3-苯氧甲基-6-(2,4-二氟苯基)-7H-1,2,4-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪的合成与晶体结构研究

由苯氧乙酸出发 ,经多步反应 ,制得 3 苯氧甲基 4 氨基 5 巯基 1,2 ,4 三唑 ,它与 2 氯 2′ ,4′ 二氟苯乙酮进行环化反应 ,生成 3 苯氧甲基 6 (2 ,4 二氟苯基 ) 7H 1,2 ,4 三唑并 [3 ,4 b] [1,3 ,4]噻二嗪 ,通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱与碳谱、质谱进行表征 ,并利用单晶X射线衍射法测定其结构 .晶体属单斜晶系 ,P2 1/c空间群 ,a =1 3 3 9(3 )nm ,b =1 4683 (4 )nm ,c =0 860 6(2 )nm ,β =10 8 49(2 )° ,Z =4,F(0 0 0 ) =73 6,R1=0 0 5 0 9.还对均三唑并噻二嗪。

4-甲基-苯磺酸-2-氧-2-[3-(5-芳基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-硫脲]-乙基酯的合成及生物活性研究

合成了12个未见文献报道的4-甲基-苯磺酸2-氧-2-[3-(5-芳基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-硫脲]-乙基酯,其结构经元素分析、1HNMR和IR确证.初步活性测试结果表明:部分化合物有较好的杀菌活性.

6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基-3-喹啉羧酸乙酯的合成

3,4-二氟苯胺在三乙胺存在下与二硫化碳生成芳基取代的二硫代氨基甲酸后与氯甲酸乙酯反应得到3,4-二氟苯基异硫氰酸酯,先后与由丙二酸二乙酯在无机碱中成的盐和氯甲基甲醚反应后加热环合,得到氟喹诺酮类抗菌剂普卢利沙星的中间体6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基-3-喹啉羧酸乙酯,总收率85.7%。

7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的合成及其稳定性考察

以 GCL E为原料 ,与碘化钾反应 ,得到 7-苯乙酰氨基 - 3-碘甲基 - 3-头孢菌素 - 4 -羧酸对甲氧苄酯 ,再与吡啶进行亲核取代反应 ,得到 7-苯乙酰氨基 - 3-吡啶甲基 - 3-头孢菌素 - 4 -羧酸对甲氧苄酯。该工艺操作简单 ,产品质量稳定 ,适合工业化生产。

4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231诱导分化作用及可能的机制研究

目的观察4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(4-anino-2-trifluoromethyl-phenyl retimate,ATPR)对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231抑制增殖诱导分化作用,探讨其可能的作用机制。方法体外培养人乳腺癌细胞株MDA-MB-231,MTT检测细胞增殖,绘制细胞生长曲线,瑞氏-吉姆萨染色观察细胞形态变化,酶联免疫法检测粘蛋白MUC-1活性,流式细胞术检测细胞周期,实时荧光定量PCR法和Western blot法检测维甲酸受体(retinoic acid receptors,RAR)RARα、RARβ、RARγ和维甲类受体(retinoid X receptors,RXR)RXRα、RXRβ、RXRγ基因和蛋白的表达。结果 ATPR能够抑制MDA-MB-231细胞的增殖,具有浓度-时间依赖性,染色后镜下观察MDA-MB-231细胞生长密度降低,形态趋于正常。ELISA结果显示,ATPR作用后明显降低MDA-MB-231细胞培养上清中MUC-1的浓度;流式细胞术结果显示,MDA-MB-231细胞中G0/G1期表达量增加,S期表达量减少,细胞阻滞在G0/G1期比例增加。q-RT-PCR和Western blot结果显示,ATPR作用后,RARγ的mRNA和蛋白表达水平降低,RXRs mRNA和蛋白水平无明显变化。结论 ATPR可以抑制人乳腺癌细胞株MDA-MB-231增殖并诱导其分化,其机制可能与RARγ的表达有关。

(E)-2-(2((6-环丙基-2-(苯胺基)嘧啶-4-基氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成与杀菌活性

以苯胍碳酸盐和3-环丙基-3-氧代丙酸叔丁酯为原料,经环合反应制得2-苯胺基-4-羟基-6-环丙基嘧啶,再与(E)-2-(2-(氯甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应制得标题化合物,其结构经1HNMR进行确证。生测结果表明:该化合物在25mg/L下对水稻稻瘟病、番茄晚疫病、蔬菜灰霉病、玉米锈病、黄瓜霜霉病和黄瓜炭疽病等都具有100%的防治效果。

3-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯的合成工艺研究

以己二酸二甲酯(DMA)为起始原料,经迪克曼缩合、羟醛缩合反应制得3-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯。研究了工艺条件对反应的影响。实验表明,制备2-氧代环戊烷羧酸甲酯的适宜工艺条件为:反应温度90℃,反应时间4 h,DMA和甲醇钠的摩尔比为1∶1.05,收率达82.6%;3-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯的适宜工艺条件:反应温度90℃,反应时间15 h,2-氧代环戊烷羧酸甲酯和甲醇钠的摩尔比为1∶2.5,收率达89%,熔点为129.9～130.3℃。

3-溴-2-(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基苯甲基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成及其PTP1B酶抑制活性研究

为了研究海洋溴系列化合物的生物活性,以香兰素(1)为起始原料,经过溴代、还原、氧化、傅克酰基化及酯化等反应,成功的合成了新化合物3-溴-2-(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基苯甲基)-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(9),总收率为19.6%。通过1H-NMR,13C-NMR等方法对目标产物进行了结构表征。通过比色法对目标化合物进行了PTP1B酶抑制活性测定,结果显示化合物浓度为20 mg/L时,PTP1B酶抑制率为55.84%,表明该化合物有一定的PTP1B酶抑制活性。

