1例18q缺失综合征在高危儿管理中诊断与分析

现代高危儿健康管理新理念,管理内容不仅是传统意义的体格检查,而是多维度、多层次的监测,包括体格检查,遗传代谢病筛查,行为发育筛查等。诊断方法也从单一模式向整合多个学科联合诊治转变[1]。分析在高危儿管理中诊断出一例18q缺失综合征,进一步探讨在高危儿健康管理新理念下多学科联合诊治的重要性,现报道如下。

18q缺失综合征产前诊断方法

【目的】探讨18q缺失综合征的产前诊断方法,提高对无创产前筛查(NIPT)技术在18q缺失综合征产前诊断中应用价值的认识。【方法】本研究通过对孕妇进行血清学筛查、超声影像学检查、羊水核型分析及亲本外周血染色体核型分析等传统检查手段以及NIPT检查、染色体微阵列芯片检测(CMA)、流产组织基因组拷贝数变异测序(CNV-Seq)检测等分子生物学技术来诊断18q缺失综合征,并根据检查结果进行遗传咨询。【结果】该病例NIPT结果提示18号染色体24 Mb片段缺失,经过羊水核型分析及CMA检测证实,该片段包含BCL2在内的17个基因的缺失变异,均与18q缺失综合征相关。结合超声影像学检查,确诊为18q缺失综合征。结合亲本外周血染色体核型分析结果,该变异为新发突变。【结论】介入性产前诊断技术是诊断18q缺失综合征的重要标准。NIPT技术作为中孕期的一项重要筛查,可以在超声影像学未见异常的情况下,早期提示染色体片段缺失的可能性,降低时间及经济成本。

膀胱癌18q缺失做图与Smads蛋白表达分析

目的 研究 18号染色体短臂的杂合性缺失在膀胱癌发生发展中的作用 ,为早诊及定位克隆相关基因提供资料。方法 利用位于 18q上的 12个多态性微卫星位点进行缺失做图 ,并对此区域的抑癌基因Smad 2和Smad 4进行免疫组织化学分析。结果 84 2 % (32 / 38)的病例至少在 12个位点中的一个发生杂合性缺失 ,最小缺失区域跨越Smad 4基因。免疫组化结果显示 :Smad 2蛋白有2 1 1% (8/ 38)表达上调 ,34 2 % (13/ 38)表达下调 ;Smad 4蛋白有 6 8 4% (2 6 / 38)表达下调而仅 1例表达上调。结论 18号染色体短臂的缺失与膀胱癌变相关。位于 18号染色体短臂的两个候选抑癌基因Smad 2和Smad 4的异常表达 ,对于膀胱癌的发生、发展可能有着重要作用。

近端18q缺失综合征合并孤独症新增1例报道

18号染色体长臂（18q）缺失,在活产婴中发病率约为1/40 000[1]。大多数是末端18q缺失（distal18q-syndrome）,断裂点在q21.1-18q末端之间的约30Mb内。而近端缺失（proximal interstitial 18q deletion）断裂点在q12-q21或着丝粒到18q21.1的46Mb之间,该型发病率较少,至今仅30例报道,临床特征为轻度颜面部发育异常，行为问题，中到重度精神发育迟滞，肌张力低下，癫痫，肥胖等。

18q缺失综合征患者的染色体微阵列分析

目的应用染色体微阵列分析技术（chromosome microarray analysis, CMA）分析18q缺失综合征患者基因型与表型的对应关系。方法选取常规G显带核型分析结果为18q缺失的胎儿样本2例及患儿样本6例，按照美国Affymetrix公司生产的CytoScanTM 750K芯片的标准操作流程，对样本DNA进行CMA分析，并用计算机软件及生物信息学方法分析结果。结果CMA在8例样本中均检测到染色体18q的DNA拷贝数变异（copynumbervariations，CNVs），缺失片段长度介于6．612Mb到22．973Mb之间，涉及多个疾病易感基因，其中NFATC1、MBP、GALR1、MBP、SALL3和TSHZ1基因为先天性心脏病、精神运动发育迟缓、生长发育迟缓以及腭裂的可疑致病基因。结论CMA技术能精确定位18q缺失的断裂点，有助于识别可疑致病基因并确定基因型与表型的相关性，为诊断、治疗以及预后提供依据。

