2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮诱导Hep3B人肝癌细胞凋亡的机制

近年来,紫草萘醌类衍生物因其临床应用受到副作用的限制。为寻找副作用小疗效高的新型抗肿瘤药物,合成了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮,并对其化学结构进行了鉴定。同时研究了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮对人肝癌细胞活力、凋亡的影响及其潜在机制。研究结果表明,通过MTT检测其细胞活力,发现2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮显著降低了人肝癌细胞系的细胞活力。蛋白免疫印迹结果表明,该化合物可通过上调Cle-caspase3、Bad和Bax凋亡相关蛋白表达水平来诱导肝癌细胞Hep3B凋亡。为进一步检测2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮诱导Hep3B细胞发生凋亡的原因,使用荧光探针JC-1检测了2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮处理后Hep3B细胞内线粒体膜电位的变化。结果发现,与对照组相比,药物处理组线粒体膜电位显著下降,绿色荧光增强,红色荧光减弱,说明2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮能通过线粒体损伤来诱导Hep3B细胞凋亡。由于2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮显著诱导Hep3B细胞凋亡。因此,2-(4-甲氧基-苯巯基)-5,8-二甲氧基萘-1,4-二酮具有良好的抗肿瘤活性。

2-[(1-羟基-2-萘基)羰基]苯甲酸的合成与表征

以苯酐和-α萘酚为原料,在B2O3催化下合成了2-[(1-羟基-2-萘基)羰基]苯甲酸,反应的优化条件为:n(B2O3)∶n(苯酐)∶n(-α萘酚)=1.5∶1.5∶1,反应温度为180￣190℃,反应时间为2.0h,收率达97.8%,并通过元素分析、1H NMR、IR、EIMS对产物结构进行了表征。

4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素探究

以25个4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物为研究对象,利用遗传函数逼近法(GFA)构建了10个二维定量构效关系(2D-QSAR)模型,从中选取最优模型并检验其预测可靠性,并分析4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素。结果表明,最优2D-QSAR模型的R^(2)=0.7776、Q^(2)=0.6421、r^(2)=0.87、(r^(2)-r′02)/r^(2)=0.01、k′=0.97、r^(2)_(m)=0.58,具有较高的稳定性和外部预测能力;热力学描述符AlogP、电拓扑状态描述符ES_Sum_sssN、ES_Sum_ssCH 2和空间描述符Shadow_nu是影响4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素,其中Shadow_nu是最重要的微观结构因素。

对羟基苯甲酸-4-β-D-2’,3’,4’,6’-四乙酰葡萄糖甙-1-D-2’,3’,4’,6’-四乙酰葡萄糖酯的合成研究

端粒酶被认为是恶性肿瘤诊断和治疗的新耙标 ,对端粒酶有强抑制活性的对羟基苯甲酸 4 β D 2’ ,3’ ,4’ ,6’ 四乙酰葡萄糖甙 1 D 2’ ,3’ ,4’ ,6’ 四乙酰葡萄糖酯的合成进行了研究 .通过采用丙酮法和相转移催化进行比较 ,可知相转移催化法收率更高 ,以葡萄糖计总收率可达到 2 1% .所得的产物结构经元素分析、红外光谱、核磁共振谱所证实 .

2-羟基-1-萘甲醛缩间氨基苯甲酸Schiff碱的合成与晶体结构

合成了2-羟基-1-萘甲醛缩间氨基苯甲酸Schiff碱,采用红外光谱、紫外光谱、元素分析等手段对其结构进行了表征,并用X-射线单晶衍射测定了Schiff碱化合物的晶体结构.晶体结构表明,该化合物属于单斜晶系,P21/c空间群,晶胞参数为:a=1.04360(11),b=0.88279(92),c=1.27398(13)nm,α=90.000(0),β=95.823(13),γ=90.000(0)°,V=1.168(2)nm3,Z=4,Dc=1.384g/cm3,Mr=243.25,R1=0.0528,wR2=0.1554.

2-羟基-4-(5,6-二硝基-1H-苯并[2,3-d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成探索

以4,5-二硝基邻苯二胺和2-羟基对苯二甲酸单甲酯为起始原料,设计并成功采用一锅法合成出2-羟基-4-(5,6-二硝基-1H-苯并[2,3-d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(MHDIB)。以50 mL二乙二醇二甲醚为溶剂,1.5 g的2-羟基对苯二甲酸单甲酯和2.5 g SOCl2在80℃反应2 h制2-羟基-4-氯羰基苯甲酸甲酯。室温下快速向反应体系中加入1.56 g 4,5-二硝基邻苯二胺,并于85℃反应1 h后加入3.52 g多聚磷酸,回流反应1 h后水析出粗产品,经乙醇重结晶得到纯度为93.67%的黄色针状产物,产率为17.82%。产物经IR、MS、1H NMR的准确定性和表征,作为AB型新单体的前体可应用于羟基改性PBI纤维即聚2-羟基-1,4-亚苯基-2,6-苯并[2,3-d:5',6'-d']二咪唑(H-PBI)的创新研究。

