[1(2H),2′-联吡啶]-2-酮衍生物的合成及杀虫活性研究

众所周知,氟原子导入生物活性分子常常可提高母体化合物的活性.2,3-二氯代-5-三氯甲基吡啶是许多农药和医药重要原料.该吡啶衍生的化合物有很高的活性部分可归咎于三氟甲基基团的存在.日本住友化学工业公司在2,3-二氯代-5-三氟甲基吡啶参与反应的后续研究中,为搜寻新农药偶而分离发现具有杀虫特性的新颖化合物:[1(2H)3,3′-二氯代-5,5′-双(三氟甲基)-2′-联吡啶]-2-酮(3).最近,又发现合成化合物(3)及其同一些亲核试剂进行化学反应合成其衍生物(6和11)的简便方法(图1).本文着重介绍其他[1(2H),2′-联吡啶]-2-酮衍生物的合成及其对德国小蠊和家蝇的构效关系.

一种3-亚甲基吲哚啉-2-酮衍生物的合成

以N-甲基-N,3-二苯基丙酰胺和甲萘醌为原料,在无过渡金属催化剂的条件下,以过硫酸钾为氧化剂通过一步反应合成了3-亚甲基吲哚啉-2-酮衍生物:2-甲基-3-((1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-亚基)(苯基)甲基)萘-1,4-二酮,通过^(1)HNMR、^(13)CNMR和SC-XRD对衍生物结构进行了表征,并对合成条件进行了优化。结果表明,以过硫酸钾为氧化剂、水为溶剂,在物料比n(N-甲基-N,3-二苯基丙酰胺)∶n(甲萘醌)为1∶3、反应温度为100℃、反应时间为10 h的最优条件下,衍生物收率达到82%。

2-喹啉-3-苯基喹诺酮衍生物的电化学合成研究

喹诺酮类结构是一种重要的有机含氮杂环,普遍存在于天然活性产物及药物结构中,具有许多药理活性。文章采用电化学合成方法,在温和的条件下以1-(2-氨基苯基)-2-苯基乙烷-1-酮和二甲基喹啉为原料,通过电化学诱导合成2-喹啉-3-苯基喹诺酮衍生物,并用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱对其结构进行表征。实验结果证明,该方法收率较高,产物的原材料易获取,为合成2-喹啉-3-苯基喹诺酮类结构提供了一种独特的方案。

碱催化2-硝基查尔酮和β-酮酯绿色高效构筑咔唑类衍生物

在碱促进和缺乏过渡金属的条件下,以2-硝基查尔酮和β-酮酯类化合物为原料,通过分子内共轭加成选择性形成4个键并活化硝基,最终通过一锅法绿色高效合成了13种咔唑类衍生物,收率在75%~90%之间.该反应首先通过Michael加成得到烯醇化中间体,再与硝基反应形成双环中间体,在碱的诱导下脱去一分子过氧化氢,从而转化为咔唑目标化合物.该方法原料简单易得,绿色高效,操作简单,原子经济性高,对环境友好且收率良好,后处理简单,为合成咔唑类衍生物提供新的策略.

含1,2-苯并噻嗪结构的杂原子取代薁类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以吡罗昔康甲基物为原料,利用生物电子等排和活性拼接等药物设计原理,设计并合成10个结构新颖的目标化合物,其结构经1H NMR、MS等表征。通过测定对胰腺癌细胞Capan-1、白血病细胞L1210和人肝癌细胞SMMC-7721的抑制活性,评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果表明,化合物6f(IC_(50)=4.8±0.5μmol/L)对胰腺癌细胞Capan-1表现出较好的抑制活性;化合物6b(IC_(50)=2.6±0.3μmol/L)对白血病细胞L1210表现出较好的抑制活性;化合物6c(IC_(50)=2.1±0.2μmol/L)对人肝癌细胞SMMC-7721表现出较好的抑制活性。初步的抗肿瘤活性实验结果表明,薁类衍生物的引入,对提高该类化合物的抗肿瘤活性有一定的作用。

5-苯基-1,2,4-噁二唑衍生物的合成及其作为乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的生物活性

乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA Carboxylase,ACC)是一种脂肪酸合成限速酶,是肿瘤治疗的热门靶点之一。本文以3-氯苯胺和亚甲基丁二酸为起始原料,经环化、缩合和酰胺化等反应获得了一系列5-苯基-1,2,4-噁二唑类化合物(9a~9i),其中,化合物9a、9b、9e~9h为全新结构,经^(1)H MNR、^(13)C MNR和MS(ESI)进行了表征。通过Molsoft软件计算目标化合物9a~9i的脂水分配系数和类药性分数,使用ADP-Glo^(TM)激酶检测试剂盒检测化合物ACC抑制活性。结果表明:化合物9g在10μM浓度下对ACC抑制活性达到95.26%,与阳性对照药CP-640186相当。

2,2′-联吡啶合成工艺研究

以NiAPO-34分子筛为催化剂,固定床为反应器,采用吡啶为原料偶联反应合成2,2′-联吡啶。系统考查了金属含量、催化剂用量、反应温度、反应压力以及空速的影响,筛选出合适的反应条件。在NiO∶Al_(2)O_(3)摩尔比为0.06∶1,催化剂用量70%,反应温度为400℃,反应压力为0.6 MPa,空速为0.6 h-1的最优条件下,2,2′-联吡啶收率和选择性最高,分别为83%和90.2%。该工艺操作简单,安全性高,收率高,适合工业化生产。

新型葡萄糖-2,5-二酮哌嗪衍生物的设计、合成与细胞毒活性

从海洋天然产物中挖掘高细胞毒活性化合物成为近年来抗肿瘤药物研究工作的一项重要内容。本研究以2,5-二酮哌嗪海洋天然产物Piperafizine B为修饰骨架,在其哌嗪环6位的苄叉邻位引入位阻较大的四乙酰基葡萄糖或葡萄糖基团,共合成了14个2,5-二酮哌嗪衍生物(1a-i,2a-f)。溶解性实验结果初步表明,相较于PiperafizineB,衍生物的脂溶性(1.5~27.9mg·mL^(-1),溶剂为二甲亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO))与水溶性(0.1~0.9mg·mL^(-1),溶剂为磷酸缓冲液,pH7.4)均明显改善。衍生物的细胞毒活性评价结果表明,部分四乙酰基萄糖衍生物的细胞毒活性较好,半抑制率浓度值(IC50)为1.0~9.1μmol·L^(-1),并对Huh-7细胞的生长抑制活性具有一定的选择性(3.3~4.5μmol·L^(-1))。化合物1c的细胞毒活性最好,对癌细胞株K562、A549及Huh-7的IC_(50)值分别为1.0、3.6与3.3μmol·L^(-1)。而将乙酰基水解后的葡萄糖衍生物无明显细胞毒活性(IC50>10μmol·L^(-1))。

血清D-二聚体、血栓素B2联合6-酮-前列腺素F1α对人工膝关节置换术后并发下肢深静脉血栓的预测研究

目的:探讨血清D-二聚体(D-D)、血栓素B2(TXB2)联合6-酮-前列腺素F1α(6-K-PGF1α)对人工全膝关节置换术(TKA)后并发下肢深静脉血栓(DVT)的预测价值。方法:选取拟行TKA的156例患者,根据术后是否并发下肢DVT将其分为并发组(n=52)和非并发组(n=104)。检测并比较两组术前和术后24 h血清D-D、TXB2、6-K-PGF1α水平,采用Logistic回归分析TKA后并发下肢DVT的影响因素,绘制受试者工作特征(ROC)曲线,分析术后24 h血清D-D、TXB2联合6-K-PGF1α对TKA后并发下肢DVT的预测价值。结果:并发组术后24 h血清D-D、TXB2水平均高于非并发组(P<0.05),术后24 h血清6-K-PGF1α水平低于非并发组(P<0.05);Logistic回归分析显示,术后24 h血清D-D、TXB2、6-K-PGF1α水平均是TKA后并发下肢DVT的影响因素(P<0.05);ROC曲线分析显示,血清D-D、TXB2联合6-K-PGF1α预测TKA后并发下肢DVT的灵敏度为94.23%,曲线下面积为0.925,均高于各指标单独预测(P<0.05),特异度与各指标单独预测基本一致。结论:术后24 h血清D-D、TXB2、6-K-PGF1α水平均对TKA后并发下肢DVT具有一定的预测价值,但三者联合的预测价值更高。

