1,2-二芳基环戊烯类环氧合酶-2抑制剂的3D-QSAR研究

采用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对26个1,2-二芳基环戊烯类环氧合酶-2抑制剂进行结构参数化表征并与其活性建立定量构效关系(QSAR)模型。运用偏最小二乘回归(PLS)建模,同时采用内部和外部双重验证的方法对所得模型稳定性进行分析和检验。所得模型的复相关系数(R2cum)、留一法(LOO)交互校验(CV)复相关系数(Q2cum)和外部样本校验复相关系数(Q2ext)分别为0.820,0.734和0.749。结果表明,3D-HoVAIF能较好地表征1,2-二芳基环戊烯类环氧合酶-2抑制剂分子结构信息,所建模型具有较好稳定性能和预测能力。

1，5-二芳基吡唑衍生物的合成及其对环氧合酶2的抑制活性

目的设计合成一系列1,5-二芳基吡唑衍生物,并考察其对环氧合酶2的抑制活性。方法以苯乙酮或对甲基苯乙酮为原料,经过缩合、环合、水解、还原、酯化等多步反应,得到1,5-二芳基-3-取代吡唑衍生物。结果与结论共合成了10个中间体和10个目标化合物,其中,18个化合物(8个中间体和10个目标化合物)是未见文献报道的新化合物,其结构经MS和1H-NMR确证。所有目标化合物均具有一定的环氧合酶2抑制活性,其中化合物1i的抑制率为31.77%。

选择性COX-2抑制剂引起心血管风险的研究进展

非甾体抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是一种有效的、广泛使用的抗炎镇痛药物,其对环氧合酶(cyclo-oxygenase,COX)亚型(COX-1、COX-2)的抑制作用将引起不同的反应,选择性COX-2抑制剂将显著增加不良心血管事件的风险,随着此类药物使用的增加和临床循证证据的积累,其带来的心血管风险引起了越来越多学者的关注。笔者通过归纳分析最新发表文献对选择性COX-2抑制剂引起心血管风险的研究进行综述,以期辅助临床合理用药,减少不良反应,提高用药安全性。

三环类环氧合酶-2选择性抑制剂的构效关系

按照中心环的结构分类综述三环类环氧合酶 2 (COX 2 )选择性抑制剂的构效关系。三环类COX 2选择性抑制剂是目前非甾体抗炎药中研究最多、也是最富有成果的一类化合物。

寻找环氧合酶-2选择性抑制剂的新途径:对经典非甾体类抗炎药的结构改造

典型的环氧合酶2(COX2)选择性抑制剂对COX2抑制选择性高,胃肠道副作用小,但在炎症组织分布选择性低,有心血管方面的副作用。本文分析了典型COX2选择性抑制剂心血管危险性产生的机制,指出探索更安全的COX2选择性抑制剂的一个有效途径是对经典非甾体类抗炎药(NSAID)结构的合理改造,保持药物分子在炎症组织分布的高选择性,提高对COX2抑制的选择性;同时,对经典NSAID结构改造的研究进展进行了综述。

环氧合酶-2抑制剂celeeoxib与喜树碱类衍生物联合用药的实验研究

目的：探讨喜树碱类衍生物与celecoxib联合用药的体外和体内的抗肿瘤作用及机制，同时观察celecoxib对Irinotecan（CPT-11）引起裸鼠腹泻的影响。方法：以MTT法检测结肠癌细胞系在联合应用celecoxib后对喜树碱及其衍生物的化学敏感性的改变；流式细胞术检测celecoxib与喜树碱联合用药后HT-29细胞的凋亡比率和细胞周期的变化；WesternBlot法检测环氧合酶-2（COX-2）以及凋亡相关蛋白（Bcl-2、Caspase-3、P53）的表达。以HT-29细胞裸鼠移植瘤模型观察celecoxib与CPT-11联合应用的体内抗肿瘤作用，并且观察celecoxib对CPT-11引起腹泻及体重减轻的影响。