4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸盐的合成、性能及应用

系统地研究了AB型新单体4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸盐(ABAS)的合成新方法、性能及其在聚对亚苯基苯并二噁唑制备中的应用。结果表明:采用以4-(5-硝基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸甲酯(MNB)为原料,经碱性水解及水解液直接还原合成高纯度ABAS的新技术,具有工艺简练、污染少及经济性良好等特点,总收率达84%,它经历以水解物4-(5-硝基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸的二钾盐为中间物质的加氢还原、酸析反应历程;对于95%以下纯度的MNB采用水解分离后再还原的两步法合成工艺,也能获得近99%纯度的ABAS;经1HNMR、13CNMR和FT-IR等确认为ABAS后,TG测得起始热分解温度为290℃,具有优异的热稳定性和抗氧化性;99%纯度的ABAS在玻璃反应器中以聚合13h最后升温至230℃的方式可制得特性黏数大于15dl.g-1的PBO树脂,具有完全等当比缩聚、操作安全、易工业化等技术特征。

2’-(1-萘亚甲基)-2-羟基苯甲酰腙的合成、晶体结构及抑菌活性

The title compound,C18H14N2O2,was synthesized by the reaction of 2-hydroxybenzoylhydrazine with naphthaldehyde in ethanol.The single crystal structure has been determined by X-ray analysis.The crystal belongs to orthorhombic system,space group Pbca with cell constant,a=0.83594（7）nm,b=1.23025（11）nm,c=2.8499（3）nm,V=2.9309（4）nm3,Z=8,μ=0.087mm-1,DC=1.316g/cm3,F（000）=1216.Their biological activities have been measused.The results showed that this type of compounds had certain antibacterial activity for Escherichia coli.

4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸的合成

系统地研究了AB型新单体:4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸(ABA)的合成方法以及产品析出时pH值条件对其分子形态及红外吸收的影响。以4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸甲酯(MAB)为原料,60～100℃于碳酸钾水溶液中水解反应至溶液澄清,用还原性弱酸性盐的水液在pH值6.0析出结晶、制得纯度99.5%以上高质量的新单体、经FT-IR归属剖析确认为游离的酸式单体ABA,收率达85%;具有过程工艺简便,单体稳定性优异、且无残留DMF阻聚杂质以及聚合操作安全等特点,在制备聚合级AB型PBO单体中取得新进展。

新显色剂3,5-二(1-羧基-4,5-二甲氧基-2-苯氨基偶氮基)苯甲酸与铜(Ⅱ)的显色反应

研究了新显色剂3,5-二(1-羧基-4,5-二甲氧基-2-苯氨基偶氮基)苯甲酸(CDMOBAABA)与铜(Ⅱ)的显色反应。在TritonX-100存在下,于pH9.5的NH3-NH4Cl缓冲介质中,CDMOBAABA与铜(Ⅱ)形成棕红色配合物。试剂与络合物的最大吸收波长分别为450nm和540nm。表观摩尔吸光系数为2.43×105L·mol-1.cm-1。铜(Ⅱ)含量在0—20μg/25mL范围内符合比耳定律。该方法用于铝合金样品中铜的测定,结果与原子吸收光谱法相吻合,相对标准偏差1.89%。

2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的合成新方法

2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸是合成奥拉帕尼的关键中间体。以邻羧基苯甲醛为原料,与亚磷酸二甲酯反应得到磷叶立德,再与2-氟-5-甲酰基苯甲酸进行WittigHorner反应、环合反应得到目标化合物,并对各步反应条件进行了优化,三步反应总收率70.9%。目标化合物经(1 H NMR)和(MS)确证结构。

超声波作用下合成5-胺基-2-羟基苯甲酸

目的:合成新药5-胺基-2-羟基苯甲酸.方法:以邻羟基苯甲酸的钠盐为原料,在超声波作用下合成药物5-胺基-2-羟基苯甲酸.结果:通过与文献报道路线的对比,可知在超声波作用下的合成路线能够节省时间,提高回收率等优点.结论:此法适用于合成新药5-胺基-2-羟基苯甲酸.

