1H-吲唑-3-羧酸的合成

综述了1H-吲唑-3-羧酸的合成方法,并评述了其优缺点;同时介绍了作者在寻找其新合成方法中的一些探索。参考文献28篇。

1H-吲唑-3-羧酸的合成工艺改进

目的改进1H-吲唑-3-羧酸的合成工艺。方法以苯甲醛苯腙与草酰氯为原料得到N-亚苄基氨基-N-苯基-草氨酰氯,后者与三氯化铝反应得到关键中间体N-亚苄基氨基靛红,再经水解得到1H-吲唑-3-羧酸。结果与结论该方法以55.3%的收率简单方便地制备了1H-吲唑-3-羧酸,所用起始原料及试剂的成本低、反应条件温和、易于操作,适合工业化生产。

1H-吲唑-3-甲醛的简便合成

以吲哚为原料,酸性条件下与亚硝酸钠发生重氮化反应,重氮盐环合得到标题化合物,收率36%,该方法原料易得、操作简单、反应时间短,适合工业化生产。

1H-吲唑类中间体的合成及表征

以取代邻甲苯胺为原料经乙酰化、溴化、环合及胺解反应得到1H-吲唑类化合物,再与酸酐、碘乙烷或硝酸反应以较高收率合成了15个1H-吲唑衍生物,其中12个未见文献报道。其结构经1H NMR、IR表征确认。

正交设计法优化1H-吲唑-3-羧酸的合成

以苯肼为起始原料,经过乙酰化生成乙酰苯肼,然后与水合氯醛、盐酸羟胺、硫酸钠反应生成N-乙酰氨基异亚硝基乙酰苯胺,经过Beckmann重排、合环、水解合成1H-吲唑-3-羧酸。并采用正交设计法考察了反应温度、滴加时间、物料比及硫酸钠用量对其关键中间体N-乙酰氨基异亚硝基乙酰苯胺收率的影响;此路线全程收率可达54.5%。

气相色谱法测定1-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酮

建立了测定1-（5-溴-1H-吲唑-1-基）乙酮纯度的气相色谱法。采用DB–5型色谱柱，程序升温，火焰光度检测器，外标法定量，1-（5-溴-1H-吲唑-1-基）乙酮在100～1000 mg／L范围内内线性关系良好，检出限为0.01 mg／L。测定结果的相对标准偏差为1.67%～1.89%（n=5），样品加标回收率为98.1%～107.9%。用该方法测定了自制的1-（5-溴-1H-吲唑-1-基）乙酮样品的纯度。该测定方法准确度高、专属性较强且灵敏度较高，适用于1-（5-溴-1H-吲唑-1-基）乙酮的质量控制。

4-苄氧基-1H-吲唑的合成新方法

以2-甲基-3-硝基苯酚(I)为原料,先后经过加氢还原、乙酰化、亲核取代、关环及胺解反应,合成了4-苄氧基-1H-吲唑(VI),总的收率为76.3%,所得目标化合物采用FTIR、1H NMR及ESI-MS进行结构表征.研究了4-苄氧基-1-乙酰基-吲唑(Ⅴ)的合成工艺,结果表明,当亚硝酸异戊酯与N-(3-苄氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(Ⅳ)的体积比为1.6∶1,反应温度为90℃,反应时间为16 h时,收率可达87.1%.该合成方法具有操作简单、收率高的优势.

EZH2抑制剂中间体5-溴-1-环己基-1H-吲唑-3-羧酸的合成

表观遗传学靶点EZH2和多种类型癌症密切相关,新型EZH2抗肿瘤小分子的研发十分重要。5-溴-1-环己基-1H-吲唑-3-羧酸是一种靶向EZH2抗肿瘤新型小分子抑制剂的关键中间体,也是有机合成、药物合成的重要中间体,由它反应后可得到一系列重要的衍生物。从1H-吲唑-3-羧酸出发,经过溴代、甲酯化等反应,合成得到了5-溴-1-环己基-1H-吲唑-3-羧酸,同时对合成的关键一步工艺做了优化,得到关键步骤的最优的条件是碳酸钾做碱,在80℃条件下反应12小时。