3,4-二氢萘-1(2H)-酮衍生物的合成及其生物活性评价

据报道,3,4-二氢萘-1(2H)-酮类化合物具有潜在的抗肿瘤活性和应用价值。以间苯二甲醛、7-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮、7-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮为原料,以20%的氢氧化钠溶液为催化剂,通过Claisen-Schmidt缩合反应得到两个苯基桥连的3,4-二氢萘-1(2H)-酮类化合物1和化合物2,并通过NMR、IR、HRMS等波谱手段进行结构表征。MTT法评价了两个化合物对肝癌细胞HepG2、SMMC-7721、QGY-7703和正常肝细胞HHL-5的细胞毒性,ELISA法评价了化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞中炎症细胞因子TNF-α、IL-6释放的抑制作用。与阳性对照药相比,化合物1和2显示了较好的抗肝癌活性,特别是氟取代的化合物2对HepG2的IC50值达到2.02μmol/L,对正常细胞HHL-5的毒性较小,且能有效抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中炎症细胞因子TNF-α、IL-6的释放,表现出较好的抗炎活性。该研究为开发高效低毒的抗肝癌药物提供了有力素材。

2-苯并噁唑酮类衍生物的设计合成

以4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯为原料,用1,1-羰基二咪唑活化,合成得到6-取代的2-苯并噁唑酮(BOA)衍生物,再经硝化反应、还原反应以及水解反应等关键反应步骤,或通过钯催化C-H键活化对4位进行结构改造分别引入氯原子、溴原子或碘原子,合成了六个新的BOA苯环4、6位同时修饰的衍生物,并通过MS、^(13)C NMR、^(1)H NMR、熔点对其结构进行确证。拓展了BOA衍生物的丰富性,为BOA母核更深入的研究奠定基础。

人参多糖干预创伤性骨关节炎模型大鼠前列腺素E_(2)/6-酮-前列腺素F_(1α)的表达

背景:目前已有研究发现植物人参提取物对骨关节炎有明显的改善作用,但是关于人参多糖提对骨关节炎的治疗作用尚未见报道。目的:探讨人参多糖干预创伤性骨关节炎模型大鼠前列腺素E_(2)/6-酮-前列腺素F_(1α)的表达变化。方法:选取60只雄性SD大鼠,随机分为健康组、模型组、人参多糖低、中、高剂量组、地塞米松组,除健康组外,其余大鼠均建立创伤性骨关节炎模型。造模成功后,健康组与模型组采用生理盐水0.2 mL腹腔注射,人参多糖低、中、高剂量组分别采用0.1,0.25,0.5μg/mL人参多糖0.2 mL腹腔注射,地塞米松组采用0.2 mg/kg地塞米松腹腔注射,均每3 d注射一次,连续干预4周。给药结束后采用ELISA法检测大鼠血清中前列腺素E_(2)、6-酮-前列腺素F_(1α)水平,Mankin’s评分法检测大鼠膝关节软骨功能,苏木精-伊红染色观察大鼠膝关节病理形态,免疫印迹与PCR分别检测关节软骨组织中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素10的表达。结果与结论:①与模型组比较,人参多糖中剂量组、地塞米松组大鼠血清前列腺素E_(2)降低,6-酮-前列腺素F_(1α)升高(P<0.05);与人参多糖中剂量组、地塞米松组比较,人参多糖高剂量组大鼠上述指标显著改善(P<0.05);人参多糖中剂量组及地塞米松组无差异(P>0.05);②与模型组比较,人参多糖中剂量组、地塞米松组大鼠Mankin’s评分降低(P<0.05);与人参多糖中剂量组、地塞米松组比较,人参多糖高剂量组Mankin’s评分显著降低(P<0.05);人参多糖中剂量组及地塞米松组无差异(P>0.05);③模型组与人参多糖低剂量组大鼠软骨组织层明显变薄,深达骨质层的裂隙及软骨细胞大量丢失,潮线严重断裂、模糊,滑膜层胶原纤维增多、增粗,可见大量软骨细胞被破坏,排列不规则;人参多糖中剂量组、地塞米松组较模型组改善;人参多糖高剂量组较人参多糖中剂量组改善;④与模型组比较,人参多糖中剂量组、地塞米松组大鼠关节软骨组织中肿瘤坏死因子、白细胞介素1β表达降低,白细胞介素10表达升高(P<0.05);与人参多糖中剂量组、地塞米松组比较,人参多糖高剂量组大鼠骨关节中上述指标显著改善(P<0.05);人参多糖中剂量组及地塞米松组无差异(P>0.05);⑤提示人参多糖可改善创伤性骨关节炎大鼠炎性水平及病理形态,降低Mankin’s评分,其中人参多糖高剂量组效果最好,其作用机制可能与调控前列腺素E_(2)/6-酮-前列腺素F_(1α)表达水平有关。