氧合酶-2抑制剂celecoxib与喜树碱类衍生物联合用药的实验研究

目的:探讨喜树碱类衍生物与celecoxib联合用药的体外和体内的抗肿瘤作用及机制,同时观察celecoxib对CPT-11引起裸鼠腹泻的影响.方法:以MTT法检测结肠癌细胞系在联合应用celecoxib后对喜树碱及其衍生物的化学敏感性的改变;流式细胞术检测celecoxib与喜树碱联合用药后HT-29细胞的凋亡比率和细胞周期的变化;WesternBlot法检测环氧合酶-2(COX-2)以及凋亡相关蛋白(Bcl-2、Caspase-3、P53)的表达.以HT-29细胞裸鼠移植瘤模型观察celecoxib与CPT-11联合应用的体内抗肿瘤作用,并且观察Celecoxib对CPT-11引起腹泻及体重减轻的影响.结果:celecoxib可以显著降低三种喜树碱类衍生物对四种人结肠癌细胞系的IC50值,并且这种降低的程度与COX-2的表达密切相关.在HT-29细胞,celecoxib和CPT的联合应用使其凋亡率达到51.4%,而CPT单独使用的凋亡率为24.4%(P<0.01).同时,celecoxib可以使CPT处理组的G0/G1期细胞增加并降低S期和G2/M期的细胞比例(P<0.01).celecoxib和CPT的联合应用可以降低COX-2和Bcl-2的表达,增加Caspase-3和P53的表达.HT-29细胞裸鼠移植瘤实验中,celecoxib(60mg/kg)与CPT-11(25mg/kg)的联合应用使肿瘤生长明显抑制,其抑制率为78.77%(与对照组相比P<0.01),与CPT-11(25mg/kg)组相比也有显著差异(P<0.05).同时celecoxib(60mg/kg)可以明显减轻CPT-11引起腹泻症状,降低其腹泻评分(0.33±0.52vs2.33±0.82,P<0.01),并降低腹泻的发生率(16.67%vs83.33%,P<0.05);另外,celecoxib(60mg/kg)可以明显缓解CPT-11引起的裸鼠体重减轻(17.54±1.13gvs14.56±2.16g.P<0.05).结论:celecoxib可以增强CPTs的体外、内的抗肿瘤活性,这种作用可能与增加细胞凋亡和细胞周期阻滞作用有关.另外celecoxib可以减轻CPT-11引起的腹泻,并缓解CPT-11引起的体重下降.

环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效关系研究

建立三环系COX-1和COX-2抑制剂结构与活性的三维定量构效关系模型,为设计新型的具有选择性的COX-2抑制剂提供线索.通过与酶的对接并优化,确定化合物在受体结合腔中的构象,利用比较分子力场分析方法建立三维定量构效关系模型.模型1R_(cv)~2=0.685,最佳主成分数为6,传统相关系数为R^2=0.988,F=726.2,标准偏差S=0.080;模型2R_(cv)~2=0.573,最佳主成分数为6,传统相关系数为R^2=0.996,F=1147.6,标准偏差S=0.034.所得的模型不仅解释了化合物的构效关系,而且对预测集中的化合物有很好的预测能力;比较不同模型的系数相关图,分析了结构与活性、结构与选择性的关系,得到的结果可以指导新化合物的设计与合成.

环氧合酶-2抑制剂——一种新的肿瘤治疗增敏剂

环氧合酶 2 (COX 2 )在多种肿瘤中均高水平表达 ,参与肿瘤的发生、发展和转移。非类固醇类消炎药对肿瘤生长有抑制作用 ,并对多种肿瘤的治疗有增敏作用 ,但副作用大。COX 2抑制剂是一种新型非类固醇类消炎药 ,其副作用少 ,是一种新的肿瘤治疗增敏剂。

选择性环氧合酶-2抑制剂对胶质瘤细胞增殖的抑制作用

近年来,很多研究显示环氧合酶-2(COX-2)与胶质瘤密切相关.Celecoxib属非甾体类抗炎药(NSAIDs),是COX-2选择抑制剂,对于胶质瘤作用方面的研究未见报道.为观察Celecoxib对胶质瘤的抑瘤效果,本实验应用MTT法、细胞生长曲线和流式细胞仪等方法,检测Celecoxib对C6胶质瘤增殖的影响.

环氧合酶-2及其选择性抑制剂的研究现状与展望

介绍了环氧合酶 - 2的特点、作用、基因特征及其表达调控 ,以及环氧合酶 - 2选择性抑制剂目前的研究现状 。

环氧合酶-2抑制剂、非选择性非甾体类抗炎药与老年人心衰间关系

据报道，非选择性非甾体类抗炎药（NSAIDS）与充血性心衰危险增加有关。然而目前关于新型NSAIDS之一选择性环氧合酶（COX）-2抑制剂的心血管效应尚未清楚。本文意就新型COX-2抑制剂或非选择性NSAIDS对老年人充血性心衰住院率影响的可能差异进行了对照分析。

新型1,5-二芳基咪唑类选择性COX-2抑制剂的抗炎构效关系

采用PM5半经验量子化学方法对29个新型1,5-二芳基咪唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构进行了全优化,从数据库搜寻或计算了它们的430种结构参数,利用遗传算法和逐步回归方法,建立了经典结构-活性关系(2D-QSAR)。抑制剂结构优化表明活性1,5-二芳基咪唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂具有类似塞来昔布等三环类环氧合酶-2选择性抑制剂的立体结构,但构效关系研究则表明该类抑制剂具有不同于塞来昔布等传统COX-2选择性抑制剂的新型构效关系。

