2,2-双[4-(2-三氟甲基-4-氨基苯氧基)苯基]丙烷及其聚酰亚胺薄膜的制备与性能研究

以双酚A、2-氯-5-硝基三氟甲苯为基本原料,在N,N'-二甲基甲酰胺溶剂中,经亲核取代反应制得了2,2-双[4-(2-三氟甲基-4-硝基苯氧基)苯基]丙烷(BNPP-2TF),并利用Pd/C、水合肼进一步还原得到2,2-双[4-(2-三氟甲基-4-氨基苯氧基)苯基]丙烷(BAPP-2TF)单体。以PMDA作为二酐单体,BAPP-2TF作为二胺单体,N,N'-二甲基乙酰胺为溶剂,聚合得到聚酰胺酸溶液,涂膜,热亚胺化得到聚酰亚胺薄膜,并对薄膜性能进行了研究。结果表明,制备的聚酰亚胺薄膜具有较低的吸水率和表面能,较好的热性能、光学性能和力学性能。

2,5-双(2-三氟甲基-4-氨基苯氧基)甲苯及其聚酰亚胺薄膜的合成与性能研究

用甲基氢醌和2-氯-5-硝基三氟甲苯通过亲核取代及还原反应合成出了一种二胺单体2,5-双(2-三氟甲基-4-氨基苯氧基)甲苯(DATHQ-2TF),采用该二胺单体和1,4-双(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)苯(6FAPB)分别与1,2,3,4-环丁烷四甲酸二酐(CBDA)反应制得聚酰胺酸(PAA),再经过热酰亚胺化制备出了聚酰亚胺薄膜PI-1和PI-2,并对其结构和性能进行研究。结果表明:两种薄膜均具有非常好的综合性能,薄膜在450 nm处的透光率都在80%以上,5%热分解温度均超过430℃,且都具有良好的溶解性能。由于甲基的引入使得PI-1薄膜比PI-2薄膜具有更好的溶解性,但光学透明性和热性能稍有下降。

2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸的合成工艺改进

以三氟乙酰乙酸乙酯2与硫酰氯反应生成2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯3,3与硫代乙酰胺在乙腈中及三乙胺存在下反应得到2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯4,4经碱水解再酸化得到2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸1,总收率72.3%,1的结构经IR、MS和1H-NMR的表征。

新型先导化合物2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯的设计、合成与生物活性

以3-氨基-4,4,4-三氟甲基丁烯酸乙酯为原料,经环化、氯化、醚化制得新型先导化合物2-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯,其结构经红外、核磁、高分辨质谱确认。生物活性测定结果表明新型先导化合物在600g/hm2剂量下对叶蝉和二点叶螨的防效均为100%;在300g/hm2剂量下对马铃薯晚疫病的防效为90%。

1,3-双(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)苯及其无色透明聚酰亚胺薄膜的制备与性能研究

以间苯二酚和2-氯-5-硝基三氟甲苯为基本原料,在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中,经亲核取代反应制得1,3-双(4-硝基-2-三氟甲基苯氧基)苯(DNRes-2TF),并利用Pd/C、水合肼进一步还原得到1,3-双(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)苯(DARes-2TF)。随后,以该二胺和芳香族二酐在N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶剂中,聚合得到聚酰胺酸溶液,热亚胺化得到无色透明聚酰亚胺薄膜,并对薄膜性能进行了研究。结果表明:含氟取代基及间位取代结构是制备无色透明聚酰亚胺的一条颇具前途的路线,且不会牺牲材料的耐热稳定性及力学性能。

2-(4-三氟甲基苯氧基)对苯二甲酰氯的合成与表征

在KOH和K2CO3存在下，通过对氯三氟甲苯（PCTFB）和2，5．二甲基苯酚在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中的缩合反应制得了2-（4．三氟甲基苯氧基）对二甲苯（TFDMB），该步最佳的反应条件为：PCTFB与2，5．二甲基苯酚的摩尔比为1：1．2，反应时间为8h，反应温度为140-190℃，TFDMB的产率达93．7％．TFDMB继而用KMn04作氧化剂分别在吡啶、NaOH的水溶液中经两步氧化制得关键中间体2-（4．三氟甲基苯氧基）对苯二甲酸（仰A），产率为75％；再将TFPA和氯化亚砜反应以92％的产率合成了聚合单体2-（4．三氟甲基苯氧基）对苯二甲酰氯（TFTPC），三步总收率为64．6％．

