黑色素瘤相关抗原3、zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子在宫颈癌组织中的表达及与患者预后的关系

目的 探讨黑色素瘤相关抗原3(MAGEA3)、zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子(EZH2)在宫颈癌组织中的表达及与患者预后的关系。方法 选取45例宫颈癌患者的宫颈癌组织、18例宫颈上皮内瘤变(CIN)患者的CIN组织和17例健康体检者的正常宫颈组织,采用免疫组化法检测MAGEA3、EZH2的表达情况。MAGEA3、EZH2表达的相关性采用Spearman相关分析;宫颈癌患者预后的影响因素采用多因素Logistic回归分析。结果 宫颈癌组织中MAGEA3、EZH2的阳性表达率均高于正常宫颈组织和CIN组织,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。淋巴结转移、肌层浸润深度﹥1/2、临床分期为ⅡA期、组织学分级为G3级宫颈癌患者宫颈癌组织中MAGEA3、EZH2的阳性表达率分别高于无淋巴结转移、肌层浸润深度≤1/2、临床分期为Ⅰ期、组织学分级为G1~2级的患者,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。宫颈癌组织中MAGEA3的表达与EZH2的表达呈正相关(r=0.337,P﹤0.05)。MAGEA3、EZH2阳性表达宫颈癌患者的3年生存率均高于阴性表达患者,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,淋巴结转移、肌层浸润深度﹥1/2、临床分期为ⅡA期、组织学分级为G3级均是宫颈癌患者预后的独立危险因素(P﹤0.05)。结论 MAGEA3、EZH2在宫颈癌组织中表达上调,且阳性表达患者预后较差,淋巴结转移、肌层浸润深度﹥1/2、临床分期为ⅡA期、组织学分级为G3级均是宫颈癌患者预后的独立危险因素。

Zeste基因增强子同源物基因2与肿瘤发展的研究进展

多聚梳抑制复合体2作为一种表观遗传调节因子可选择性催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化,从而诱导靶基因转录抑制。Zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)是多聚梳抑制复合体2中具有酶活性的亚基,在肿瘤触发、进展、转移及耐药性方面有重要作用。EZH2与其他表观遗传修饰酶相互协调介导基因沉默,EZH2超表达是多种实体肿瘤晚期和转移性的标志,EZH2的表达与活性受多种肿瘤相关转录因子的调节,各位点氨基酸残基的磷酸化状态可影响EZH2的催化活性,EZH2基因突变在血液系统恶性肿瘤中频繁发生,除通过经典作用即催化抑癌基因启动子区组蛋白H3第27位赖氨酸甲基化来抑制转录外,EZH2还具有诱导基因活化功能。因此,EZH2成为肿瘤治疗的一个理想靶点,其特异性抑制剂EPZ6438正处于临床Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。

EZH2在非小细胞肺癌发生发展中的作用

Enhancer of zeste homolog(EZH2)是属多梳蛋白抑制复合物(polycomb repressive complex 2,PRC2)中的一个催化亚基,通过介导组蛋白H3K27甲基化和恢复DNA甲基化酶活性而沉默多种基因。EZH2异常表达与多种肿瘤的发生密切相关,EZH2可促进非小细胞肺癌细胞的生长和侵袭,在早期非小细胞肺癌组织中EZH2高表达。本文讨论EZH2及PRC2复合物在组蛋白H3K27甲基化和基因组稳定性中的作用。同时,讨论在肿瘤中EZH2的进展及调控的下游因子作用,并展望EZH2在非小细胞肺癌个体化治疗中的前景。

