2-(1-H-四唑)-4'-甲基联苯的合成

以2-氰基-4'-甲基联苯(Ⅱ)为原料,与氨基钠反应得到2-脒基-4'-甲基联苯(Ⅲ),该化合物与水合肼发生取代反应得到4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺酰肼(Ⅳ),最后在酸性条件下与亚硝酸钠发生闭环反应得到2-(1-H-四唑)-4'-甲基联苯(Ⅰ),总收率达到81%,其结构经1HNMR和MS确证。

5-(4'-甲基联苯-2-基)-1H-四唑的合成研究进展

5-(4'-甲基联苯-2-基)-1H-四唑是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的关键原料,综述其合成方法的研究进展。

5,5'-(2-三氟甲基)-咪唑-4,5-二(1H-四唑)及其含能离子盐的合成与表征

以二氨基马来腈为原料,经过与三氟乙酸酐缩合、环化,与叠氮化纳再次缩合,合成得到了新型含能化合物5,5'-(2-三氟甲基)-咪唑-4,5-二(1H-四唑),收率61.3%;基于该化合物的酸性,设计合成了2种含能离子盐5,5'-(2-三氟甲基)-咪唑-4,5-二(1H-四唑)的羟胺盐和胍盐。利用红外光谱、核磁共振和元素分析对中间体及产物结构进行了表征。探讨了生成5,5'-(2-三氟甲基)-咪唑-4,5-二(1H-四唑)过程中影响四唑环化反应的关键因素,确定的最佳反应条件为:反应介质为水,n(2-三氟甲基-4,5-二氰基咪唑)∶n(Na N3)=1∶2.4,反应温度98℃,反应时间4 h。收率最高达86.3%。通过DSC-TG研究了5,5'-(2-三氟甲基)-咪唑-4,5-二(1H-四唑)的热分解性能,热分解曲线表明化合物直到223.65℃才开始分解,整个分解过程经历了两个主要的放热分解阶段和热失重阶段,最大放热峰温度为285.78℃,说明该化合物结构比较稳定。

2-(1-氢-四唑)-4′-甲基联苯的合成

以三氟甲磺酸锌为催化剂,合成了沙坦类药物关键中间体2-(1-氢-四唑)-4′-甲基联苯。考察了原料配比、催化剂用量、溶剂用量和反应时间等因素对反应收率的影响,通过均匀设计方法优化了合成,使收率提高到91.8%。

N-丁基-2-甲基-3-乙酰基-5-(1',2',3',4'-四羟基丁基)吡咯的热裂解气相色谱-质谱分析

以D-(+)-氨基葡萄糖盐酸盐为原料,通过环化和烷基化反应合成了目标化合物N-丁基-2-甲基-3-乙酰基-5-(1',2',3',4'-四羟基丁基)吡咯,并通过~1HNMR、^(13)CNMR、IR和HRMS技术对其结构进行表征。采用热重-微分热重-差示扫描量热法(TG-DTG-DSC)分析了目标化合物的热变化情况,结合热裂解-气相色谱-质谱技术(Py-GC-MS)研究了目标化合物在300、600、900℃的热裂解行为,并对目标化合物进行卷烟加香评吸。结果表明:目标化合物的初始裂解温度为137.6℃,二次裂解温度为224.9℃,900℃时裂解物失重约65%;裂解产物总共有43种,其中有2,3-二甲基吡咯、N-甲基-3-乙酰基吡咯、2,4-二甲基-3-乙酰基吡咯等多种具有香味特征的物质;随着温度的升高,总裂解产物的量有增加趋势;目标化合物能够有效改善卷烟品质,增加卷烟香气,并以添加相对烟丝质量的0.03%时,其加香效果最为适宜。初步探讨了目标化合物可能的裂解机理,为研究其在卷烟燃烧过程中的转化行为提供参考。

联苯取代1,3,4-噁二唑-2-硫酮的合成与表征

以不同的芳香酸为原料,经酯化、氨解、环化反应合成了一系列1,3,4-噁二唑(4a^4e)。4中的N-H键与2-氰基-4'-溴甲基联苯经缩合反应合成了具有多种潜在生物活性尚未见文献报道的标题化合物5a^5e。5的结构经1HNMR,IR和MS表征确认。

1,4-二氢-5H-(二硝基亚甲基)-四唑(DNMT)的合成、晶体结构和热行为研究

利用1-氨基-1-肼基-2,2-二硝基乙烯(AHDNE)和亚硝酸钾在酸性水溶液中合成出了高能富氮化合物1,4-二氢-5H-(二硝基亚甲基)-四唑(DNMT),并在水溶液中培养出DNMT·2H2O单晶.该晶体属正交晶系,空间群为Pnma,晶胞参数为:a=10.392(2),b=15.809(4),c=5.0640(11),V=832.0(3)3,Dc=1.629g·cm-3,μ=0.163mm-1,F(000)=432,Z=4,R1=0.0311,wR2=0.0885.运用Gaussian03程序,在6-311++G**基组水平上,用HF和B3LYP两种方法对DNMT分子进行了几何全优化和相应的电荷、轨道能量分析.理论计算和热分析结果表明DNMT呈现较差的热稳定性.