4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯对MCF-7细胞增殖和分化的影响及其机制研究

目的研究4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(4-ami-no-2-trifluoromethyl-phenyl retinate,ATPR)对人乳腺癌MCF-7细胞增殖和分化的作用及其可能机制。方法不同浓度的ATPR作用MCF-7细胞后,绘制细胞生长曲线,分析细胞增殖情况;瑞氏-吉姆萨染色法观察细胞形态学改变;酶联免疫法(ELISA法)检测粘蛋白(mucin 1,MUC-1)活性;RT-PCR法检测维甲酸受体(RARα、RARβ、RARγ)、维甲酸受体诱导基因1(RRIG1)、雌激素受体(ERα、ERβ)mRNA的表达;Western blot法检测RARα、RARβ、RARγ蛋白的表达。结果 ATPR明显抑制MCF-7细胞增殖,且随浓度和时间增加而逐渐增强;镜下观察ATPR作用72 h后MCF-7细胞形态趋向正常细胞分化;ELISA结果显示ATPR明显降低MCF-7细胞培养上清MUC-1浓度(P<0.05);ATPR作用MCF-7细胞72 h后,RARβ、RRIG1、ERβ表达增强(P<0.05),RARγ表达下调(P<0.05),RARα和ERα表达则无明显变化。结论 ATPR可明显抑制MCF-7细胞增殖并诱导其分化程度增高,其机制可能与调节维甲酸受体和雌激素受体平衡,并上调RRIG1表达有关。

高效液相色谱法分析2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮

采用高效液相色谱-二极管阵列检测器(HPLC-PDA),建立了2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮的检测方法。样品用甲醇溶解,甲醇-水(加0.2%HAc)为流动相,HPLC-PDA检测,外标法定量。结果表明:方法的标准偏差为0.19;变异系数为0.20%;平均回收率为100.04.%;线性相关系数为0.999 6。

毛细管气相色谱法分析2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯

采用气相色谱法,以邻苯二甲酸二丙酯为内标物,SE-30毛细管柱分离和氢火焰离子化检测器。对2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯进行定量分析。结果表明:方法的标准偏差为0.085,变异系数为0.088%,平均回收率为100.50%,线性相关系数为0.999 9。

5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成研究

采用2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶为起始原料,与正丁基锂溶液反应制备5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸。实验研究了合成反应过程几种反应条件对合成产率的影响情况,采用HPLC,FTIR,1 H NMR等方法对产品的纯度和结构进行了分析表征。实验结果表明:当反应温度为-70℃,反应时间为2h,反应物料配比n(2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶)∶n(硼酸三丁酯)∶n(正丁基锂)为1.00∶1.20∶1.20,溶液pH值为9.0时,5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的收率为83.10%,纯度可达98.65%以上。

4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯通过PTEN/PI3K/Akt抑制YAC-1细胞增殖和诱导其分化

目的研究新型维甲酸衍生物4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（4-amino-2-trifluoromethyl—phenylretinate，ATPR）对鼠淋巴瘤YAC-1细胞增殖和分化的作用及其可能机制。方法不同浓度的ATPR作用鼠淋巴瘤YAC-1细胞后，MTT检测细胞生长抑制率；LDH法检测细胞毒性；瑞氏-吉姆萨染色法检测细胞形态；NBT检测细胞分化阳性率；RT—PCR和Westernblot法检测维甲酸受体mRNA和蛋白表达变化；Westernblot法检测FFEN／P13K／Akt和cyclinD的蛋白表达。结果ATPR（10^-5、10^-6、10^-7、10^-8、10^-9mol·L^-1）用药后72h明显抑制YAC-1细胞增殖，其抑制作用随浓度和时间增加而逐渐增强；随着药物浓度升高，ATPR对YAC-1细胞毒性增强；ATPR（10^-5～10^-9mol·L^-1）作用72h后可诱导YAC-1细胞形态呈现高分化趋势，且NBT阳性率升高；ATPR（10^-5mol·L^-1）体外用药72h可诱导RARα的mR—NA和蛋白表达升高，但RARβ和RARγ表达无明显变化；而且可诱导PTEN表达升高并下调p-Akt和cyclinD的蛋白表达。结论ATPR可明显抑制YAC-1细胞增殖并诱导其分化，其机制可能是与RARα结合后参与调节PTEN／P13K／Akt信号通路，从而抑制cyclinD的过表达。