乳腺癌细胞中长链非编码RNA HOTAIR和PRC2相互作用的研究

目的:检测数种乳腺癌细胞系中长链非编码RNA(long noncoding RNA,LncRNA)HOX转录反义RNA(HOX transcript antisense RNA,HOTAIR)和多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2,PRC2)的表达及相互影响。方法:在美国国立癌症研究所(national cancer institute,NCI)60细胞库,检测HOTAIR表达情况,选择高表达、低表达的乳腺癌细胞系及对照细胞系。蛋白印迹法检测这些细胞系中PRC2组件的表达,组蛋白3(histone3,H3)甲基化情况,用实时聚合酶联反应(real time polymerase chain reaction,RT-PCR)检测HOTAIR与PRC2的相互影响。构建高表达HOTAIR细胞系,RT-PCR检测相关致癌、凋亡基因,用microRNA200c(miR200c)逆转。结果:通过正向、负向干预HOTAIR表达,高表达HOTAIR的乳腺癌细胞中HOTAIR与PRC2有协同作用,低表达HOTAIR的乳腺癌细胞中HOTAIR对PRC2有拮抗作用。PRC2复合物中,zeste基因增强子的人类同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)作为活性亚基表达更稳定。组蛋白3第27位赖氨酸的三甲基化(trimethylation of lysine 27 on histone 3,H3K27Me3)并未在正负向干预HOTAIR后发生明显蛋白水平变化。在MDA-MB-231细胞系中,过表达HOTAIR和EZH2会使同源异形盒基因(homeobox D10,HOXD10)表达增高,而B细胞迁移基因2(B-cell translocation gene 2,BTG2),磷酸酶和张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homologue,PTEN)基因的表达降低。过表达鼠肉瘤(rat sarcoma,RAS)基因组乳腺细胞系,HOTAIR基因表达亦增高,而BTG2基因降低。共转miR200c RAS基因的乳腺细胞系中,HOTAIR表达下调,BTG2表达上调。结论:在不同HOTAIR表达水平的乳腺癌细胞中,HOTAIR与PRC2的作用不相同,沉默彼此,对H3K27Me3无明显影响。HOTAIR和PRC2复合物会促进HOXD10基因表达,并抑制BTG2、PTEN表达。而RAS可影响HOTAIR表达,但对下游调控的作用能被miR200C逆转。

EZH2在肿瘤中的研究进展

表观遗传学修饰参与基因表达的调控过程,并且与肿瘤的发生发展密切相关。多梳抑制复合体2(polycomb repressive complex 2,PRC2)主要通过三甲基化修饰组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27me3)来调控靶基因的转录。近年来,已有多项研究表明PRC2的甲基化酶亚基EZH2(果蝇zeste基因增强子的人类同源物2 enhancer of zeste homolog 2)发生过表达或突变后均可以诱发、促进肿瘤的发生和演变。笔者就EZH2在肿瘤中的研究进展进行综述。

PRC2成分SUZ12在结直肠癌组织中的表达及其与临床病理特征的相关性

目的：探讨并研究多梳抑制复合物2（PRC2）成分SUZ12在结直肠癌组织中的表达情况及其与临床病理特征的相关性。方法：选择85例行腹腔镜结直肠癌切除术的患者为研究对象,术中收集所有患者手术切除后的结直肠癌病理标本,患者术前均未行放化疗,同时另取距离癌组织边缘15 cm的癌旁正常组织为对照组。测定结直肠癌组织及正常组织内的SUZ12蛋白含量,根据细胞核阳性染色强度和阳性细胞所占比例,评价SUZ12阳性表达分数及在结直肠癌组织中的表达水平。结果：左半结肠癌组、横结肠癌组、右半结肠及乙状结肠癌组、直肠癌组与其相应的对照组多梳蛋白SUZ12的阳性标记分数均增加（P〈0.05-P〈0.01）。大肠癌TNMⅢ-Ⅳ期的SUZ12的阳性标记分数均高于Ⅰ-Ⅱ期,中分化及高分化癌组织的分数均高于和低分化及未分化（P〈0.01）,有淋巴结转移比无淋巴结转移的分数高（P〈0.01）。SUZ12的阳性标记分数在年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤部位和肿瘤浸润深度各组差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论：SUZ12蛋白可作为评价肿瘤恶性程度的指标,对早期诊断结直肠癌、改善治疗方案、提高患者生存时间至关重要。