7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基头孢-4-羧酸对甲氧苄酯合成及反应动力学研究

以GCLE和吡啶为原料合成头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基头孢-4-羧酸对甲氧苄酯,通过高效液相色谱仪对反应过程进行监测。研究了该反应的动力学,确定反应为S_N2历程,通过测定25和35℃在二氯甲烷中反应的速率常数,求得表观活化能为76.882kJ/mol。

2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸的合成

对头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的合成工艺进行了研究。选用国内易得的(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)作为起始原料,经过氨基保护、M ichae l加成-消除和选择性酯化三步反应制得目标化合物1,反应总收率63.0%。该工艺操作简单,生产成本低,适合工业化生产。

1,5-双(1-甲基-2-氧代-3-苄氧基-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)-3-氧杂戊烷的合成

以2-吡咯烷酮与草酸二乙酯为起始原料,经开环/扩环、还原、甲基化、脱甲基、苄基化、酯键水解与缩合等反应,合成了新型螯合剂衍生物1,5-双(1-甲基-2-氧代-3-苄氧基-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)-3-氧杂戊烷,优化了第一步开环/扩环反应工艺。n(2-吡咯烷酮)∶n(草酸二乙酯)∶n(CH_3CH_2OK)=1∶1.1∶1.2为最佳投料比,最终总收率为8.6%,其结构经~1H NMR、^(13)C NMR和MS确证。

(2S,4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯的合成

以4-羟基-L-脯氨酸为原料,经Cbz保护、偶联、Mitsunobu反应和水解合成了抗肿瘤新药Birinapant的重要中间体——(2S,4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯,总收率83%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑及其磺酰胺的合成及晶体结构

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺经重氮化后与2,3-二氰基丙酸酯反应合成了1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑(1),1与苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯反应,得到1的苯磺酰胺2a、对甲基苯磺酰胺2b和双甲基磺酰胺2c.通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等手段对其结构进行了表征.用X射线单晶衍射测定了化合物1,2a和2c的晶体结构.1属于正交斜方晶系,Pbca空间群,晶胞参数a=1.61739(7)nm,b=1.62480(7)nm,c=3.10857(13)nm,α=β=γ=90°,V=8.1691nm3,Z=24,R=0.1089,wR=0.2545.2a属于单斜晶系,C2/c空间群,晶胞参数a=3.35144(18)nm,b=0.97948(5)nm,c=2.44717(12)nm,β=102.460(1)°,V=7.8440(7)nm3,Z=8,R=0.1831,wR=0.2600.2c属于三斜晶系,P-1空间群,晶胞参数a=0.84681(7)nm,b=0.89652(83)nm,c=1.43497(12)nm,α=75.198(2)°,β=87.918(1)°,γ=65.395(1)°,V=0.9546nm3,Z=2,R=0.049,wR=0.135.

2-(2,4-二氟苯基)-5-烷氧甲基吡啶的合成

以2,5-二溴吡啶和溴代烷为原料,通过甲酰化、还原、成醚和Suzuki-Miyaura交叉偶联等反应,合成得到了2-(2,4-二氟苯基)-5-烷氧甲基吡啶衍生物,探讨了分子结构对成醚和Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的影响,甲酰化、还原、成醚和Suzuki-Miyaura交叉偶联等反应的产率分别达到了49.8%、96.0%、90.3%和96.9%.

去乙酰酶抑制剂N-(2-氨苯基)-4-[N-(吡啶-3-甲氧羰基)氨甲基]苯甲酰胺的合成

以3 羟甲基吡啶为起始原料,采用碳酰二咪唑(CDI)法在0～10℃下搅拌反应,合成中间体4 [N (吡啶 3 甲氧羰基)氨甲基]苯甲酸(Ⅰ),收率为83 9%;然后与氯甲酸乙酯及三乙胺在0～10℃下搅拌反应,制得酸酐活性中间体(Ⅱ);它不经分离直接与邻苯二胺在室温条件下反应10h即得目标产物:N (2 氨苯基) 4 [N (吡啶 3 甲氧羰基)氨甲基]苯甲酰胺,经硅胶柱层析提纯后,收率为45 0%,总收率为37 8%,合成具有一定绿色化学特性;经质谱、核磁和红外等谱学方法鉴定了目标分子结构。

N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-2-环氧丙酰胺合成工艺改进研究

4-氰基-2-三氟甲基苯胺与甲基丙烯酰氯反应生成N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺,在钼酸钠催化下,经过氧乙酸氧化,制得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-2-环氧丙酰胺。优化条件下,二步反应总收率为92%。改进后的方法收率高,操作简单,适于工业化生产。

4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮的合成方法

4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)酮是超高效含氟除草剂唑酮草酯的重要中间体,采用高温氟化的方法,通过优化反应条件,使目标化合物的合成收率达75.4%,含量达97.3%,降低了成本,更利于工业化生产。

毛细管气相色谱法分析2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯

采用气相色谱法,以邻苯二甲酸二丙酯为内标物,SE-30毛细管柱分离和氢火焰离子化检测器。对2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯进行定量分析。结果表明:方法的标准偏差为0.085,变异系数为0.088%,平均回收率为100.50%,线性相关系数为0.999 9。

(5R,6S)-2-苯乙烯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的合成

以(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(4AA)为原料,经酰基取代、酰化、Wittig反应,合成了新化合物(5R,6S)-2-苯乙烯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(6)。中间体和产物经1HNMR、IR、质谱表征。

2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸合成

对头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的制备工艺进行了研究。选用2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯二酸(2)与1-溴-3-甲基-2-丁烯进行选择酯化反应制得目标化合物1,反应总收率82.5%,该工艺操作简单,生产成本较低。