2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮类衍生物的合成研究进展

概述了水溶剂、有机溶剂、离子液体、无溶剂、乙醇/水溶剂中合成2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物的研究进展,主要包括以邻氨基苯甲酰胺、醛(或酮)为基础原料的合成途径和以靛红酸酐、胺或铵盐化合物、醛(或酮)为基础原料的合成途径;并从催化剂性能、反应温度、反应时间、目标产物收率、底物适应用性范围等方面对各合成方法进行简述和比较。

斯里兰卡瓦拉沉香中2个新的5,6,7-三羟基-2-(2-苯乙基)-5,6,7,8-四氢色酮

为了解斯里兰卡来源瓦拉(Aquilaria walla)沉香中的化学成分,采用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱及半制备高效液相色谱法从其乙醇提取物中分离得到2个2-(2-苯乙基)色酮类化合物,通过质谱、核磁共振等现代波谱学方法分别鉴定为(5R,6S,7S)-5,6,7-三羟基-2-(2-苯乙基)-5,6,7,8-四氢色酮(1)和(5R,6S,7S)-5,6,7-三羟基-2-[2-(4-甲氧基)苯乙基]-5,6,7,8-四氢色酮(2),均为新化合物。化合物1和2对脂多糖诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7产生NO无抑制作用,MTT法表明对5株人肿瘤细胞不具有体外生长抑制作用,200μg/m L的化合物2对酪氨酸酶具有弱抑制作用,抑制率为(21.67±1.67)%。

3-癸烯-2-酮对马铃薯的抑芽作用机理

为探究3-癸烯-2-酮对马铃薯的抑芽作用,本试验以陇薯7号马铃薯为试验材料,以不做任何抑芽处理为对照,采用0.15 mL·kg^(-1)的3-癸烯-2-酮对萌芽期马铃薯进行熏蒸处理,考察3-癸烯-2-酮处理0~5 d对芽眼部位分生组织和生理指标的影响,并分别对处理后48和72 h的马铃薯样品进行转录组分析。结果表明,3-癸烯-2-酮处理后1~2 d,芽分生组织逐渐坏死,3~4 d完全坏死。与对照相比,3-癸烯-2-酮处理组块茎呼吸速率增加,超氧阴离子(O_(2)^(-)·)、过氧化氢(H_(2)O_(2))含量升高,抗氧化酶活性降低,丙二醛(MDA)和蛋白质羰基含量增加。3-癸烯-2-酮处理使得编码9-LOX基因下调表达,改变了植物激素水平,并使光合作用中叶绿体电子传递系统发生紊乱,从而影响果胶甲酯酶活性,改变细胞壁稳定性,最终引起分生组织细胞在短时间内发生膜质过氧化而抑制马铃薯发芽。在此过程中,谷胱甘肽代谢和苯丙烷生物合成通路对氧化胁迫做出了响应。本研究结果可为进一步探索3-癸烯-2-酮抑制马铃薯发芽的分子机制提供参考。