2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾冻干粉注射液的血管及肌肉刺激、溶血、过敏试验研究

目的观察Ⅰ类抗脑缺血候选药物2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾(dl-PHPB)冻干粉注射液的血管、肌肉刺激性和是否具有溶血、凝聚及过敏作用。方法Beagle犬静脉滴注dl-PHPB 1.2,3.6,10.8 g/L及氯化钠注射液对照组,给药30 d,每天1次,停药后观察3周;家兔耳缘静脉及股四头肌注射dl-PHPB 1 mg/kg和2 mg/kg,给药7 d,每天1次,停药后观察2周;进行病理检查。不同浓度的dl-PHPB在5 mL兔红细胞氯化钠注射液中放置4 h,观察溶血及凝聚作用。豚鼠静脉注射dl-PHPB 3,30 mg/k g,隔日1次,共5次,末次致敏后14 d激发1次,激发剂量为致敏剂量的3倍,观察其过敏反应。结果dl-PHPB冻干粉注射液在兔及beagle犬的血管内皮及兔肌肉组织未见明显的损伤和刺激作用;对兔红细胞没有致溶血和凝聚作用,豚鼠未出现过敏反应。结论dl-PHPB冻干粉注射液对用药血管、肌肉无刺激性反应,无红细胞溶血、凝聚现象及过敏反应。上述研究结果为dl-PHPB的临床安全合理应用提供了参考。

4-(1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸构筑的Zn,Cd,Ni配合物的合成、晶体结构及荧光性质研究

采用溶剂热合成方法得到了3个配合物[Zn(TBA)_2](1)、[Cd(TBA)_2](2)和[Ni(TBA)_2](3)[HTBA=4-(1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸],用X-射线衍射测定了配合物的晶体结构,结果表明,三个配合物同构,均为单核结构,中心金属离子与2个配体三氮唑中的氮以及水分子的氧配位,形成了1个以金属离子为中心的扭曲八面体,配体羧基脱氢,但是羧基氧不参与配位,而是与配位水分子之间形成氢键,三维结构依靠氢键作用形成.

2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐（PHPB）对APP/PS1转基因小鼠海马神经元、突触和轴突损伤的保护作用

目的利用10月龄APP/PS1转基因小鼠考察2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐(PHPB)对海马神经元、突触及轴突损伤的保护作用。方法 10月龄APP/PS1转基因小鼠及同龄野生型对照小鼠被随机分为3组:野生对照组(n=10),APP/PS1转基因组(n=10),PHPB治疗组(n=10)。PHPB治疗组每天灌胃给予30 mg·kg-1PHPB,其余两组给予相同体积的生理盐水。连续给药3个月后,进行活体1H-MRS检测,之后取海马组织进行电镜观察,高尔基染色,免疫组化染色及Western蛋白印迹实验检测,考察病理改变及药物的改善作用。结果电镜结果显示,野生对照组小鼠海马CA1及CA3区神经元饱满,双层核膜清晰完整,核内染色质分布均匀。核周线粒体丰富,高尔基体和核糖体等细胞器形态基本正常。APP/PS1小鼠海马神经元呈现细胞皱缩,染色质聚集,线粒体肿胀,脊断裂,高尔基体变性扩张等病理改变,此外在轴突可见大量聚集的未成熟自噬囊泡。经PHPB给药后,上述病理改变均呈现不同程度的改善。此外,相比于野生对照组小鼠,APP/PS1小鼠CA1及CA3区的突触密度明显降低(P<0.01),突触后致密区厚度明显变薄(P<0.05),经PHPB给药后,该区域突触密度及PSD厚度显著提升(P<0.05)。高尔基染色结果显示,相比于同龄野生型小鼠,APP/PS1小鼠CA1区及DG区海马神经元二级和三级树突分枝上的树突棘密度明显降低(P<0.01),经PHPB治疗后可见明显提升(CA1:P=0.070;DG:P<0.05)。Sholl分析显示相比于同龄野生型小鼠,APP/PS1转基因小鼠海马DG区神经元分枝数目明显降低(P<0.05),PHPB治疗能够明显提升其树突分枝数量(P<0.05)。Western蛋白印迹实验结果显示,相比于同龄野生型小鼠,APP/PS1小鼠海马组织中PSD-95,SYP等突触相关蛋白的含量明显降低(P<0.01),自噬相关蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值明显提升,而PHPB能够显著提升APP/PS1转基因小鼠海马组织中PSD-95的含量(P<0.05),并下调LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值(P<0.01),提示其对突触丢失及自噬异常的改善作用。免疫组化结果显示,相比于同龄野生型小鼠,APP/PS1小鼠海马区LC3-Ⅱ阳性染色面积显著增加,而经PHPB治疗后,阳性区域面积呈降低趋势(P=0.055),提示PHPB可以对LC3-Ⅱ阳性自噬囊泡聚集造成的轴突变性起到一定缓解作用。在体1H-MRS结果显示,相比于同龄野生型小鼠,APP/PS1小鼠海马NAA及Glu等代谢物含量明显降低(P<0.05),而经PHPB治疗后2种代谢物含量均呈上调趋势(NAA:P=0.077;Glu:P=0.066)。由于NAA主要存在于成熟神经元及轴突,而Glu作为兴奋性神经元的神经递质主要储存于突触,该结果进一步表明APP/PS1转基因小鼠海马的退行性病变,及PHPB对该区域神经元和突触的改善作用。结论 PHPB能够明显改善APP/PS1转基因小鼠海马神经元及细胞器微观结构,提升突触数量,PSD厚度,增加树突棘密度,上调突触相关蛋白含量,改善海马神经元自噬障碍及代谢异常,表现出对海马神经元、突触及轴突损伤的保护作用。