新型含吲唑环嘧啶衍生物的合成

以6-硝基-1H-吲唑为原料,经氮原子甲基化、催化氢化还原、亲核取代以及烷基化反应制得关键中间体N-(2'-氯嘧啶-4'-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺(5);5与芳香胺进行亲核取代反应合成了一系列新型取代氨基嘧啶衍生物———N-(2'-取代氨基嘧啶-4'-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺,其结构经1H NMR和MS表征。

半胱氨酰白三烯受体拮抗剂pranlukast对小鼠局灶性脑缺血的治疗作用

目的观察半胱氨酰白三烯受体拮抗剂pranlukast(ONO 1078)在小鼠局灶性脑缺血后的治疗作用。方法采用大脑中动脉阻塞造成小鼠持续性局灶性脑缺血,缺血后1、6、24h分别给小鼠腹腔注射pranlukast或依达拉奉,观察药物对缺血24、48h后的神经功能缺损症状,48h后的脑梗死体积、两侧大脑半球比值、神经元密度的影响。结果Pranlukast 01、02mg·kg-1及依达拉奉3、10mg·kg-1均能减轻神经症状、减小脑梗死体积、降低缺血侧/非缺血侧大脑半球比值、减轻海马CA1区、皮层和纹状体的神经元密度降低。结论Pranlukast脑缺血后给药对脑损伤有治疗作用,提示有治疗缺血性脑卒中的临床前景。

转化生长因子-β/Smad信号对人横纹肌肉瘤细胞RD生长和凋亡的调控

目的研究TGF-β/Smad信号对人胚胎性横纹肌肉瘤细胞系RD生长和凋亡的调控作用。方法采用小分子RNA干扰(RNAi)技术,以阳离子脂质体为载体,将生物合成的发夹状短链RNA(shRNA)转染RD细胞,封闭Smad4的表达以阻碍内源性TGF-β/Smad信号的转导;采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和Westernblot检验shRNA干扰Smad4表达的效果;采用免疫荧光化学,通过激光共聚焦显微镜检测Smad4封闭前后RD细胞中Smad2/3表达位置的变化;应用四甲基偶氮唑盐(MTT)和3H-thymidine摄入实验检测阻碍内源性TGF-β/Smad信号转导和以外源性TGF-β1刺激这2种条件下RD细胞的生长状况;采用流式细胞术和荧光化学染色检测上述2种条件下RD细胞的凋亡情况。结果RNAi技术可有效封闭RD细胞中Smad4mRNA和蛋白的表达;Smad4的封闭导致Smad2/3由胞质入核明显减少;内源性TGF-β/Smad信号转导受阻不但抑制RD细胞生长,并且诱导凋亡;外源性、较高浓度的TGF-β1可抑制RD细胞生长,但不诱导凋亡。结论TGF-β/Smad信号在一定的浓度范围内精细调控RD细胞的生长和凋亡。

奥美沙坦酯及其关键中间体的合成方法

奥美沙坦酯,一种血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂,用于高血压病的治疗。将该化合物的合成路线及其关键中间体——2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和2-腈基-4'-甲基联苯(CMBP)的各种合成方法作一综合性论述。

厄贝沙坦的合成

以5-(4'-甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四氮唑为起始原料,经溴化,烃化反应,脱保护基,中和反应,得到目标产物。经过工艺优化,最终得到的厄贝沙坦总收率为43.2%,纯度达到99.9%。

沙坦类药物关键中间体的合成

用价廉易得的2-氰基-4'-溴甲基联苯为原料,与由叠氮钠和三乙胺盐酸盐原位反应生成的三乙胺叠氮酸盐经亲核取代反应、[3+2]偶极环加成同时引入叠氮基和四唑基,生成的4′-叠氮甲基-2-(1H-四唑-5-基)-1,1′-联苯和三苯膦经Staudinger反应制得沙坦类药物关键中间体4′-氨基甲基-2-(1H-四唑-5-基)-1,1′-联苯盐酸盐,总收率约72%,纯度99.88%。经300 kg规模验证适于工业化生产。