染色体高分辨结合荧光原位杂交鉴定18q末端缺失综合征

目的探讨1例生长发育迟缓,智力低下女性患儿遗传学发病机制及其与复杂临床表现的关系。方法采用高分辨染色体G显带技术确定患儿及其父母核型,应用荧光原位杂交（fluorescencein situhy bridization,FISH）进一步对患儿核型鉴定并对染色体结构畸变精确定位。结果患儿1条18号染色体q21.3至qter缺失,经FISH鉴定可确定为末端缺失,无小片段易位和倒位,断裂点在q21.32~q22.2约2 Mbp大小的区域。18q22.3~q23关键区域发生缺失,涉及包括鞘磷脂碱性蛋白（myelin basic protein,MBP）、促生长激素神经肽受体（galanin receptor type I,GALR1）等基因单倍缺失。核型描述为：46,XX,del（18）（q21.3）.ish del（18）（q21.32q22.2q23）（RP11-4G81＋,RP11-57F7-,qter-）。结论高分辨染色体技术结合FISH有利于判断染色体微小变异并进行较为精确的定位。虽然实验已证实染色体部分缺失与某些基因相关,但MBP与GALR1等基因单倍剂量是否是导致患儿生长发育迟缓的原因还需要进一步的实验证实。

无创产前检测发现18q缺失综合征胎儿一例

本文对一例产前血清学筛查临界高风险孕妇进行无创产前检测（高通量DNA测序法），结果显示该例胎儿21号、18号、13号染色体无三体异常，但存在18号染色体局部缺失del（18）（q21．33q23）。本研究对其羊水细胞进行染色体核型分析和高通量测序，并对胎儿进行系统超声检查，同时分析其亲代外周血的染色体核型。结果确证了无创产前检测的发现，即胎儿l8号染色体q21．33-q23区域存在约16．5Mb的缺失，属于18q缺失综合征。羊水细胞高通量测序还发现胎儿1号染色体短臂p35．2-p35．1位置存在长约0．7Mb的微重复。该孕妇于孕26周行引产术终止妊娠。

1例18q末端缺失综合征患儿的表型及遗传学分析

目的明确1例不明原因生长发育迟缓患儿染色体异常的性质及来源,分析其与表型的相关性。方法选择2023年7月9日就诊于深圳市龙华区妇幼保健院神经康复科的1例患儿作为研究对象。用全外显子组测序(WES)技术对患儿进行检测,用G显带染色体核型分析对患儿及其父母进行检测,追溯患儿母亲孕期无创产前检测(NIPT)测序数据进行比对。结果WES未检测到与临床相关的单基因明确致病性变异,拷贝数变异(CNV)分析提示患儿染色体18q22.1q23区存在14.31 Mb缺失,具体为seq[GRCh37]del(18)(q22.1q23);chr18:g.63704349-78016748del。G显带核型分析示患儿染色体核型为:46,XX,del(18)(q22.1q23),其父母核型均未见异常。追溯母亲孕期NIPT测序数据,胎儿18号染色体q22.1q23区域的Z值有较大偏移,考虑为片段缺失。结论患儿为罕见的18q末端部分缺失,其基因型与表型的相关性有助于临床诊疗及遗传咨询。