6-羟基-1H-吲唑抑制Tau磷酸化对MPP^+诱导凋亡的SH-SY5Y细胞保护作用的研究

目的研究6-羟基-1H-吲唑通过抑制Tau磷酸化对MPP+诱导凋亡的SH-SY5Y细胞的保护作用。方法体外培养人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y,以MPP+诱导SH-SY5Y细胞凋亡作为帕金森病的细胞模型。MTT分析法检测提前2 h加入6-羟基-1H-吲唑对细胞的保护作用;Hoechst 33258荧光染色法检测神经元凋亡情况;免疫细胞化学方法检测多巴胺能神经元内Tau的磷酸化水平。结果 200μmol·L-1MPP+可以使SH-SY5Y细胞存活率下降至(47.80±0.84)%(P<0.01),并且升高Tau磷酸化水平,出现典型的凋亡。而6-羟基-1H-吲唑抑制MPP+对SH-SY5Y细胞的毒性,并通过抑制Tau蛋白过度磷酸化而减少神经元凋亡,使TH-阳性细胞数目增加。结论 6-羟基-1H-吲唑可以通过抑制Tau磷酸化而对MPP+诱导凋亡的SH-SY5Y细胞发挥保护作用,提示Tau蛋白可能可以作为药物治疗帕金森等神经退行性疾病的新靶点。

1H-吲唑-3-羧酸4,4’-联吡啶钴配合物的合成与表征

采用1H-吲唑-3-羧酸(HL)、4,4’-联吡啶(Bpy)及六水氯化钴(CoCl2·6H2O),以水热合成的方法,合成设计了一种新型的吲唑羧酸合钴的配合物(1)[Co(L)2(Bpy)]n·4nH2O,通过X-射线单晶衍射仪,热重分析仪,场发射扫描电镜,红外光谱仪及电化学工作站等表征手段对配合物(1)的晶体结构及性质进行了研究.

1H-吲唑-3-乙酸衍生物合成工艺的改进

在乙醇溶剂中,以2-硝基苯甲醛衍生物(1a～1c),丙二酸和乙酸铵为原料得到关键中间体3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸衍生物(2a～2c),后者在活性炭的催化下环合生成1H-吲唑-3-乙酸衍生物(3a～3c)。其结构经IR、~1H NMR和MS确证。在实验筛选出的最佳条件下,收率在52.8～64.3%。该方法底物适应性高,产物纯度高,收率较高,为合成该类化合物提供了简便有效的方法。

1H-吲唑-3-羧酸的合成工艺研究

目的选择了所需原料廉价,并对反应条件进行优化与改进,反应设备与条件要求低,反应步骤较少。方法以苯肼为原料,以醋酸乙酰化反应得乙酰苯肼,再与水合氯醛,盐酸羟胺反应,最后通过浓硫酸环合、Beckmann重排水解得到1H-吲唑-3-羧酸。结果该合成方法合成的产品1H-吲唑-3-羧酸熔点为256-260℃,合成的总收率为28.2%。结论简化了操作,适合于工业生产。

5-溴-3-甲基-1H-吲唑的合成

4-溴氟苯(2)首先与二异丙基氨基锂、醋酐反应得到1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮(3),3再与水合肼反应得到5-溴-3-甲基-1 H-吲唑(1),质量分数为99.5%,以化合物2计反应总收率70.7%。其中2与二异丙基氨基锂、醋酐反应合成3的方法未见文献报道。该合成工艺具有原料价廉易得、反应步骤短、反应总收率高、产品质量好等优点,已实现中试生产。

新型含1H-吲唑环的α-氨基膦酸酯的合成及表征

以乙二醇为溶剂,邻氟苯丙酮与水合肼环化生成3-乙基-1-H-吲唑(1),进一步经硝化、还原在吲唑环5位引入氨基得到3-乙基-5-氨基1-H-吲唑(3),化合物3与芳香醛的缩合产物席夫碱4a～4k可与亚磷酸酯5m或5n发生进一步亲核加成制得一系列新型5-氨基-3-乙基-1H-吲唑的α-氨基膦酸酯类衍生物6ma～6mk与6na～6nk,所得新化合物均经1H NMR,13C NMR,31P NMR,IR,MS和HRMS确证结构.