4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的在体肠吸收研究

目的探讨新型全反式维甲酸(ATRA)衍生物4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(ATPR)的在体肠吸收特性。方法建立大鼠在体单向肠灌流模型并采用高效液相色谱(HPLC)法测定灌流液中的ATPR、ATRA的浓度,分别计算100、250、500、1 000 mg/L ATPR在空肠及ATPR、ATRA在不同肠段的吸收速率常数(K a)和有效渗透系数(P eff)。结果随着ATPR浓度的增加,其K a、P eff值分别为(6.77±1.84)×10-3、(14.85±3.46)×10-3、(12.48±3.15)×10-3、(3.03±0.73)×10-3/s和(0.61±0.17)×10-3、(1.41±0.25)×10-3、(1.23±0.30)×10-3、(0.29±0.07)×10-3cm/s,均先增加后减小,存在高浓度饱和现象。灌流液在各肠段(十二指肠、空肠、回肠和结肠)的K a和P eff差异均无显著性(P>0.05),且与ATRA在4个肠段的K a和P eff比较差异无显著性(P>0.05)。结论 ATPR在大鼠肠道内的吸收机制可能为主动转运或易化扩散,且在全肠段内无特定吸收窗。

2,2-双[4-(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)苯基]砜及其聚酰亚胺的合成与性能研究

2-氯-5-硝基三氟甲苯与4,4’-二羟基二苯砜经亲核取代反应得到2,2-双[4-(4-硝基-2-三氟甲基苯氧基)苯基]砜(Ⅰ),然后在Pd/C和水合肼作用下发生还原反应得到2,2-双[4-(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)苯基]砜(Ⅱ)。该二胺单体Ⅱ分别与均苯四甲酸二酐(PMDA)、3,3’,4,4’-联苯四酸二酐(BPDA)、3,3,’4,4’-二苯醚四酸二酐(ODPA)和3,3’,4,4’-二苯甲酮四酸二酐(BTDA)进行低温缩聚反应得到聚酰胺酸,经热酰亚胺化制备出4种砜基取代含氟聚酰亚胺(PI)薄膜。结果表明,这些PI薄膜均具有良好的光学透明性和溶解性,其中ODPA基PI薄膜的光学透明性最好,450 nm处的透光率达到85.4%。

HPLC法测定4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯原料药含量及有关物质

目的采用高效液相色谱法建立4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（ATPR）原料药质量控制的方法。方法色谱柱为大连伊利特Hypersil ODS 2柱（250 mm×4.6 mm,5μm）,流动相为甲醇-水（92：8）,检测波长为367 nm,柱温为30℃,流速约为1.0 ml·min-1。结果主峰能与相邻杂质峰较好地分离,ATPR浓度在0.5~20 mg·L-1范围内线性关系良好（r=0.999 9,n=6）。结论该法简便、准确、专属性好,可以用于ATPR原料药的含量及有关物质的测定。

2,7-双(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)萘及其聚酰亚胺的合成与性能研究

2-氯-5-硝基三氟甲苯与2,7-二羟基萘经亲核取代反应得到2,7-双(4-硝基-2-三氟甲基苯氧基)萘(I),然后在Pd/C和水合肼作用下发生还原反应得到2,7-双(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)萘(II)。该二胺单体分别与均苯四甲酸二酐(PMDA)、3,3’,4,4’-联苯四酸二酐(BPDA)、3,3’,4,4’-二苯醚四酸二酐(ODPA)和3,3’,4,4’-二苯甲酮四酸二酐(BTDA)进行低温缩聚反应得到聚酰胺酸,经热酰亚胺化制备出4种萘基取代含氟聚酰亚胺(PI)薄膜。结果表明:PI薄膜均具有良好的光学透明性和溶解性,其中ODPA基PI薄膜的光学透明性最好,450 nm处的透光率达到60%,且可溶于四氢呋喃等弱极性溶剂。