18q21.2q21.31微缺失致Pitt-Hopkins综合征胎儿的遗传学分析

目的对1例超声提示胼胝体缺如的胎儿进行介入性产前诊断,探讨其遗传学病因。方法选取2022年12月16日于莆田学院附属医院就诊的1例孕妇作为研究对象。采集胎儿的羊水及其父母的外周血样,进行常规染色体G显带核型分析,并联合采用单核苷酸多态性微阵列芯片(SNP-array)技术进行全基因组拷贝数变异分析。结果胎儿及其父母的染色体核型均未见异常,但羊水SNP-array检测提示胎儿染色体18q21.2q21.31区存在4.5 Mb的片段缺失,胎儿父母外周血SNP-array检测均未发现异常。结论通过G显带染色体核型分析及SNP-array检测检出了1例18q21.2q21.31微缺失胎儿,确诊其为Pitt-Hopkins综合征,为孕妇的遗传咨询提供了依据。

18q末端缺失综合征伴主动脉瓣关闭不全1例患儿的遗传学分析及文献回顾

目的探讨1例18q末端缺失综合征患儿的遗传学特征。方法选取2023年7月20日于连云港市妇幼保健院就诊的1例18q末端缺失综合征患儿作为研究对象,回顾性分析患儿的临床资料。抽取患儿的外周血样,进行染色体G显带核型分析和染色体微阵列分析(CMA),对患儿父母的外周血样进行染色体G显带核型分析。在中国知网、万方数据知识服务平台以及PubMed数据库中以"18q-综合征""18q缺失综合征""18q-syndrome""18q deletion syndrome""18q terminal deletion"为关键词,检索2013年11月1日至2023年11月1日合并心脏发育异常的文献并进行分析。本研究通过江苏省连云港市妇幼保健院医学伦理委员会的审查(伦理号:LYG-MER2021017)。结果患儿为4岁6月龄女性,表现为身材矮小、智力低下、特殊面容、主动脉瓣关闭不全、双侧外耳道闭锁以及脑白质影像学改变。其外周血G显带核型为46,XX,del(18)(q21),CMA检测结果为arr[GRCh37]18q21.33q23(60065821_77317445)×1,患儿父母染色体核型均未见异常。文献回顾共检索到7篇文献,共涉及11个病例,所有病例均存在18q23区域缺失。18q末端缺失综合征心脏发育异常表型多样,以肺动脉狭窄(27.3%,3/11)、房间隔缺损(27.3%,3/11)和室间隔缺损(27.3%,3/11)最为常见。结论18q末端缺失可能是导致患儿生长智力发育迟缓、特殊面容、心脏发育异常、外耳道闭锁以及脑白质发育不良的遗传学病因。

18号环状染色体2例患儿的综合诊断与遗传学分析

目的明确2例18号环状染色体患儿的遗传学诊断,分析其变异的形成机制及表型特点。方法选取2022年6月和2023年3月于河南省儿童医院就诊的2例患儿为研究对象。应用拷贝数变异测序(CNV-seq)、G显带染色体核型分析及全外显子组测序(WES)技术对患儿进行检测。本研究通过河南省儿童医院医学伦理委员会的审查(伦理号:2023-K-075)。结果患儿1主要表现为发育迟滞、脑白质发育不良、1型糖尿病及小阴茎,染色体核型结果为46,XY,r(18)(p11.21q22.1)[40]/46,XY[7],CNV-seq检测结果显示其染色体18p11.21p11.32区缺失14.86 Mb,18q22.1q23区缺失14.02 Mb。患儿2主要表现为特殊面容、脑白质髓鞘化落后约1个月、发育迟滞、房间隔缺损、重度感音神经性耳聋、先天性喉喘鸣,染色体核型结果为46,XY,r(18)(p11.2q23),CNV-seq检测结果显示其染色体18p11.21p11.32区缺失14.86 Mb,18q21.32q23区缺失20.74 Mb。2例患儿WES检测均未发现明确的致病性单核苷酸变异位点,但提示18号染色体存在大片段缺失。结论2例患儿均被确诊为18号环状染色体综合征。2例患儿在18q区域缺失范围不同,18号环状染色体的嵌合比例也不同(患儿1为嵌合型,患儿2为非嵌合型),这可能是造成2例患儿表型差异的主要原因。2例患儿的1型糖尿病及小阴茎表型为18号环状染色体综合征新的临床表型。