EZH2在前列腺癌中的研究进展及临床前景

Zeste基因增强子同源物基因2(EZH2)是多梳抑制复合体2的催化组分,能够催化组蛋白3的第27位赖氨酸的三甲基化从而诱导下游基因的染色质构象变化并造成转录抑制或激活,其在多种生物学进程中发挥重要作用。EZH2在泌尿系统肿瘤中可因为多种分子机制表达上调,其表达水平与患者的临床病理学特征及预后相关,同时其能够通过调控一系列下游基因和信号通路,在泌尿系肿瘤的发生和进展中发挥核心作用;此外,靶向EZH2也成为泌尿系肿瘤的一种潜在治疗策略。本文综述了EZH2这一关键调节基因在前列腺肿瘤中的调控机制、表达特征、功能、下游靶标和信号通路以及相应的作用机制,并探讨靶向EZH2的策略及EZH2抑制剂的治疗潜能。

不同浓度LBH589对人前列腺癌PC3细胞增殖、EZH2 mRNA及蛋白表达的影响

目的观察不同浓度组蛋白去乙酰化酶抑制剂LBH589对人前列腺癌PC3细胞增殖、EZH2 mRNA及蛋白表达的影响。方法选择1、10、100 nmol/L的LBH589处理PC3细胞,采用MTT法测算细胞增殖抑制率,实时定量PCR、Western blotting法分别检测细胞EZH2的mRNA和蛋白。结果随着浓度和时间的增加,LBH589对PC3细胞的抑制作用呈现明显的时间-剂量关系(P均<0.05)。相同时间时,随着LBH589浓度的增加,PC3细胞EZH2的mRNA、蛋白表达逐渐降低(P均<0.05);相同浓度时,随着时间的延长,PC3细胞EZH2的mRNA、蛋白表达逐渐降低(P均<0.05)。结论 LBH589可抑制PC3细胞的增殖,同时可使细胞EZH2的mRNA及蛋白表达降低,且随着浓度的增加作用增强。

幽门螺杆菌感染与胃癌中PRC2和H3K27me3的表达关系

目的:研究幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)感染对胃癌组织中多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2,PRC2)和组蛋白H3K27me3表达的影响,探索HP感染在胃癌发生过程中的作用。方法:利用快速尿素酶检测、Giemsa染色和PCR方法检测复旦大学附属上海市第五人民医院2014年1月至2017年10月行胃癌手术的84例患者HP感染情况,应用免疫组织化学法检测胃癌和癌旁组织PRC2和H3K27me3蛋白的表达,分析两者表达与HP感染之间的相关性。结果:3种方法检测HP感染率分别为70.24%、61.90%和76.19%。PRC2家族成员果蝇zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)、SUZ12、EED和H3K27me3蛋白在胃癌组织中的阳性表达率分别为79.76%(67/84)、77.38%(65/84)、40.48%(34/84)和69.05%(58/84),均显著高于癌旁组织(22.62%、34.52%、8.33%和14.29%,P<0.05)。临床资料分析表明,EZH2和H3K27me3蛋白在胃癌中的表达与淋巴结转移呈正相关。在HP阳性胃癌组织中,EZH2、SUZ12、EED和H3K27me3蛋白阳性表达率分别为89.06%(57/64)、84.38%(54/64)、46.88%(30/64)和82.81%(53/64),均显著高于HP阴性胃癌组织(50.00%、55.00%、20.00%和25.00%,P<0.05)。结论:HP感染与胃癌组织中PRC2和H3K27me3蛋白表达上调相关。

多梳蛋白抑制复合物2抑制剂的药物专利分析

多梳蛋白抑制复合物2(polycomb repressive complex 2,PRC2)具有组蛋白甲基转移酶活性,其亚基包括zeste基因增强子同源物2(enhancer of zeste homologue 2,EZH2)和胚胎外胚层发育蛋白(embryonic ectoderm development,EED),相关小分子抑制剂的研发成为了当前表观遗传学抗肿瘤策略的热点领域。本文基于PRC2专利文献披露的信息,梳理与分析了2000—2020年PRC2抑制剂的技术发展以及对代表性药物分别进行了核心专利、临床试验和同族专利情况分析,揭示了目前在研的前沿药物发展进度,旨在为科学家和科研管理决策提供科学依据和参考借鉴。

zeste基因增强子同源物2在肿瘤发生中的调控作用

zeste基因增强子同源物2(EZH2)是多梳抑制复合体2(PRC2)的催化亚基,具有组蛋白甲基化转移酶的活性,其在肿瘤的发生、发展、转移和药物耐受等方面扮演了重要的角色。研究发现,EZH2的表达受到多种致癌转录因子、抑癌miRNA、肿瘤相关非编码RNA以及多种翻译后修饰的调控,且EZH2对靶基因的沉默作用主要通过介导组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)的发生而实现。文章总结了关于EZH2在肿瘤发生中的主要调控作用及功能,同时综述了EZH2靶向治疗方案的研究进展。

