）的产率分别为35%和25%。所制备的甘草次酸衍生物中,化合物Ⅱ和Ⅵ对BEL-7402肿瘤细胞的增殖显示明显强的抑制活性,浓度在5～500μg/mL范围内,对肿瘤细胞增殖的抑制率分别为2.6%～86%及1.3%～50.1%;在相同条件下,对照物顺铂的抑制率为20.0%～73.41%。结论目标化合物的制备中磷酰酯化反应的条件控制（无水、物料比1∶1.25,温度65℃和反应时间3～4h）是合成关键;化合物Ⅱ和Ⅵ在中高浓度时,与顺铂具有较类似的抑制肝癌细胞增殖活性。甘草次酸类化合物的构型转化及与抗癌基团偶联可能提高其抗癌潜力。 ＆nbsp〈/td〉

18α-和18β-甘草次酸甲磷酰氮芥酯的制备及结构表征

目的制备18α-和18β-甘草次酸甲磷酰氮芥酯抗癌前药偶合物,并表征其化学结构。方法以18β-甘草次酸为起始原料,经构型转化和拆分得18α-甘草次酸,再经C30-位羧基的甲酯化得到18α-和18β-甘草次酸甲酯,两者分别与环磷酰胺的抗癌活性代谢物二氯磷酰氮芥偶连而获得目标化合物。结果合成得到了两种目标化合物,18α-甘草次酸的构型转化率为45%;两种目标化合物的产率分别为25%、35%。结论目标化合物的制备中,磷酰酯化反应条件应控制为无水条件,配料比为1∶1.25,于65℃反应3～4 h。