5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2,4,6-三碘间甲酰胺苯甲酸的合成

以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为原料,经酰胺化、还原和碘化反应合成标题化合物,总收率79%。重点研究了还原反应条件,在Pd/C催化剂用量相对于原料质量w(Pd)=0.1%,反应溶剂为水,反应温度80℃,反应时间8h的最佳反应条件下,原料转化率为100%。

溶菌酶与邻-｛2-[α-(2-羟基-5-磺酸苯偶氮)-亚苄基]肼基｝苯甲酸反应的分光光度研究

采用分光光度法对溶菌酶(Lys)与邻_｛2_[α_(2_羟基_5_磺酸苯偶氮 )_亚苄基]肼基｝苯甲酸 (ZCN)反应体系进行了研究 ,配合物的最大吸收波长为560nm ,与试剂本身比较 ,吸收峰红移100nm。实验研究了在 pH4.36的酸性条件下温度、时间、离子强度等对反应体系的影响 ;测定了反应的线性范围为0～16mg/L ;最低检出限2.49×10 -7mol/L ,ZCN与Lys最大结合数n=19 ,表观摩尔吸光系数ε=0.971×105L·cm -1·mol -1 ;离解度α=0.217 ;结合常数K=7.81×106等 ,并对该反应体系的机理进行了研究 ,同时测定了无机物质、生物物质和表面活性剂对反应体系的干扰情况 ,并建立了溶菌酶与ZCN的研究体系。

2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾反复给药对大鼠的毒性研究

目的观察Ⅰ类抗脑缺血新药2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾[potassium 2-(1-hydroxypentyl)-benzoate,dl-PHPB]反复给药对大鼠的毒性反应。方法SD大鼠,雌、雄各半,根据给药剂量分为10,30,90 mg/kg组及溶剂对照组,尾静脉反复给药30 d,停药后恢复期观察21 d。检测指标包括动物一般状况、体重、进食量、血液常规、血液生化、尿10项和病理组织学检查等。结果 SD大鼠连续静脉注射dl-PHPB 30 d,可剂量依赖性地引起肝脏重轻度增加、血清球蛋白升高、凝血酶时间(TT)延长。30,90 mg/kg剂量组尿潜血阳性及90 mg/kg剂量组尿蛋白升高。这些改变停药后均可恢复。在90 mg/kg剂量、药物质量浓度为45 g/L时,可见明显的血管刺激性,恢复期结束时血管病变仍然存在,但已开始修复。结论SD大鼠静脉注射dl-PHPB 30 d,其无毒反应剂量为30 mg/kg(相当于药效剂量的10倍);90 mg/kg(相当于药效剂量的30倍)时可见轻度毒性反应,主要为可逆性的肝脏、肾脏损伤及血管刺激性。上述研究结果为dl-PHPB的临床安全合理应用提供了参考。

4-(5-硝基-6-羟基-7-甲基苯并唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成

针对聚对苯撑苯并二唑(PBO)纤维的抗压性能差和成型困难等问题,提出并合成出一种新单体的前体化合物4-(5-硝基-6-羟基-7-甲基苯并唑-2-基)苯甲酸甲酯(MMNB),总收率56.42%、纯度97.5%;可用于制备AB型单体和甲基改性PBO纤维,以改善PBO纤维的加工性能及热交联后提高轴向抗压能力。结果表明:对苯二甲酸单甲酯(MTA)先经酰氯化,然后在二氯甲烷溶剂中、三乙胺作缚酸剂与2-甲基-4-氨基-6硝基间苯二酚盐酸盐(MANR?HCl)缩合一锅法制备中间体4-[N-(2,4-二羟基-3-甲基-5-硝基苯基)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(MNHB),收率为73.65%;MNHB在二乙二醇二甲醚溶剂中多聚磷酸作用下环合脱水合成MMNB,收率为76.61%;并经IR、MS和1H NMR确认。