重氮化反应高效合成1H-吲唑-3-羧酸衍生物

报道了邻氨基苯乙酰胺和邻氨基苯乙酸酯在重氮化试剂作用下直接转化为对应的1H-吲唑-3-羧酸衍生物.该反应操作简单,反应条件温和,反应迅速,产率高,底物范围广,为1H-吲唑-3-羧酸衍生物的合成提供了一种更加高效简洁的新方法.该方法被成功应用于药物分子格拉司琼和氯尼达明的合成,分别以46%和60%的总收率得到了目标产物.初步的机理研究表明重氮盐是该反应的关键中间体.

新型含吲唑环嘧啶衍生物的合成

以6-硝基-1H-吲唑为原料,经氮原子甲基化、催化氢化还原、亲核取代以及烷基化反应制得关键中间体N-(2'-氯嘧啶-4'-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺(5);5与芳香胺进行亲核取代反应合成了一系列新型取代氨基嘧啶衍生物———N-(2'-取代氨基嘧啶-4'-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺,其结构经1H NMR和MS表征。

氯尼达明合成路线的研究

目的:选择适合工业化生产的氯尼达明合成路线。方法:以乙酰苯肼为起始原料,与水合氯醛、盐酸羟胺在硫酸钠水溶液中生成N乙酰氨基肟基乙酰苯胺,然后环合,水解生成1H吲唑3羧酸,再与2,4二氯氯苄反应生成氯尼达明。结果:所得产物经元素分析、红外光谱及核磁共振谱确证了结构。结论:此工艺路线生产成本低廉,反应条件温和,适于工业化生产。

肿瘤热敏药氯尼达明的晶体结构研究

目的氯尼达明的晶体结构研究。方法氯尼达明溶解在冰醋酸中,并控温在45℃结晶,培养出单晶。结果与结论得到新晶型氯尼达明,属三斜晶系,P-1空间群,晶胞参数为a=5.2879(11)A,b=8.1754(16),c=16.768(3),α=80.09(3)°,β=89.89(3)°,γ=80.65(3)°,V=704.4(2)A3,Z=2,F(000)=328,μ(MoKα)=0.465mm-1,R1=0.0477,wR2=0.1018,制剂研究证明晶型药物的制剂的溶出度明显优于无定形,更利于药物体内吸收。

氯尼达明的合成工艺改进

以苯肼及2,4-二氯甲苯为起始原料,苯肼经乙酰化,然后与水合氯醛、盐酸羟胺及硫酸钠反应生成N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺,再经Beckmann重排,缩环,水解生成1H-吲唑-3-羧酸;2,4-二氯甲苯与NBS,在AIBN的催化下生成2,4-二氯溴苄,然后与1H-吲唑-3-羧酸反应生成氯尼达明。通过单因素实验和正交实验考察了N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺的合成工艺,确定了最佳工艺条件:物料配比n(N-乙酰苯肼)∶n(水合氯醛)∶n(硫酸钠)=1∶1.3∶8.5,反应温度为90℃,反应时间为13 min,在该条件下,产物收率达86.9%,氯尼达明的总收率为31.2%。产物结构经红外、核磁和质谱进行了表征确定。

毛发中7种常见合成大麻素类新精神活性物质的分析及应用

目的建立毛发中常见合成大麻素类新精神活性物质的超高效液相色谱-串联质谱(ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)测定方法。方法将20mg毛发加入1mL内标甲醇溶液,经冷冻研磨、超声提取后,提取物经ACQUITY UPLC HSS T3柱(100mm×2.1mm,1.8μm)分离,流动相A为含20mmol/L乙酸铵、0.1%甲酸、5%乙腈的水溶液,流动相B为乙腈,采用电喷雾离子源正离子模式,在多反应监测模式下采集数据。结果毛发中7种合成大麻素类物质在各自线性范围内线性关系良好(r>0.99),检出限为0.5~2pg/mg,定量限为1~5pg/mg,日内、日间精密度为0.1%~12.6%,日内、日间准确度为89.2%~110.7%,提取回收率为52.3%~93.3%,基质效应为19.1%~95.2%。结论建立的测定方法样品制备简便、灵敏度高,适用于法医学鉴定实践毛发中常见合成大麻素类新精神活性物质的定性定量分析。