一例18q部分缺失综合征患儿的基因型与表型分析

目的对1例18q部分缺失的患儿进行基因型与表型的关联分析。方法对1例发育异常患儿行染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列分析（single nucleotide polymorphism array,SNP array）及荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）检测。对18q缺失断裂点进行定位，分析基因型与表型的关系。父母行SNParray分析以明确胎儿基因组变异的来源。结果患儿外周血染色体核型为46，XY，del（18）（q23）。外周血基因组DNA的SNParray结果为arr[hg19]18q22．2q23（68158880—78014123）×1，即18q22．2q23末端缺失，大小为9．855Mb。基因组定位分析明确该缺失为18q远端缺失，覆盖多个18q部分缺失综合征的表型关键区域。父母外周血DNA的SNParray结果均未见18q22．2q23微缺失，表明患儿所携带的微缺失为新发变异。患儿外周血中期分裂相FISH结果提示18q末端缺失，验证了SNParray的结果。结论18q22．2q23末端缺失位于18q远端缺失综合征区域，覆盖多个关键致病区域，可能是导致患儿异常表型的主要原因。

一例新发的18p末端缺失/18q末端重复患儿的基因型与表型分析

目的 明确1例发育落后、矮小合并多发先天异常患儿的遗传学病因,并分析基因型与临床表型的关系.方法 应用常规染色体G显带技术分析患者的核型后,单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)微阵列芯片技术检测潜在的染色体微缺失或微重复,同时应用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技术验证芯片检测结果.结果 常规G显带核型分析显示患儿的核型为46,XY,der(18);父母的核型结果正常.染色体芯片结果显示患儿的染色体存在18p11.32-pter(chr18:136 227-1 370 501,hg19)区域1.23 Mb缺失和18q21.1-qter (chr18:44 250 359-78 013 728,hg19)区域33.76 Mb重复.双色FISH检测结果显示患儿的1条正常18号染色体短臂末端为橙色信号,长臂末端为绿色信号,而另1条重组的18号染色体长臂和短臂末端均为绿色信号,提示为18p末端缺失/18q末端重复.患儿临床表现符合18p末端缺失和18q末端重复的一些共同特征,如精神发育迟滞和生长发育落后,同时表现18p末端缺失的一些典型表现,如漏斗胸,矮小、生长激素缺乏,对生长激素的治疗有效,身高明显提高.携带18p缺失/18q重复病例的临床表型具有明显异质性,从表型正常到严重均有报道,缺乏一致性改变.结论 同一条染色体两个末端同时存在缺失和重复往往提示存在臂间倒位重组;同时存在两条染色体片段异常的病例临床表现通常存在变异性,因此很难进行基因型-表型关联分析.

1例染色体复杂结构异常患儿的遗传学病因分析

目的明确1例因肌张力低下,生长发育迟缓,反应迟钝就诊患儿的遗传学病因。方法用常规外周血淋巴细胞培养G显带对患儿及其父母进行核型分析,并采用SNP(single nucleotide polymorphisms)基因芯片进行染色体全基因组分析。结果G显带染色体分析初步判定患儿核型为46,XY,t(2; 12; 18; 14)(q31; p13; q21.3; q11.2),为4条染色体复杂易位; SNP芯片检测分析提示患儿染色体18q21.31-q22.3区域存在1.502 2×10~7bp的片段缺失。患儿父母染色体核型及芯片检测未见明显异常,患儿为新发复杂染色体结构异常。结论染色体18q21.31-q22.3微缺失及4条染色体的复杂易位可能是导致患儿疾病表型的重要原因。微阵列芯片有助于发现染色体易位时造成的亚显微结构异常。