胃癌及癌前病变组织中环氧合酶-2表达及其意义

目的 研究环氧合酶-2蛋白在胃癌及癌前病变组织中的表达，旨在探讨阿司匹林等非甾体类抗炎药在胃癌高危人群中的预防作用。方法 应用免疫组化方法检测胃癌80例，胃息肉50例，慢性萎缩性胃炎94例，慢性非萎缩性胃炎76例和60例正常胃粘膜组织中的环氧合酶-2蛋白表达情况。结果 不同病变胃粘膜组织中COX-1表达无明显变化。而慢性萎缩性胃炎、肠化生、异型增生到胃癌COX-2表达呈递增趋势，分别为49．5％、51.1％，58．0％、72．5％，胃息肉占62％，与慢性非萎缩性胃炎比较（P〈0．01）.慢性非萎缩性胃炎和正常胃粘膜纽织未见COX-2表达。结论 在癌前病变期选用选择性COX-2抑制剂罗非昔布．塞采昔布，可防止或减少胃癌的发生，为胃癌的预防开辟一条新途径。

新型1,5-二芳基咪唑类制剂的分子对接研究

采用PM5半经验量子化学方法对29个新型1,5-二芳基咪唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构进行了全优化,将这些优化结构与COX-2的活性位点进行了分子对接。对接研究表明:活性1,5-二芳基咪唑类COX-2抑制剂具有类似塞来昔布等三环类COX-2选择性抑制剂的立体结构,对接自由能与抑制剂活性有较好的相关性。

1,5-二芳基吡唑类环氧合酶-1选择性抑制剂的CoMFA研究

目的:应用比较分子力场法(CoMFA)研究一系列1,5-二芳基吡唑类对环氧合酶-1选择性抑制剂三维定量构效关系,为进一步药物设计提供理论依据.方法和结果:在研究的14个化合物中,用比较分子力场法得到1个CoMFA模型,交叉验证系数q2为0.818,具有较高的预测能力及合理性,非交叉验证模型相关系数r2为0.958,标准偏差为0.077,F为79.834;并依据模型设计,预测了几个具有较高活性的化合物.结论:此模型对设计和预测高活性的1,5-二芳基吡唑类环氧合酶-1选择性抑制剂有一定可靠性.

新型二芳基取代-1，2，4-三唑类化合物的抗炎构效关系和分子对接研究

目的:建立新型二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物的定量构效关系,设计新型COX-2抑制剂。方法:采用PM3半经验量子化学法全优化18种二芳基取代-1,2,4-三唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构,从数据中搜寻或计算它们的226种参数,利用逐步回归法,建立经典结构一活性关系(2D-QSAR);用Autodock对接软件研究二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物与环氧合酶(COX-2)的对接,分析该类化合物与环氧合酶在复合物的立体结构以及分子对接自由能与抑制活性的关系。结果:建立合理二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物COX-2抑制剂定量构效关系,表明活性二芳基取代-1,2,4-三唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂具有类似塞来昔布等三环类环氧合酶-2抑制剂的立体结构,并且对接自由能与抑制剂活性有较好的相关性。结论:所得的模型可以解释已有的构效关系,而且预测同类化合物能力较好,可指导设计新抑制剂。

非甾体类抗炎药对胃癌细胞增殖的抑制作用

目的 比较 7种常用非甾体类抗炎药对胃癌细胞增殖、凋亡及其体内成瘤性的影响。方法 噻唑蓝 (MTT)比色法检测胃癌细胞的增殖 ;流式细胞术检测凋亡的胃癌细胞 ;裸鼠移植瘤实验检测胃癌细胞体内成瘤性。结果 5种非甾体类抗炎药对胃癌细胞增殖有抑制作用 ,且呈剂量依赖关系 ,以塞来昔布作用最显著 ,对SGC790 1细胞抑制率为 (43.4± 1.6 5 ) % ,对AGS细胞抑制率为 (45 .1±2 .74 ) %。布洛芬和萘普生对细胞增殖无作用。塞来昔布、尼美舒利、舒林酸、吲哚美辛对裸鼠移植瘤的抑瘤率分别为 (93.8± 0 .97) % ,(93.1± 1.78) % ,(89.3± 2 .0 7) %和 (89.9± 5 .6 1) %。流式细胞术检测塞来昔布组和吲哚美辛组凋亡细胞所占比例分别增加了 30 .4 % (34.5 %比 4 .1% )和 2 3.9% (2 8.0 %比4 .1% )。结论 塞来昔布抑瘤作用最明显 ,其次为尼美舒利、舒林酸、吲哚美辛 ,而布洛芬和萘普生作用不明显。诱导细胞凋亡可能是非甾体类抗炎药抑制胃癌的主要机制之一。

服用非甾体类抗炎药可加剧心力衰竭发病风险

BMJ发表的一项研究数据显示，近期（近两周内）服用非甾体抗炎药者的心力衰竭发病风险，较有非甾体抗炎药用药史者（过去183d前曾服用该类药物）增高了近19％；服用双氯芬酸、布洛芬等7种经典非甾体抗炎药以及选择性环氧合酶-2抑制剂依托昔布和罗非昔布后，患者心力衰竭发病风险亦增高。