4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231诱导分化作用及可能的机制研究

目的观察4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(4-anino-2-trifluoromethyl-phenyl retimate,ATPR)对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231抑制增殖诱导分化作用,探讨其可能的作用机制。方法体外培养人乳腺癌细胞株MDA-MB-231,MTT检测细胞增殖,绘制细胞生长曲线,瑞氏-吉姆萨染色观察细胞形态变化,酶联免疫法检测粘蛋白MUC-1活性,流式细胞术检测细胞周期,实时荧光定量PCR法和Western blot法检测维甲酸受体(retinoic acid receptors,RAR)RARα、RARβ、RARγ和维甲类受体(retinoid X receptors,RXR)RXRα、RXRβ、RXRγ基因和蛋白的表达。结果 ATPR能够抑制MDA-MB-231细胞的增殖,具有浓度-时间依赖性,染色后镜下观察MDA-MB-231细胞生长密度降低,形态趋于正常。ELISA结果显示,ATPR作用后明显降低MDA-MB-231细胞培养上清中MUC-1的浓度;流式细胞术结果显示,MDA-MB-231细胞中G0/G1期表达量增加,S期表达量减少,细胞阻滞在G0/G1期比例增加。q-RT-PCR和Western blot结果显示,ATPR作用后,RARγ的mRNA和蛋白表达水平降低,RXRs mRNA和蛋白水平无明显变化。结论 ATPR可以抑制人乳腺癌细胞株MDA-MB-231增殖并诱导其分化,其机制可能与RARγ的表达有关。

4-氯-2-三氟甲基苯胺的合成

以邻三氟甲基苯胺为起始原料,二水氯化铜为催化剂,盐酸-双氧水为氯化剂,合成4-氯-2-三氟甲基苯胺。研究了催化剂、盐酸用量和温度对反应的影响。通过设计一组正交实验,得到了较优反应条件。当原料、催化剂、盐酸的摩尔比为1∶1∶10,滴加双氧水的温度为0℃时,实验结果最好,转化率达95%,目标产物的选择性80%以上。

2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺类化合物的合成及其应用

利用2-甲基-4-三氟甲基-噻唑甲酰氯与苯胺类化合物进行酰胺化反应,合成了8种新的未见报道的2-甲基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酰胺类化合物,通过1 H NMR和元素分析等手段进行表征确定。测定了化合物的杀菌活性,所有目标化合物对黄瓜灰霉和花生褐斑病菌抑菌效果良好,部分化合物对黄瓜灰霉的抑菌率达81%,远高于对照药剂噻呋酰胺。

2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成研究

以4-三氟甲基苯甲酸为原料经酯化反应制备4-三氟甲基苯甲酸甲酯,在硝酸硫酸组成的混酸作为硝化剂的条件下,对4-三氟甲基苯甲酸甲酯进行硝化,通过改变反应温度、反应时间、硝酸比、混酸比等因素达到提高2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的选择性,实验表明,在反应温度为50℃,反应时间为4h,原料(4-三氟甲基苯甲酸甲酯)与硝酸的比例为1∶3(物质的量比),硝酸与硫酸的比例为1∶3(物质的量比)时,2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的选择性达69%。

2-甲氧基-4'-三氟甲基苯乙酮的合成

以4-三氟甲基苯甲酸甲酯和甲氧基乙酸甲酯为原料,在碱性条件下进行交叉酯缩合反应,然后经水解、脱羧得到产品2-甲氧基-4'-三氟甲基苯乙酮,总收率达85%以上。实验获得了较佳工艺条件:原料配比4-三氟甲基苯甲酸甲酯/甲氧基乙酸甲酯为1/1.5(mol/mol),酯缩合的反应温度为30℃、反应时间为12h,适宜的溶剂为DMSO;水解、脱羧反应时间为15h;并采用1HNMR及IR对产品进行了表征。