靶向PRC2相关蛋白小分子抑制剂的研究进展

多梳抑制复合物(polycomb repressive complex 2,PRC2)的异常表达与多种疾病的形成、发展相关,抑制正常或过度活跃的PRC2可以在几种癌症中降低细胞存活率并抑制肿瘤生长,因此,相关小分子抑制剂的研发成为了当前表观遗传学相关抗肿瘤策略的热点领域。靶向enhancer of zeste homologue 2(EZH2)的S-腺苷-L-甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAM)结合位点的小分子抑制剂中已有药物经过FDA批准上市,然而,此类抑制剂的获得性耐药性问题同时值得关注。靶向胚胎外胚层发育蛋白(embryonic ectoderm development,EED)的两个不同结合位点的药物也在不断向前发展,EZH2-EED PPI抑制剂的研发因全新且独特的作用机制受到广泛关注。本文综述了各类靶向PRC2相关蛋白小分子抑制剂的研究进展,为相关药物的进一步研发提供参考。

EZH2:调节癌症发展的多重表观遗传因子

果蝇zeste基因增强子的人类同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)是表观遗传调控因子多梳抑制复合体2(polycomb repressive complex 2,PRC2)的催化亚基,可催化组蛋白H3第27位的赖氨酸三甲基化并沉默靶基因转录,调控癌症进展及干细胞干性维持等多种生命活动。多项研究证明,EZH2不仅具有经典的PRC2依赖的转录抑制作用,还可通过非PRC2依赖的方式激活靶基因转录,亦或通过其激活性或失活性的突变调节下游靶基因的活性。目前,已在多种癌细胞中检测到了EZH2的过表达或突变,并且其变化与癌症的恶性程度密切相关。因此,靶向EZH2及其介导的信号通路的研究将成为一个全新的癌症基因治疗的方向。

MIF、PRC2核心基因、p27在胃癌合并Hp感染患者病变组织中的表达及其临床意义

目的:探究巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、多梳抑制复合物2(PRC2)核心基因(EZH2)、p27在胃癌合并Hp感染患者病变组织中的表达情况及其临床意义。方法:选取我院2017年6月2019年2月期间接治的68例胃癌合并Hp感染患者作为胃癌合并Hp感染组,另选取54例单纯胃癌患者作为单纯胃癌组,比较两组癌组织与癌旁组织中MIF、EZH2、p27表达水平的差异,并对比胃癌合并Hp感染组不同临床病理特征患者MIF、EZH2、p27表达情况,采用Spearman相关性分析MIF、EZH2、p27与胃癌、胃癌合并Hp感染及临床病理特征的关联性。对胃癌合并Hp感染组随访1年,统计1年生存率,采用Kaplan-Meier曲线对胃癌合并Hp感染组不同MIF、EZH2、p27表达患者的生存情况生存分析。结果:两组癌组织中MIF、EZH2阳性表达率高于癌旁组织,p27阳性表达率低于癌旁组织,胃癌合并Hp感染组癌组织、癌旁组织中MIF、EZH2高于单纯胃癌组,p27阳性表达率低于单纯胃癌组(P<0.05);Spearman相关性分析,MIF、EZH2与胃癌合并Hp感染患者TNM分期、淋巴结转移呈正相关,与分化程度呈负相关,p27与胃癌合并Hp感染患者TNM分期、淋巴结转移呈负相关,与分化程度呈正相关(P<0.05)。结论:MIF、EZH2、p27在胃癌合并Hp感染患者病变组织中呈异常表达,与TNM分期、淋巴结转移、分化程度密切相关,且MIF、p27能为临床预测生存状况提供参考依据。