5-氯-2-戊酮与环丙基甲基酮物性及汽液相平衡

测定5-氯-2戊酮和环丙基甲基酮的物化性质:密度、黏度、摩尔体积、热膨胀系数和表面张力。测定5-氯-2-戊酮(1)+环丙基甲基酮(2)二元体系的汽液相平衡(VLE),并应用Aspen Plus V11中Van Laar方程、Wilson方程和NRTL方程对实验数据进行关联,回归得到二元交互参数。实验结果通过热力学一致性检查。该研究不仅补充了汽液相平衡数据库,也为5-氯-2-戊酮与环丙基甲基酮的分离提供热力学数据。

电化学炔烃氧化断键构建α-羰基芳酰胺衍生物的研究

在电化学条件下进行亚硝基苯与缺电子炔烃的偶联反应,实现了碳碳三键的断裂并生成α-羰基芳酰胺。反应在阴极单电子还原产生亚硝基自由基,随后对炔烃进行自由基加成并通过分子内重排断键一步合成α-羰基芳酰胺。通过对反应机理进行研究,表明α-羰基芳酰胺的氧来自于氧气。反应过程中使用氧气球提供氧气,10 mA恒定电流进行电解。该方法条件温和,操作简单,无需添加金属催化剂和额外的添加剂,具有良好的底物适用范围。

4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮嘧啶衍生物的合成

2-氯烟酸异硫氰酸酯在碱性介质中与取代2-氨基嘧啶反应直接得到4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮嘧啶.所合成的6个未见文献报道的目标化合物经IR,1HNMR和元素分析证实了其结构,并对反应可能机理进行了探讨.

吡啶衍生物研究(VI):3-异烟酰胺基-2-烃基噻唑啉-4-酮的合成及生物活性

通过巯基乙酸与异烟酰腙的亲核加成 ,再经分子内酰胺化反应合成了一系列 3-异烟酰胺基 -2 -烃基噻唑啉 - 4-酮类化合物 ,其结构经元素分析和 1H NMR确认。室内生物活性研究表明 ,化合物IIc和 IIh在 5 0 mg/L浓度下对葡萄白腐病 Coniothyrium diplodiella(Speg.) Sace离体相对抑制百分数达 80 %。

4-(4-乙酰氧基苯基)-2-丁酮在实蝇防控中的研究与应用进展

实蝇分布范围广泛,寄主种类多样,危害十分严重,经济损失巨大,对其防治的时间紧迫性与经济重要性与日俱增。检验检疫及农业、物理、化学和生物防治都是常见的实蝇害虫防治方法。能够刺激实蝇行为反应的引诱剂作为一种高效环保的害虫防治策略在实蝇防治体系中占有重要地位。按照不同分类标准,实蝇引诱剂既可以分为性诱剂、食诱剂和植物源诱剂;又可以分为雄性实蝇引诱剂和雌(双)性实蝇引诱剂。其中,雄性实蝇引诱剂特异性强、效果显著。1960年首次报道雄性实蝇引诱剂4-(4-乙酰氧基苯基)-2-丁酮(诱蝇酮)对实蝇的显著吸引效果以来,它一直被用于监测和诱捕靶标实蝇。应用于调查监测时,诱蝇酮可以与多种类型的诱芯与诱捕器一起使用,实现效能最大化。诱蝇酮不仅可以单独使用引诱实蝇,而且可以与其他诱剂与菌液等混配使用。而且,诱蝇酮在发挥其基础引诱功能的同时,还会影响靶标实蝇的行为和生理以及非靶标昆虫的生存。因此,本文重点从调查监测、引诱灭杀、吸引取食、对非靶标昆虫影响等方面对诱蝇酮在实蝇害虫防治中的研究和应用进展进行综述,并对实蝇害虫诱饵站引诱防治与害虫自动测报的发展,诱捕的影响因素与引诱剂在害虫综合防治中的作用等做出合理展望,以期为实蝇害虫引诱技术的研究提供理论基础。